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OBJETIVO: Um amplo corpo de evidência oriundo de estudos experimentais indica que a sepse se associa com um aumento da produção de espécies de oxigênio reativo, depleção de antioxidantes, e acúmulo de marcadores de estresse oxidativo. Além disto, a disfunção mitocondrial foi implicada na patogênese da síndrome de disfunção de múltiplos órgãos. A citrato sintase é uma enzima que se localiza no interior das células, na matriz mitocondrial, sendo uma etapa importante do ciclo de Krebs; esta enzima foi utilizada como um marcador enzimático quantitativo da presença de mitocôndrias intactas. Assim, investigamos a atividade da citrato sintase no cérebro de ratos submetidos ao modelo sepse com de ligadura e punção do ceco. MÉTODOS: Em diferentes horários (3, 6, 12, 24 e 48 horas) após cirurgia de ligadura e punção do ceco, seis ratos foram sacrificados por decapitação, sendo seus cérebros removidos e dissecados o hipocampo, estriato, cerebelo, córtex cerebral e córtex pré-frontal, e utilizados para determinação da atividade de citrato sintase. RESULTADOS: Verificamos que a atividade de citrato sintase no córtex pré-frontal estava inibida após 12, 24 e 48 horas da ligadura e punção do ceco. No córtex cerebral, esta atividade estava inibida após 3, 12, 24 e 48 horas da ligadura e punção do ceco. Por outro lado a citrato sintase não foi afetada no hipocampo, estriato e cerebelo até 48 horas após a ligadura e punção do ceco. CONCLUSÃO: Considerando-se que é bem descrito o comprometimento da energia decorrente da disfunção mitocondrial na sepse, e que o estresse oxidativo desempenha um papel essencial no desenvolvimento da sepse, acreditamos que o comprometimento da energia pode também estar evolvido nestes processos. Se a inibição da citrato sintase também ocorre em um modelo de sepse, é tentador especular que a redução do metabolismo cerebral pode provavelmente estar relacionada com a fisiopatologia desta doença. OBJECTIVE: An extensive body of evidence from experimental studies indicates that sepsis is associated with increased reactive oxygen species production, depletion of antioxidants, and accumulation of markers of oxidative stress. Moreover, mitochondrial dysfunction has been implicated in the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Citrate synthase is an enzyme localized in the mitochondrial matrix and an important component of the Krebs cycle; consequently, citrate synthase has been used as a quantitative enzyme marker for the presence of intact mitochondria. Thus, we investigated citrate synthase activity in the brains of rats submitted to a cecal ligation puncture model of sepsis. METHODS: At several times points (3, 6, 12, 24 and 48 hours) after the cecal ligation puncture operation, six rats were killed by decapitation. Their brains were removed, and the hippocampus, striatum, cerebellum, cerebral cortex and prefrontal cortex were dissected and used to determine citrate synthase activity. RESULTS: We found that citrate synthase activity in the prefrontal cortex was inhibited 12, 24 and 48 hours after cecal ligation puncture. In the cerebral cortex, citrate synthase activity was inhibited 3, 12, 24 and 48 hours after cecal ligation puncture. Citrate synthase was not affected in the hippocampus, striatum or cerebellum up to 48 hours after cecal ligation puncture. CONCLUSION: Considering that energy impairment due to mitochondrial dysfunction in sepsis has been well described and that oxidative stress plays a crucial role in sepsis development, we believe that energy impairment may also be involved in these processes. If citrate synthase inhibition also occurs in a sepsis model, it is tempting to speculate that a reduction in brain metabolism may be related to the pathophysiology of this disease.

