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CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico A obesidade, bem como suas comorbidades, representa um grave problema de saúde pública mundial. Em pacientes obesos, o tecido adiposo (TA) apresenta características de um estado inflamatório crônico de baixo grau, o que pode aumentar o risco de desenvolvimento de comorbidades como: ateroslerose, diabetes e resistência à insulina. Nesse estudo utilizou-se o camundongo BACHD, que possui um fenótipo de obesidade, exibindo aumento de peso corporal e ingestão alimentar, além de resistência à insulina e à leptina. Dados da literatura demonstraram que a modulação negativa do receptor metabotrópico de glutamato do subtipo 5 (mGluR5) leva a um menor ganho de peso corporal, menor ingestão alimentar e menores concentrações plasmáticas de insulina e leptina. Assim, decidiu-se investigar se mGluR5 possui a capacidade de modular parâmetros inflamatórios e de obesidade em camundongos BACHD. Para isso, inicialmente foi realizado o cruzamento de camundongos BACHD e mGluR5 knockout (mGluR5-/-) a fim de obter os seguintes grupos: WT, mGluR5-/-, BACHD e BACHD/mGluR5-/-. Os resultados obtidos demonstraram que o grupo BACHD/mGluR5-/- apresentou menor ganho de peso corporal e de adiposidade visceral quando comparado aos camundongos BACHD. Adicionalmente, demonstrou-se que aos 12 meses de idade, a concentração de adiponectina no TA epididimal dos animais BACHD/mGluR5-/- foi maior que nos camundongos BACHD. Além disso, a expressão de leptina no TA retroperitonial e no somatório médio dos tecidos adiposos viscerais (TAVs) do grupo BACHD/mGluR5-/- foi menor que em camundongos BACHD. O grupo BACHD/mGluR5-/- também apresentou maior razão adiponectina / leptina que os camundongos BACHD nos tecidos adiposos epididimal e mesentérico e também no somatório médio dos TAVs. Ademais aos 12 meses de idade, os camundongos BACHD/mGluR5-/- apresentaram maior razão IL-10 / TNF quando comparado ao grupo BACHD no TA epididimal e no somatório médio dos TAVs. Estes resultados indicam que animais BACHD/mGluR5-/- possuem um menor estado inflamatório nos TAVs, o que então sugere um menor risco de comorbidades. Assim, os dados obtidos sugerem que o mGluR5 pode modular parâmetros de obesidade aos 6 e 12 meses. Além disso, acredita-se que aos 12 meses esse receptor também possa modular parâmetros inflamatórios. Obesity, as well as its comorbidities, represents a serious global public health problem. In obese patients, the adipose tissue presents characteristics of a low-grade chronic inflammatory state, which can increase the risk of developing comorbidities, such as: atherosclerosis, diabetes, insulin resistance. In this study was used BACHD mice, which have obesity phenotype. Moreover, BACHD mice show increased body weight and food intake, besides insulin and leptin resistance. Data from the literature have shown that negative modulation of metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5) lead to decrease of: body weight, food intake and plasma concentrations of insulin and leptin. Thus, it was decided investigate whether mGluR5 has the ability to modulate obesity and also inflammatory parameters in BACHD mice. For that, crossing of BACHD and mGluR5 (mGluR5-/-) knockout mice were initially performed to obtain the groups: WT, mGluR5-/-, BACHD e BACHD/mGluR5-/-. The results showed that BACHD/mGluR5-/- group presented decreased body weight gain and lower visceral adiposity when compared to BACHD mice. Additionally, it was demonstrated that at 12 months of age, the concentration of adiponectin in epididymal adipose tissue of BACHD/mGluR5-/- animals was even higher than in BACHD mice. Moreover, the expression of leptin in the retroperitoneal adipose tissue and also in the average sum of visceral adipose tissues (VATs) of BACHD/mGluR5-/- group was lower than in BACHD mice. BACHD/mGluR5-/- group also had a higher ratio of adiponectin / leptin than BACHD mice in epididymal and mesenteric adiposo tissue and also in the average sum of VATs. Furthermore, at 12 months of age, BACHD/mGluR5-/- mice presented higher ratio of IL-10 / TNF as compared to BACHD group in the epididymal adipose tissue and also in the average sum of VATs. These results indicate that BACHD/mGluR5-/- animals have a lower inflammatory state in VATs, which suggests a lower cardiometabolic risk. Thus, the data obtained propose that the absence of mGluR5 seems to reduce weight gain and visceral adiposity in BACHD animals at 6 and 12 months. In addition, it is believed that at 12 months of age, this receptor may promoting an anti-inflammatory environment in the VATs.