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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Antipsychotics (APs) are used to treat schizophrenia and other psychiatric disorders. Most of these medications have adverse effects causing obesity and metabolic changes associated with oxidative stress and inflammation. Studies have reported that Ziprasidone (ZIP), unlike other APs, can cause the same effects in an attenuated manner, as well as allergic responses. Currently, the cause of the effects triggered by ZIP is not well characterized and some patients do not respond satisfactorily to the treatment, perhaps due to the influence of genetic polymorphisms. The action of the Val16AlaSOD2 polymorphism causes a superoxide-hydrogen peroxide (S-HP) imbalance, which is involved with oxidative-inflammatory metabolism. Bioactive molecules present in foods such as xanthines and catechins have an anti-inflammatory and antioxidant effect that may influence the attenuation of the adverse effects triggered by this drug. In order to better understand this information, this study investigated the in vitro effect of ZIP on the oxidative-inflammatory response of immune cells by evaluating the potential influence of the Val16Ala-SOD2 polymorphism and the guarana chemical matrix in the form of three experimental designs. In the first, we analyzed the in vitro effect of ZIP on the oxidative-inflammatory response of RAW 264.7 macrophages exposed to different ZIP concentrations (18.5, 37.5, 75, 150, 300 μg / mL) using phytohemagglutinin (PHA) as a positive control inflammation and lithium (Li) as a negative control through its action on the rate of cell proliferation, cell cycle, modulation of oxidative markers related to immune response, modulation of proinflammatory and anti- inflammatory cytokines and modulation of the gene expression of these cytokines via the qRT-PCR technique. The second in vitro protocol was conducted using peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) obtained from healthy donors bearing different Val16Ala-SOD2 polymorphism genotypes exposed to ZIP in 72h cell culture. The previously mentioned markers were then measured, including levels of lipoperoxidative markers and DNA damage. The third protocol evaluated the effect of the xanthine-catechin (XC-Mix) chemical matrix of guarana powder that presents bioactive molecules in the modulation of the oxidative-inflammatory response triggered by ZIP on RAW 264.7 macrophages. The first study showed that in non-activated macrophages exposed to ZIP, there was induction of inflammatory response represented by macrophage spreading, increased cell proliferation, elevated levels of oxidant molecules and pro-inflammatory cytokines, and reduction of the anti-inflammatory cytokine as well as regulation and gene expression of all cytokines. The second study demonstrated a possible pharmacogenomic action of the Val16Ala-SOD2 polymorphism where CMSPs linked to the AA genotype exposed to the ZIP showed an increase of the basal levels of H2O2 evidencing a possible genotoxic effect while PBMCs linked to the VV genotype showed high levels of proinflammatory cytokines. The third protocol showed that XC-Mix supplementation promoted a reduction effect on cell proliferation and decreased levels of inflammatory, oxidative and genotoxic markers, contributing to the modulation and increase of anti-inflammatory cytokine levels. All of the described results show, despite the methodological limitations, a possible influence of the polymorphism on the adverse effects triggered by the ZIP and that the chemical matrix of guarana powder can guarantee anti-inflammatory and antioxidant effects. The results become relevant in the psychiatric clinic by opening the possibility of personalizing antipsychotic therapy as well as stimulating research for the development of alternative methods for the treatment of associated metabolic disorders. Os antipsicóticos (APs) são