(João Quevedo - Estudo do Processamento das Memórias de Curta e Longa Duração) - Este trabalho apresenta a compilação dos 4 principais experimentos carreados ao longo de 1999-2002: 3 deles envolvem o modelo animal e um quarto utilizase de voluntários humanos. Entretanto, o uso desses diferentes paradigmas não prejudica a unidade do conjunto. O Capítulo 1 apresenta sucintamente o marco teórico dos 4 trabalhos. Inicialmente são discutidos aspectos modulatórios da consolidação da memória. Após, alguns elementos da bioquímica da consolidação da memória são apresentados no intuito de permitir establecer um entendimento das vias da PKA e da MAPK e suas correlações com a via final comum – a síntese protéica. Adicionalmente, a dissociação STM e LTM é discutida a partir do referencial farmacológico. Uma última unidade apresenta conceitos primitivos do papel da amígdala na modulação da memória e das evidências da implicação das emoções, via amígdala, na modulação da memória em humanos. Os experimentos utilizando a esquiva inibitória como paradigma e o rato como sujeito ocupam os Capítulos 2, 3 e 4. No Capítulo 2 é apresentado um corpo de resultados que permite observar uma dissecção farmacológica da STM e LTM. Os dados demonstram um envolvimento de fenômenos dependentes de PKA em ambas STM e LTM, dependentes de MAPK apenas na STM, e dependentes de síntese protéica apenas na LTM. O Capítulo 3 apresenta um trabalho realizado em colaboração com o Prof. Steven P. R. Rose (Open University, UK), que envolve a determinação dos momentos sensíveis à inibição da síntese protéica na consolidação da LTM. Foram observados dois momentos: um inicial, junto ao treino, e um tardio apos 3h. Além disso, foi possível demonstrar que um treino prévio de baixa intensidade, mas não a pré-exposição ao aparato, pode impedir o estabelecimento de amnésia induzida pelo bloqueio da síntese protéica. O Capítulo 4 estende os achados com anisomicina observados no Capítulo 3, estudando também o inibidor da PKA, Rp-cAMPs, e o inibidor da MAPKK, PD 098059. Os dados obtidos confirmam também para essas cascatas a indução em um treino prévio de baixa intensidade de algum fenômeno celular de longa duração que torna o aprendizado de um segundo treino independente de PKA, MAPK ou síntese protéica. O estudo da dissociação da STM e LTM foi ampliado, agora no modelo humano, no experimento descrito no Capítulo 6. Nesse experimento, observamos uma clara influência do conteúdo emocional na LTM, mas a ausência desse efeito na STM. A discussão geral (Capítulo 7) busca integrar esses achados descritos nos capítulos anteriores dentro da nova perspectiva molecular da neurobiologia da memória. Além disso, abre discussão acerca de possíveis novas possibilidades de pesquisa.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2019-09-17T17:19:20Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao_KarstynKistBakof_VersaoParcial.pdf: 760023 bytes, checksum: cdc25d2c6b320d5d006164a6e1482d23 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Made available in DSpace on 2019-09-17T17:19:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_KarstynKistBakof_VersaoParcial.pdf: 760023 bytes, checksum: cdc25d2c6b320d5d006164a6e1482d23 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2019-07-31 The older population is increasing in the world and concomitant with there are an enhance in the neurodegenerative disease, characterized by a progressive decline in the areas of cognition and behavior. While the disease progresses, there is the demand for a special care, an important activity performed by caregivers. Caring someone impacts on the quality of life of the caregivers and the burden experienced daily can cause emotional changes and physical overload, reflecting somatic diseases, social isolation, higher prevalence of psychiatric illness, such as depression and stress, characteristics of the Burnout Syndrome. Psychological stress has been associated with an increased risk of developing depression and studies suggest that caffeine may act as a protective factor for this disorder. The present work is arranged in two chapters and aims to evaluated the influence of stress and depression on the physical and mental health of caregivers of the elderly with neurodegenerative disease. Chapter 1 presents the field study, where 81 caregivers (family members or professional) of the elderly with neurodegenerative diseases from community, recruited from July 2018 to April 2019. Caregivers were evaluated for stress and depressive symptoms using psychological questionnaires (Hamilton Depressive Rating Scale and Lipp’s Inventory