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Dados do ministério da saúde e da organização mundial de saúde mostram atualmente uma tendência mundial de maior prevalência de sobrepeso e obesidade. A obesidade é fator de risco para diversas doenças como hipertensão, diabetes, dislipidemias, depressão e outros, devido a uma série de desequilíbrios fisiológicos que podem se estabelecer em indivíduos obesos, como uma resposta inflamatória crônica, por exemplo. Esta resposta inflamatória oriunda do tecido adiposo está ainda relacionada ao estabelecimento de resistência insulínica, diabetes e problemas cardiovasculares. O tratamento farmacológico da obesidade envolve fármacos que apresentam diversos efeitos adversos e limitações em promover perda de peso significativa e sustentada. Estes fatores destacam a necessidade de se desenvolver novos fármacos para o tratamento da obesidade. O receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 (mGluR5) é expresso em áreas chave de regulação do metabolismo e alimentação como o hipotálamo, sistema de recompensa, núcleo do trato solitário e também na periferia em leucócitos, hepatócitos e células pancreáticas. Trabalhos prévios já apontaram para o potencial terapêutico destes receptores no contexto da obesidade. O presente trabalho utilizou o modulador alostérico negativo de mGLuR5, VU, jamais testado em modelos de obesidade. Foi verificado que camundongos C57BL/6J obesos apresentaram elevado peso corporal, adiposidade, nível sérico de leptina e colesterol total, e também uma resposta inflamatória no tecido adiposo branco, evidenciada por níveis elevados de citocinas e quimiocinas inflamatórias. O tratamento com VU na dose de 7,5 mg/Kg promoveu redução do peso corporal e da alimentação, redução do nível sérico de insulina e redução dos níveis de citocinas inflamatórias apenas em animais obesos. Além disso, foi demonstrado que camundongos transgênicos, que não expressam o receptor mGLuR5 (knockout), apresentam menor peso e adiposidade em relação à camundongos selvagens. Estes dados reforçam o papel do receptor mGluR5 como potencial alvo terapêutico para o tratamento da obesidade. Além disso, foi demonstrado a eficácia do composto VU em promover perda de peso, redução do apetite e atenuar a resposta inflamatória associada à obesidade em camundongos, que constituem fatores de risco para o desenvolvimento de resistência à insulina, diabetes e síndrome metabólica, dentre outros problemas. Mais estudos podem elucidar os mecanismos e vias pelos quais o VU promoveu melhora destes parâmetros. Concluímos com os resultados deste trabalho que o VU e possivelmente outros moduladores negativos de mGluR5, podem ser importantes compostos para o tratamento da obesidade. Data from world health organization and Brazil health ministry shows a worldwide tendency for increased obesity and overweight prevalence. Obesity is a risk factor for several diseases including hypertension, diabetes, dyslipidemia, depression and others, due a series of physiological imbalances that can be stablished on obese individuals, such as a chronic inflammatory response for example. This inflammatory response derived from the adipose tissue is associated to the onset of insulin resistance, diabetes and cardiovascular problems. Obesity pharmacotherapy is based on drugs associated with several adverse effects and limitations regarding efficacy in promoting significant and sustained weight loss. All these factors highlight the importance of developing novel agents for obesity treatment. The metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) is expressed in key areas that regulate metabolism, such as the hypothalamus, the mesolimbic reward system, the nucleus of the solitary tract and also at the periphery in leucocytes, hepatocytes and pancreatic cells. Previous works showed the therapeutic potential of this receptor in obesity. The present work used a negative allosteric modulator of mGLuR5, VU, never tested on obesity models. It was observed that obese C57BL6/J mice had elevated body weight, adiposity, serum leptin and cholesterol levels, and also developed an inflammatory response on white adipose tissue evidenced by higher levels of inflammatory cytokines. Treatment with 7,5 mg/Kg of VU promoted weight loss and decreased appetite only in obese mice. Furthermore, only obese mice treated with the compound had decreased serum insulin and inflammatory cytokines levels. It was also demonstrated that transgenic mice that do not express mGLuR5 (knockout) have reduced body weight and adiposity compared to their wild-type littermates. Collectively these results reinforce the role of mGluR5 receptors as potential therapeutic targets for treating obesity. It was also demonstrated the efficacy of VU to promote weight loss, reduce feeding and ameliorate the inflammatory response associated with the development of obesity, all risk factors for conditions such as insulin resistance, diabetes, metabolic syndrome and other pathologies. Further studies should clarify the mechanisms and pathways by which VU improved these parameters. Based on these results we conclude that VU, and possibly other negative allosteric modulators of mGluR5, could be important compounds for the treatment of obesity.