usados para tratar a esquizofrenia e outros distúrbios psiquiátricos. A maioria destes medicamentos apresentam efeitos adversos causando obesidade e alterações metabólicas associadas ao estresse oxidativo e inflamação. Estudos relatam que a Ziprasidona (ZIP) diferentemente de outros APs, pode causar os mesmos efeitos de maneira atenuada, bem como respostas alérgicas. Atualmente, a causa dos efeitos desencadeados pela ZIP não está bem caracterizada e alguns pacientes não respondem satisfatoriamente ao tratamento talvez pela influência de polimorfismos genéticos. A ação do polimorfismo Val16AlaSOD2 causa um desbalanço superóxido-peróxido de hidrogênio (S-HP), o qual está envolvido com o metabolismo oxidativo-inflamatório. Moléculas bioativas presentes nos alimentos como xantinas e catequinas possuem efeito anti-inflamatório e antioxidante que podem influenciar na atenuação dos efeitos adversos desencadeados por este fármaco. Afim de compreender melhor estas informações, este estudo investigou o efeito in vitro da ZIP na resposta oxidativo-inflamatória de células imunes avaliando a potencial influência do polimorfismo Val16Ala-SOD2 e da matriz química do guaraná no mesmo na forma de três delineamentos experimentais conduzidos. No primeiro foi analisado o efeito in vitro da ZIP na resposta oxidativo-inflamatória de macrófagos RAW 264.7 expostos a diferentes concentrações de ZIP (18.5, 37.5, 75, 150, 300 µg/mL) utilizando-se a fitohemaglutinina (PHA) como controle positivo de inflamação e o lítio (Li) como controle negativo através de sua ação na taxa de proliferação celular, no ciclo celular, na modulação de marcadores oxidativos relacionados a resposta imune, na modulação dos níveis das citocinas pró- inflamatórias e anti-inflamatória e na modulação da expressão gênica destas citocinas via técnica qRT-PCR. O segundo protocolo in vitro foi conduzido utilizando células mononucleares de sangue periférico (CMSPs) obtidas de doadores saudáveis portadores de diferentes genótipos do polimorfismo Val16Ala-SOD2 expostas a ZIP em cultura celular de 72h. Posteriormente mensurou-se os marcadores anteriormente citados incluindo os níveis de marcadores lipoperoxidativos e de dano ao DNA. O terceiro protocolo avaliou o efeito da matriz química de xantina-catequina (XC-Mix) do pó de guaraná que apresenta moléculas bioativas na modulação da resposta oxidativo-inflamatória desencadeada pela ZIP em macrófagos RAW 264.7. O primeiro estudo mostrou que em macrófagos não ativados expostos à ZIP, houve indução de resposta inflamatória representada pelo espraiamento de macrófagos, aumento da proliferação celular, elevação dos níveis de moléculas oxidantes e das citocinas pró-inflamatórias e redução da citocina anti-inflamatória assim como regulação e expressão gênica de todas as citocinas. O segundo estudo demonstrou uma possível ação farmacogenômica do polimorfismo Val16Ala- SOD2 onde CMSPs ligadas ao genótipo AA expostas à ZIP apresentaram aumento dos níveis basais de H2O2 evidenciando um possível efeito genotóxico enquanto CMSPs ligadas ao genótipo VV apresentaram altos níveis de citocinas pró-inflamatórias. O terceiro protocolo evidenciou que a suplementação isolada e do XC-Mix promoveram efeito redutor na proliferação celular e diminuição dos níveis de marcadores inflamatórios, oxidativos e genotóxicos, contribuindo na modulação e no aumento dos níveis de citocina anti-inflamatória. O conjunto dos resultados descritos mostram apesar das limitações metodológicas, uma possível influência do polimorfismo em efeitos adversos desencadeados pela ZIP e que a matriz química do pó de guaraná pode garantir efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes. Os resultados tornam-se relevantes na clínica psiquiátrica abrindo a possibilidade da personalização da terapia antipsicótica assim como também estimula pesquisas para o desenvolvimento de métodos alternativos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados.

