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CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

Com a finalidade de avaliar possíveis interações existentes entre os fármacos ciprofibrato, fenofibrato e citalopram e os excipientes comumente empregados nas formulações comerciais, os excipientes e as misturas binárias entre cada fánnaco e excipiente foram avaliados por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Difração de raios X em pó (DRXP), Espectroscopia na Região do Infravermelho Médio com Transformada de Fourier (FTIR) e Ressonância Magnética Nuclear no estado sólido (ssNMR). Os excipientes estudados foram o amido, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, lactose mono-hidratada, lauril sulfato de sódio. As misturas binárias de excipientes com citalopram não apresentaram indícios de interação por DSC, apesar da mistura com lactose ter mostrado alterações no perfil térmico. Entretanto, o ciprofibrato apresentou uma possível interação com o excipiente hidroxipropilmetilcelulose e o fenofibrato com o estearato de magnésio. O estudo de compatibilidade empregando FTIR. não evidenciou qualquer modificação no espectro de ciprofibrato das misturas binárias, mas evidenciaram interação química entre fenofibrato e estearato de magnésio. As análises por ssNMR não indicaram interações químicas entre citalopram e excipientes. O estudo por DRXP mostrou que os excipientes avaliados não alteram a forma cristalina dos fármacos fenofibrato, ciprofibrato e citalopram. In order to assess possible existing interactions of ciprofibrate, fenofibrate and citalopram drugs with the commonly used excipients in commercial formulations, each (1:1 m/m) binary mixtures were evaluated by Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-ray Powder Diffraction (XRPD), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and Solid State Nuclear Magnetic Resonance (ssNMR). The excipients studied were starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, magnesium stearate, hydroxyl propyl methylcellulose, lactose monohydrate and sodium lauryl sulfate. The binaries for citalopram has shown no evidences of any interaction by DSC, nevertheless, blending it with lactose show visible changes in the thermal behavior profile. However, ciprofibrate have presented a possible interaction with hydroxylpropylmethylcellulose and fenofibrate with magnesium stearate. The FTER. compatibility study of ciprofibrate has shown no spectrum change for its binaries, the only observable effect was on the binary of fenofibrate with magnesium stearate. The ssNMR analyses did not indicate chemical interactions between citalopram and the chosen excipients. XRPD show that those excipients do not alter the crystalline form of the drugs fenofibrate, ciprofibrate and citalopram in (1:1 m/m) binary mixtures.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T18:13:48Z No. of bitstreams: 1 Tamiris Lima Rachid Dissertacao completa.pdf: 1692719 bytes, checksum: 5389693a5c0d750f7d09c32a61739cf3 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T18:13:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tamiris Lima Rachid Dissertacao completa.pdf: 1692719 bytes, checksum: 5389693a5c0d750f7d09c32a61739cf3 (MD5) Previous issue date: 2015-02-19 The current situation of obesity in the world encourages the study for its treatment. Fenofibrate, a PPAR-α agonist, is currently used to treat dyslipidemia. However, its pleiotropic effects upon body mass loss and fat pads reduction remain to be unraveled. This study aimed to examine the effects of PPAR-α agonist fenofibrate on energy expenditure, body mass, carbohydrate metabolism, secretory profile of adipokines, plasticity and thermogenesis in adipose tissue in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice were fed a standard chow (SC; 10% lipids) diet or a high-fat (HF; 50% lipids) diet for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-F, HF and HF-F (n=10, each). Treatment with fenofibrate (100 mg/kg BM, mixed into the diet) was maintained for five weeks, totalizing fifteen weeks of experiment. All procedures were approved by the Animal Ethics Committee of UERJ (CEUA/032/2013). The differences among the groups were tested by one-way analysis of variance (ANOVA), followed by the Holm-Sidak post-hoc test. Two-way ANOVA was applied to test interactions between diet and treatment upon the evaluated outcomes. In all cases, P