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Introdução: De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2014, mais de 1,9 bilhão de pessoas estavam acima do peso e mais de 500 milhões eram consideradas obesas. Atualmente, pelo menos 2,8 milhões de pessoas morrem a cada ano como consequência do sobrepeso ou da obesidade. A farmacoterapia para tratar a obesidade é muito restrita e existe um número reduzido de fármacos no mercado mundial. Outro fato importante é que dentre os medicamentos para se tratar a obesidade há uma incidência alta de efeitos adversos graves. Portanto, mais estudos são necessários para o desenvolvimento de novos fármacos capazes de atuarem no tratamento da obesidade. Objetivos: Avaliação da droga VU, um novo modulador alostérico negativo do receptor metabotrópico do grupo 1 do subtipo 5 (mGluR5) para tratamento da obesidade e avaliação dos seus efeitos em animais tratados com dieta hiperlipídica submetidos a testes comportamentais de ansiedade e compulsão. Metodologia: Na primeira etapa do trabalho, camundongos (C57BL/6) foram divididos em dois grandes grupos; um deles tratado com dieta padrão e outro com dieta hiperlipídica. O composto VU nas doses de 3 e 7,5 mg/kg foi administrado nos animais por um período de dez dias. Durante este período foram realizados testes comportamentais de ansiedade e compulsão. Já na segunda etapa, foram realizados testes paralelos de compulsão alimentar com animais WTs e KOs (mGluR5). Resultados: Observou-se uma diminuição do consumo de ração hiperlipídica e perda de peso nos animais tratados com VU na dose de 7,5 mg/kg. No teste de avaliação de compulsão (Marble Burying) foi observado um efeito de redução do número de esferas enterradas após o tratamento com a droga. Contudo, no teste comportamental de ansiedade não foram encontrados resultados significativos. Nos ensaios de compulsão alimentar, o tratamento com a droga nas doses de 7,5 mg/kg e 15 mg/kg mostrou-se eficaz. Conclusões: Os resultados demonstram a eficácia do VU na diminuição do consumo alimentar e do comportamento de compulsão alimentar, bem como na redução do peso corporal dos animais tratados com dieta hiperlipídica. Introduction: According to the World Health Organization (WHO), in 2014, more than 1,9 billion people were overweight and more than 500 million were considered obese. Currently, at least 2,8 million people die each year as a consequence of being overweight or obese. Pharmacotherapy for treating obesity is very restricted and there are few drugs available on the world market. Another alarming fact is the high incidence of serious adverse effect related those drugs. Therefore, there is a need for developing new drugs capable of treating obesity. Objectives: To evaluate the drug VU, a new negative allosteric modulator of the subtype 5 metabotropic receptor 1 (mGluR5), for its capability of treating obesity and to evaluate its effects on animals treated with high fat diet submitted to behavioral tests of anxiety and compulsion. Methodology: In the first stage of the study, mice (C57BL/6) were divided into two large groups; one group was treated with standard chow and the other one with high fat diet. The compound VU at doses of 3 and 7,5 mg/kg was administered to the animals for a period of ten days. During this period, behavioral tests of anxiety and compulsion were performed. In the second stage, parallel tests of binge eating with WTs and KOs (mGluR5) were performed. Results: A reduction in the consumption of high fat diet and weight loss were observed in the animals treated with VU at a dose of 7,5 mg/kg. The result of compulsion test (Marble Burying) showed a reduction of the number of marbles buried after being treated with the drug. However, there were no significant results in the behavioral anxiety test. In binge eating trials, treatment with the drug at doses of 7,5 mg/kg and 15 mg/kg was effective. Conclusions: The results demonstrate the efficacy of VU in reducing food intake and binge eating behavior, as well as reducing body weight in animals treated with high fat diet.