of Stress Symptoms for adults). Also, they answered a 72-hours Recall to evaluate caffeine intake and collected saliva for the measurement of salivary biomarkers. The field study showed that stress and depression symptoms are present in more than half of the population and that stress was associated with educational level, tobacco use and frequency of DNA damage. However, stress and depression indexes did not show association with caffeine consumption and other salivary biomarkers. Chapter 2 presents the narrative review from the scientific literature with the search in the PubMed, LILACS, SciELO, Web of Science and Scopus databases for publications between 2008 and 2018, with the following descriptors: [“Burnout prevalence” or “Burnout Syndrome” or “Burnout“ and (“caregivers” and “dementia”) or (“dementia elderly”)]. For review, 10 studies were included in the English language, because they present the prevalence of Burnout Syndrome using questionnaires appropriate for the evaluation of this syndrome. The majority shows a high prevalence of Burnout syndrome in caregivers of the elderly with dementia. The present dissertation corroborates the hypothesis that caregivers of the elderly with neurodegenerative diseases are exposed daily to stressful situations, increments knowledge about the impact of educational level as a preventive of psychological symptoms. Nevertheless, it indicates that investigated salivary biomarkers do not have a pattern of association of psychological stress with the burden of care in these caregivers. A população idosa está crescendo consideravelmente em todo o mundo e concomitantemente com este crescimento, ocorre o aumento das doenças neurodegenerativas, caracterizada por um declínio progressivo nas áreas de cognição e comportamento. Com a progressão da doença, surge a demanda por cuidados especiais, atividade importante desempenhada pelos cuidadores. Esta atividade impacta na qualidade de vida destes cuidadores e a sobrecarga de trabalho que enfrentam diariamente pode causar alterações emocionais e sobrecarga física, refletindo, por sua vez, em maior número em doenças somáticas, isolamento social, maior prevalência de doenças psiquiátricas como depressão e estresse, próprios da Síndrome de Burnout. O estresse psicológico tem sido associado a um aumento no risco de desenvolver a depressão e estudos sugerem que a cafeína possa agir como fator de proteção para esta patologia. Este trabalho, está disposto em dois capítulos e objetiva avaliar a influência do estresse e depressão na saúde física e mental de cuidadores de idosos com doenças neurodegenerativas. O capítulo 1 apresenta o estudo de campo, onde foram recrutados 81 cuidadores (familiares ou profissionais) de idosos com doenças neurodegenerativas da comunidade, de julho 2018 a abril de 2019. Os cuidadores foram avaliados quanto aos sintomas de estresse e depressão por meio das respostas aos questionários psicológicos (Escala Hamilton de Depressão e Inventário de Sintomas de Stress para adultos de Lipp). Também, responderam a um recordatório alimentar de 72 horas para avaliação do consumo de cafeína, e a coleta de saliva para a mensuração de biomarcadores salivares. O estudo de campo mostrou que os sintomas de estresse e depressão estão presentes em mais da metade da população e que o estresse foi associado ao nível educacional, uso de cigarro e frequência de danos no DNA, no entanto os índices de estresse e depressão não apresentaram associação com o consumo de cafeína e os biomarcadores salivares. O Capítulo 2 apresenta a revisão narrativa realizada a partir da literatura científica com a busca nas bases de dados PubMed, LILACS, SciELO, Web of Science e Scopus, para publicações entre 2008 e 2018, com os seguintes descritores: [“Burnout prevalence” or “Burnout Syndrome” or “Burnout“ and (“caregivers” and “dementia”) or (“dementia elderly”)]. Para a revisão bibliográfica, foram incluídos 10 estudos na língua inglesa, por apresentarem a prevalência da Síndrome de Burnout com uso de questionários próprios para a avaliação dessa síndrome. A grande maioria, apresentou uma elevada prevalência de Síndrome de Burnout em cuidadores de idosos com demência. A presente dissertação corrobora com a hipótese de que os cuidadores de idosos com doenças neurodegenerativas são expostos diariamente a situações estressoras, incrementa o conhecimento sobre o impacto do nível educacional como preventivo dos sintomas psicológicos. Contudo, indica que os biomarcadores salivares investigados não possuem um padrão de associação do estresse psicológico com o fardo do cuidado nestes cuidadores.