Orientador: Maria Helena de Melo Lima Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Amputações e úlceras no pé de pacientes diabéticos, além de comprometer a qualidade de vida, são também um problema de saúde pública. A insulina tem sido usada topicamente para tratar feridas diabéticas e mostrou acelerar o processo de cicatrização tecidual. Um estudo recente demonstrou que o fenofibrato está associado à um menor número de amputações de membros inferiores em pacientes com diabetes do tipo 2, provavelmente através de mecanismos não lipídicos. O objetivo deste estudo foi investigar a associação e os efeitos do fenofibrato sistêmico em relação à insulina tópica na cicatrização de feridas de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina. O diabetes foi induzido em ratos utilizando estreptozotocina. Depois de quatro dias, foi realizada uma lesão no dorso dos animais diabéticos e estas lesões foram tratadas com insulina ou fenofibrato ou insulina mais fenofibrato ou placebo como controle. Nos dias 3 e 9 os animais foram sacrificados e as lesões foram extraídas. Portanto, os resultados deste estudo indicam que o tratamento sistêmico com fenofibrato por via oral em doses terapêuticas não acelera a taxa de cicatrização de feridas em ratos diabéticos, porém existe uma maior ativação do IR, ERK-1 na fase inflamatória; e do IR e GSK-3 na fase proliferativa, além da melhora da expressão de TGF-ß e TNF-'alfa'. O tratamento combinado do fenofibrato com o creme enriquecido de insulina apresentou uma aceleração da taxa de cicatrização, promovendo a ativação da via da PI3-K, além do aumento da expressão de citocinas (TNF-'alfa' e SDF1-'alfa') e fatores de crescimento (VEGF e TGF-ß) na fase inflamatória; e melhora de TGF-ß e TNF-'alfa' durante a fase proliferativa. Neste sentido, podemos concluir que o uso do creme enriquecido de insulina mostrou-se mais eficaz na aceleração da cicatrização quando utilizada sozinha, pois houve um aumento do infiltrado inflamatório, da maturação das fibras de colágeno e da angiogênese na derme, bem como a ativação da sinalização de insulina e melhora da expressão de SDF- 1'alfa', VEGF, TGF-ß e TNF-'alfa' tanto na fase inflamatória quanto na proliferativa Abstract: Amputations and foot ulcerations in patients with diabetes impairs their quality of life and is also a problematic public health issue. Insulin has been topically used to treat diabetic wounds and has shown acceleration of the healing process. A previous study of fenofibrate was associated with fewer lower-limb amputations in patients with type 2 diabetes, probably through non-lipid mechanism. The aim of this study was to investigate the association and the effect of systemic fenofibrate in relation to topical insulin on wound healing in streptozotocin-diabetic rats. Diabetes was induced in rats using streptozotocin. After 4 days, diabetic animals were wounded and the wounds were treated with insulin or fenofibrate or insulin plus fenofibrate or a placebo as the control. At days 3 and 9 animals were sacrificed and wounds were excised. Therefore, the results of this study indicate that systemic treatment with oral fenofibrate in therapeutic dose does not accelerate the rate of wound healing in diabetic rats, however there is a greater activation of IR, ERK-1 in the inflammatory phase, and IR and GSK-3 in the proliferative phase, besides the improvement of the expression of TGF-ß and TNF- 'alfa'. The combination of fenofibrate with insulin enriched cream showed an increased rate of wound healing by promoting the activation of the PI3-K, as well as increased expression of cytokines (TNF-'alfa' and SDF1-'alfa') and growth factors (VEGF and TGF-ß) in the inflammatory phase, and enhanced TGF-ß and TNF-'alfa' during the proliferative phase. We can conclude that the use of the insulin enriched cream was more effective in accelerating the healing when used alone, demonstrated by an increased inflammatory infiltrate, the maturation of collagen fibers in the dermis and angiogenesis, as well as activation of insulin signaling and the enhanced expression of SDF-1?, VEGF, TGF-ß and TNF-'alfa' in both the proliferative and inflammatory phases Mestrado Enfermagem e Trabalho Mestre em Enfermagem