A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, hereditária e progressiva que evolui inevitavelmente para a morte. O glutamato possui um papel importante em uma ampla gama de funções no sistema nervoso central, ativando tanto receptores ionotrópicos quanto receptores metabotrópicos (mGluRs). O mGluR5, em especial, é um alvo potencial para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para uma série de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, bem como para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como é o caso da Doença de Huntington. Estudos anteriores mostraram que os moduladores alostéricos positivos para o mGluR5 são eficazes em reduzir a morte neuronal induzida pelo insulto de glutamato, bem como ativar vias de neuroproteção como ERK1/2 e AKT in vitro. Assim, o objetivo desse trabalho foi determinar se os MAPs, CDPPB e VU0409551, seriam capazes de promover neuroproteção in vivo e melhorar o déficit de memória característico da DH. Nossos resultados demonstraram que o tratamento crônico com CDPPB é capaz de melhorar os sinais patológicos e fenotípicos da DH exibidos pelos camundongos BACHD por promover o aumento dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e AKT, de aumentar a expressão do mRNA de BDNF, reduzir a formação de agregados tóxicos da HTT mutada e a morte neuronal, além de melhorar os déficits de memória e motores apresentados por camundongos BACHD. O tratamento sub-crônico com VU0409551 foi capaz de reverter o déficit de memória em camundongos BACHD, estabilizando o mGluR5 na membrana celular e promovendo o aumento da ativação de vias de sinalização importantes para a plasticidade sináptica, levando a um aumento da densidade e da maturação das espinhas dendríticas. Huntington's disease (DH) is a hereditary and progressive neurodegenerative disorder that inevitably leads to death. Glutamate plays an important role in a wide variety of functions in the central nervous system by activating ionotropic and metabotropic glutamate receptors (mGluRs). mGluR5 in particular has potential as a target for the development of new therapeutic agents to treat a wide range of neurological and psychiatric disorders, as well as neurodegenerative disease, such as HD. Previous studies have shown that mGluR5 positive allosteric modulators are effective in reducing neuronal cell death triggered by glutamate insult, as well as in activating neuroprotective pathways, such as ERK1/2 and AKT in vitro. The main goal of this study was to determine whether CDPPB and VU0409551 would be able to promote neuroprotection in vivo and rescue the memory deficit that takes place in HD. Our results demonstrate that CDPPB treatment improves the pathological and phenotypic signs exhibited by a mouse model of HD, the BACHD. CDPPB treatment increased the phosphorylation levels of ERK1/2 and AKT, enhanced the expression of BDNF, reduced the formation of toxic aggregates of the mutated huntingtin protein (HTT) and decreased neuronal cell loss in BACHD animals. Moreover, behavioral studies have shown that CDPPB chronic treatment improved BACHD mice motor and cognitive deficits. VU0409551 subchronic treatment was effective to reverse the memory deficit exhibited by BACHD mice and to improve parameters related to synaptic plasticity, stabilizing mGluR5 at the cell surface and stimulating cell signaling pathways important for synaptic plasticity and promoting increased density and maturation of the dendritic spines.