INTRODUÇÃO: Um aumento na incidência de obesidade e diabetes melito entre pacientes psiquiátricos foi observado ainda na década de 60, como resultado indesejável do uso de antipsicóticos. Nos anos 80 e 90, a reabilitação da clozapina, a síntese dos demais antipsicóticos atípicos e a disseminação do uso do lítio e do ácido valpróico chamaram novamente a atenção para os efeitos metabólicos desses medicamentos. Este estudo tem por objetivo revisar a literatura médica a respeito dos efeitos adversos metabólicos associados ao uso de antipsicóticos e estabilizadores de humor. MÉTODO: Foi realizada uma extensa pesquisa nas bases de dados MEDLINE e LILACS até outubro de 2005. CONCLUSÃO: Os efeitos adversos metabólicos permanecem como problemas importantes da psicofarmacologia. Ganho de peso clinicamente relevante ocorre com freqüência em pacientes em uso de antipsicóticos e estabilizadores de humor, principalmente naqueles em uso de clozapina, olanzapina, lítio e ácido valpróico. A clozapina e a olanzapina associam-se também a uma maior incidência de diabetes melito e dislipidemias, seja devido ao ganho de peso, seja por ação deletéria direta sobre o metabolismo da glicose. A incidência de obesidade e outros distúrbios metabólicos é menor com a risperidona, se comparada à olanzapina ou à clozapina. Carbamazepina associa-se a menor ganho de peso, se comparada ao lítio ou ao ácido valpróico. Drogas como o haloperidol, a ziprasidona, o aripiprazol e a lamotrigina não estão associadas a ganho importante de peso ou a maior incidência de diabetes melito e são alternativas para pacientes mais propensos a desenvolver tais efeitos adversos. BACKGROUND: An increase in the incidence of obesity and diabetes mellitus in psychiatric patients using antipsychotic drugs was observed as early as the 1960's. In the 1980's and 1990's, rehabilitation of clozapine, synthesis of other atypical antipsychotics, and spread of the use of lithium and valproic acid once again directed the attention to their metabolic effects. This study aims to review the medical literature with regard to metabolic side effects associated with the use of antipsychotics and mood stabilizers. METHOD: Research was carried out at MEDLINE and LILACS through October 2005. CONCLUSION: Metabolic side effects remain a major concern for psychopharmacology. Clinically relevant weight gain occurs frequently in patients taking antipsychotics and mood stabilizers, particularly clozapine, olanzapine, lithium, and valproic acid. Clozapine and olanzapine are also associated with higher incidence of diabetes mellitus and dyslipidemias, either due to weight gain or because of a direct deleterious action on glucose metabolism. Incidence of obesity and other metabolic disorders is lower with risperidone when compared to olanzapine or clozapine. Carbamazepine is associated with lower weight gain when compared to lithium or valproic acid. Drugs such as haloperidol, ziprasidone, aripiprazole and lamotrigine are not associated with significant weight gain or with higher incidence of diabetes mellitus. They are alternatives for patients more likely to develop these adverse effects.

Os antipsicóticos podem estar associados a alterações cutâneas adversas. Relatamos o caso de uma paciente do sexo feminino, 47 anos, em acompanhamento ambulatorial com o diagnóstico de esquizofrenia. Estava em uso de ziprasidona há sete semanas. Prescrita inicialmente na dose de 80 mg ao dia, a medicação foi aumentada para 120 mg após seis semanas. Sete dias após o aumento da dose, a paciente apresentou quadro de prurido associado a lesões eritematosas em alvo, acometendo tronco, membros superiores e inferiores. Após a suspensão do antipsicótico, houve remissão do quadro dermatológico. Embora haja menção prévia a efeitos colaterais de natureza cutânea durante o uso desta medicação, não encontrou-se na literatura relatos de associação entre eritema multiforme e ziprasidona. There are descriptions of skin reactions secondary to antipsychotic use. We reported a case of erythema multiform associated with ziprasidone use in a 47-year-old female patient diagnosed with schizophrenia. The patient was receiving the medication (80 mg/day) for seven weeks, and the dose was increased to 120 mg/day. Seven days after the dose change, the patient presented pruritus and erythematosus lesions in trunk, upper and lower members. The medication was discontinued and there was a complete improvement of the lesions. We were unable to find previous reports of association between erythema multiform and ziprasidone.

Bipolar disorder is a complex medical condition, and up to the date there is no single treatment with proven efficacy in the control of all aspects of the illness. The available literature on the use of anticonvulsants (valproate, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, gabapentin, topiramate, clonazepam) and atypical antipsychotics (clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, and aripiprazole) for acute and prophylactic treatment of bipolar disorder was reviewed. There is a large amount of evidence that lithium is efficacious in the prophylaxis of episodes and better for acute mania than for depressive episodes. Other data show that carbamazepine and valproate are effective in acute manic episodes. Lamotrigine has been shown to reduce cycling and effective in depressive episodes. Based on the available data, olanzapine was found to be the most appropriate atypical antipsychotic agent for the treatment of manic bipolar patients, although there are also studies suggesting the efficacy of risperidone, aripiprazole and clozapine. The preliminary data evaluating the efficacy of quetiapine and ziprasidone in bipolar disorder are still very limited. There is no consistent information supporting the prophylactic use of newer antipsychotics.