Este trabalho teve por finalidade estudar os efeitos do fenofibrato, ativador do PPARá (receptor nuclear ativado pelos proliferadores de peroxissomos-á) e da esteatose hepática, induzida pela administração dietética de ácido orótico, sobre o metabolismo do tecido adiposo (TA) e fígado de ratos. Ratos Wistar machos foram divididos em 4 grupos experimentais: 1) alimentados com dieta balanceada (C); 2) Alimentados com dieta balanceada adicionada de 100 mg.Kg-1PC.dia-1 de fenofibrato (C+F) 3) alimentados com a dieta C suplementada com 1% de ácido orótico (AO); 4) alimentados com dieta balanceada contendo 1% de AO adicionado de 100 mg.Kg-1PC.dia-1 de fenofibrato (AO+F). Os animais foram alimentados por um período de 9 dias.O tratamento com fenofibrato reduziu o ganho de peso corporal, a adiposidade, a concentração plasmática de triacilglicerol (TAG) e de colesterol total mas não influenciou a ingestão alimentar e as concentrações plasmáticas de leptina, glicose, glicerol, ácidos graxos einsulina quando comparado aos animais controles. A atividade da enzima lípase lipoprotéica (LPL) do TA epididimal apresentou-se diminuída nos animais tratados com fenofibrato em relação aos controles. Além disso, pode ser verificada uma redução de 34 % na lipogênese de novo do tecido adiposo induzida pelo tratamento com fenofibrato quando comparada aos controles. A captação de glicose por adipócitos foi avaliada a partir da incubação dessas células com 2- deoxi [3H]glicose (2-DG), e os resultados mostraram que o tratamento com fenofibrato aumentou a captação de glicose tanto no estado basal quanto estimulada pela insulina por adipócitos quando comprada ao controle. Esse efeito não foi devido ao aumento no conteúdo da proteína GLUT-4 (transportador de glicose) no TA. Os resultados também demonstraram que o fenofibrato aumentou a expressão do mRNA da enzima acil CoA oxidase (ACO) e do PPARá no fígado e da enzima carnitina palmitoil transferase1 (CPT-1) e ACO no TA em relação aos controles. A administração dietética de AO aos animais durante 9 dias induziu um aumento Resumo ii significante no conteúdo hepático de gordura total (160%) e redução na concentração plasmática de TAG (30%) e colesterol total (28%) comparado aos controles. A dministraçãode fenofibrato aos animais alimentados também com AO (AO+F) impediu o acúmulo de gordura hepática e reduziu a concentração plasmática de TAG (50%) e colesterol (46%) em relação ao grupo não tratado com fenofibrato(AO). Consistentemente, a análise histológica dofígado dos animais AO mostrou um acentuado acúmulo de gordura ao passo que o tratamento com fenofibrato nesses animais impediu o desenvolvimento da esteatose. O tratamento com AO não alterou a lipogênese de novo, entretanto, a administração de fenofibrato diminuiu as taxas lipogênicas no tecido adiposo dos animais AO+F. Os resultados mostraram um aumento de 40% na atividade da enzima LPL do tecido adiposo dos animais AO comparado aos controles ao passo que o tratamento com fenofibrato (OA+F) reduziu em 50% a atividadedessa enzima em relação ao grupo AO. A suplementação com AO aumentou a captação de glicose no estado basal e estimulado com insulina por adipócitos em relação ao C. Esse efeito foi devido, pelo menos em parte, ao aumento no conteúdo da proteína GLUT-4 no TA dos animais AO. O tratamento com fenofibrato (OA+F) não alterou a captação basal ou estimulada pela insulina por adipócitos comparado ao grupo AO. A expressão hepática do mRNA para o PPARá e a enzima ACO foram 85% e 68% reduzidas nos animais AO comparada aos controles, respectivamente. O tratamento com fenofibrato (OA+F) aumentou a expressão hepática do PPARá e da enzima ACO ao passo que a expressão da CPT-1 não foi alterada quando comparado ao grupo não tratado, AO. Em resumo, esse trabalho fornece evidências de que o fenofibrato impede o desenvolvimento da esteatose hepática induzida pela administração dietética de AO através do aumento no catabolismo hepático de lipídios. Esse efeito é provavelmente mediado peloPPARá, principalmente através da indução da expressão da enzima alvo ACO envolvida no metabolismo de lipídios. Embora os compartimentos mitocondriais e peroxissomais contribuam para a oxidação dos AG, nossos dados não apontam a mitocôndria como um sítio Resumoiii importante para a oxidação de lipídios induzida pelo tratamento com fenofibrato. Além dos efeitos no fígado, o fenofibrato tem influência relevante no metabolismo do tecido adiposo que contribui, por sua vez, para a redução da adiposidade, a qual parece ser conseqüente aoaumento da oxidação local de ácidos graxos, e melhora da