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa autossômica causada por uma expansão de poliglutaminas ( > 35 repetições) na região amino-terminal da proteína huntingtina (htt). A htt possui a capacidade de se ligar a vários fatores de transcrição, como o CREB e o REST. Essas interações estão frequentemente alteradas na presença da huntingtina mutante (mhtt). Uma alteração importante nos mecanismos celulares promovida pela mhtt são as modificações da sinalização celular ativadas via receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 (mGluR5). O mGluR5 exerce um papel dinâmico no controle da expressão gênica, já que regula a atividade de vários fatores de transcrição. Logo, o objetivo desse estudo foi investigar as alterações na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica promovidas pelo mGluR5 e pela proteína huntingtina mutante através do knockout do mGluR5 em um modelo murino da doença de Huntington, o BACHD. Nossos resultados demonstraram que os animais mGluR5 knockout apresentaram uma menor expressão de REST. Entretanto, a expressão dos alvos desse repressor gênico sofreram influência não só do mGluR5, mas também da mhtt, uma vez que os animais BACHD exibiram uma redução da expressão, enquanto que os animais mGluR5-/- e BACHD/mGluR5-/- um aumento. Além disso, vimos que a ativação do CREB e a expressão de seus alvos estavam reduzidas nos animais mGluR5 knockout, expressando ou a htt selvagem ou a mhtt. Nossos resultados também sugerem um comprometimento da plasticidade sináptica e do número de terminais sinápticos nos animais BACHD/mGluR5-/-, já que esses animais apresentaram uma diminuição da expressão de genes utilizados como marcadores dos terminais pré- e pós-sináptico, como a sintaxina e a PSD95, respectivamente. Como conclusão, esse trabalho demonstra a influência do mGluR5 e da mhtt na expressão de genes envolvidos na plasticidade sináptica. Também evidencia-se a interferência dominante do mGluR5 na expressão dos genes analisados, uma vez que o animal BACHD/mGluR5-/- segue o perfil de expressão da linhagem mGluR5-/-. Ademais, destaca-se o papel do mGluR5 na expressão de REST, algo que ainda não havia sido relatado. Logo, futuros experimentos serão necessários para elucidar os mecanismos subjacentes às alterações observadas nos camundongos BACHD/ mGluR5-/-. Huntington's disease (DH) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by a polyglutamine expansion (> 35 replicates) in the amino-terminal region of the huntingtin protein (htt). Htt has the ability to bind to various transcription factors, such as CREB and REST. However, these interactions are often disrupted in the presence of mutant huntingtin (mhtt). One major change in the cellular physiology triggered by mhtt is the alteration in cell signaling activated via the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5). mGluR5 plays a dynamic role in the control of gene expression, as it regulates the activity of several transcription factors. Therefore, the aim of this study was to investigate the changes promoted by mGluR5 and mhtt in the expression of genes involved in synaptic plasticity by knocking out mGluR5 expression in a mouse model of HD, the BACHD. Our results demonstrated that mGluR5-/- mice exhibited a lower expression of REST, as compared to wild-type mice. However, expression of REST target genes was influenced not only by mGluR5 but also by mhtt, since BACHD animals exhibited a reduction in expression, whereas animals mGluR5-/- and BACHD/mGluR5-/- showed an increase. In addition, our data indicate that CREB activation and the expression of its target genes are reduced in mGluR5 knockout animals, expressing either wild-type or mhtt. Our results also suggest that there is impairment in synaptic plasticity and in the number of synaptic terminals in BACHD/mGluR5-/- animals, since these animals exhibited a decrease in the expression of genes that are used as pre- and postsynaptic markers, such as syntaxin and PSD95, respectively. In conclusion, this study demonstrates the influence of mGluR5 and mhtt on the expression of genes involved in synaptic plasticity. Morevoer, our data show a dominant interference of mGluR5 in the expression of the analyzed genes, since the BACHD/mGluR5-/- animal follows the same expression pattern as mGluR5-/-. Interestingly, the mGluR5 role in REST expression is a very important finding, as it is a novel finding. Therefore, future experiments will be needed to elucidate the mechanisms underlying the changes observed in BACHD/mGluR5-/- mice.

Introdução: A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, progressiva e hereditária, que evolui inevitavelmente à morte. Uma vez que vários estudos indicam que o receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) pode ter um papel importante na DH e na modulação de movimentos hipercinéticos, decidimos investigar se o mGluR5 tem um papel na hipercinesia envolvida na DH. Resultados: Os resultados obtidos em nosso estudo demonstraram que o mGluR5 interfere na atividade locomotora através de substratos neurais específicos. Para determinar o papel mGluR5 em DH, foi realizado cruzamentos entre camundongos modelo para a DH (HdhQ111/Q111) e seu controle (HdhQ20/Q20) e camundongos knockout para mGluR5 (mGluR5-/-). Foi observado que a deleção do mGluR5 altera atividade locomotora dos camundongos modelo da DH, indicando que existe uma interação funcional entre a Htt mutante e o mGluR5. Ademais, foi caracterizada uma interação funcional da Htt mutante com o mGluR5 capaz de alterar a atividade locomotora de camundongos. Para investigar o mecanismo subjacente a estas alterações de locomoção, foi realizado um ensaio de microarranjo. A expressão de um número de genes envolvidos na regulação do movimento, tal como a dineína cadeia leve, cadeia pesada e dinactina, foram alteradas em camundongos modelo para DH desprovidos da expressão de mGluR5. Tais alterações de expressão foram confirmadas por qPCR. Conclusão: Os resultados indicam que o mGluR5 pode desempenhar um papel no controle do movimento envolvendo vários substratos neurais, podendo estar envolvido na hipercinesia observada na DH. Além disso, resultados do ensaio de microarranjo sugerem que as alterações motoras promovidas pela deleção gênica do mGluR5 no camundongo modelo da DH podem ocorrer devido à alteração da expressão de genes que codificam proteínas relacionadas a motricidade. Introduction: Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder, progressive and hereditary, that evolves inevitably to death. As we and others have demonstrated that the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) may have a role in HD pathology and that mGluR5 is involved in hyperkinetic movements, we decided to investigate whether mGluR5 has a role in HD-related hyperkinesia. Results: The results obtained in our study demonstrate that mGluR5 stimulation interferes in locomotor activity by acting on specific neural substrates. To determine mGluR5 role in HD, we have crossed HdhQ20/Q20and HdhQ111/Q111 mice with mGluR5 knockout mice (mGluR5-/-). mGluR5 knockout alters HD mice locomotor activity, indicating that there is a functional interaction between mutant Htt and mGluR5. To investigate the underlying changes in this locomotion regulation, a microarray assay was performed. The expression of a number of genes involved in movement control, such as dynein light chain and heavy chain and dynactin, were modified in a mouse model of HD lacking the expression of mGluR5 (HdhQ111/Q111/mGluR5-/-), as compared to its control HdhQ20/Q20/mGluR5-/-. These expression changes were confirmed by qPCR. Conclusion: The results indicate that mGluR5 plays a role in movement control by acting on specific neural substrates and that the receptor is likely involved in HD hyperkinesia. Moreover, our microarray data suggest that the mGluR5-related movement alterations observed in the HD mouse model might be due to modifications in the expression of genes that codify for movement control related proteins.

A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, hereditária e progressiva que evolui inevitavelmente para a morte. A estimulação do receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), que é acoplado à proteína Gq, estimula a produção de IP3 e o aumento de Ca2+ intracelular, o que pode contribuir para a excitotoxicidade. No entanto, a ativação desse receptor também é capaz de promover a ativação de vias neuroprotetoras, incluindo a via da AKT e ERK, tornando este um bom objeto de estudo. Dados recentes demonstram que moduladores alostéricos positivos do mGluR5 (MAPs) podem privilegiar a ativação de determinadas vias de sinalização em detrimento a outras. Os resultados obtidos por nosso estudo demonstraram que os MAPs do mGluR5, DFB, CDPPB e VU1545, são capazes de proteger os neurônios estriatais em cultura primária da morte celular induzida por insulto de glutamato. Experimentos in vivo com um camundongo transgênico modelo da DH (BACHD) indicam que estes animais apresentam sintomas característicos da DH, incluindo comprometimento motor e cognitivo. Além disso, a administração sub-crônica de CDPPB a esses animais mostrou-se eficaz em amenizar o comprometimento cognitivo. Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder, progressive and hereditary, that evolves inevitably to death. Stimulation of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5), which is coupled to Gq, promotes increased levels of IP3 and intracellular Ca2+, which can cause excitotoxicity. However, activation of this receptor is also able to promote the activation of neuroprotective pathways, including AKT and ERK, making this a good object of study. Recent data demonstrate that mGluR5 positive allosteric modulators (PAMs) may favor the activation of certain signaling pathways over others. The results obtained by our study demonstrate that the mGluR5 PAMs, DFB, CDPPB and VU1545, are able to protect primary cultured striatal neurons from cell death induced by glutamate insult. In vivo experiments using a transgenic mouse model of HD (BACHD) indicate that these animals exhibit HD-related symptoms, including impaired motor and cognitive functions. Moreover, CDPPB sub-chronic administration was effective to ameliorate this cognitive impairment.