captação celular de glicose. The experiments reported here were designed to study the effect of fenofibrate (stimulant of peroxisome proliferator-activated receptor á - PPARá) and hepatic steatosis induced by orotic acid administration on the metabolism of adipose tissue and liver. Wistar male rats were divided into 4 experimental groups: 1) fed a balanced diet (C); 2) fed a balanced diet plus 100 mg.Kg-1bw.day-1 fenofibrate (C+F) 3) fed a balanced dietsupplemented with 1% orotic acid (OA); 4) fed C diet containing 1% OA plus 100 mg.Kg-1 bw.day-1 fenofibrate (OA+F), which were fed during 9 days. Fenofibrate lowered body weight gain and adiposity, plasma triglyceride and total cholesterol but had no influence on food intake, plasma leptin, glucose, glycerol, free fatty acid (FFA) and insulin levels when compared to control animals. The activity of lipoprotein lípase (LPL) of treated animals decreased 50 % in epididymal adipose tissue. In this study, we have shown a 34 % decrease of epididymal adipose tissue de novo lipogenesis by fenofibrate compared to C. The glucose uptake was also evaluated by adipocyte incubation with deoxyglucose (2-DG). Fenofibrate treatment increased the glucose uptake in basal or insulinstimulated adipocytes when compared to C. This effect was not due to increased GLUT-4 protein content on adipose tissue. The results also demonstrate that fenofibrate increased the mRNA expression of ACO and PPARá in the liver and CPT-1and ACO in the adipose tissuewhen compared to control animals. The administration of OA to rats for 9 days induced significant increase in total fat liver content (160%) and decreases in plasma TG concentration (30%) and total cholesterol(28%) compared to control animals. Fenofibrate administration to rats fed OA (OA+F) prevented fat liver induction and reduced the plasma triglyceride (50%), and cholesterol (46%) concentrations in relation to the not treated group (OA). Consistently, histological examination of the liver from OA rats showed marked lipid accumulation whereas the treatment with fenofibrate in these animals prevented the development of fat liver. OA Abstract v treatment did not change de novo lipogenesis, however, fenofibrate administration caused a 40% decrease in the lipogenic rates in adipose tissue from OA+F treated rats. The results showed 40% increase in LPL activity in epididymal adipose tissue from OA treated rats when compared to C group while the fenofibrate treatment (OA+F) reduced in 50% the LPL activity in relation to OA group. OA administration enhanced the adipocyte glucose uptake in basal or insulin-stimulated conditions compared to control group. This effect was due, at leastin part, to an increase in the adipose tissue GLUT-4 protein content of OA treated rats. The fenofibrate treatment (OA+F) did not change the glucose uptake in basal or stimulated adipocyte when compared to OA animals. The liver mRNA expression of PPARá and ACO were 85% and 68% decreased in OA treated group when compared to control group,respectively. The fenofibrate treatment (OA+F) increased the liver PPARá and ACO expression whereas the CPT-1 expression was not altered when compared to the not treated group OA.In summary, we provide evidence that fenofibrate decreases the hepatic steatosis induced by orotic acid administration through enhancement of lipid catabolism in rat liver. This effect is probably mediated by PPARá, mainly through the induction of the target enzyme ACO involved in hepatic lipid metabolism. Although both the peroxisomal and the mitochondrial compartments contribute to increased oxidation of fatty acids, our data did not support a role of mitochondria in wasting energy, which is instead an intrinsic property of peroxisomal â-oxidation. Besides its effects on liver, fenofibrate seems to play a relevant role on the metabolism of adipose tissue which may contribute to decrease adiposity, probably as a result of the local increased fatty acid oxidation in the tissue, and improve the Glucose uptake by adipocyte.

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPAR) são fatores de transcrição regulados por ligantes que controlam a expressão de diversos genes por meio da interação direta com seqüências específicas do DNA. Os agonistas desses receptores foramoriginalmente aprovados para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e de dislipdemias. Diversos estudos demonstraram que os agonistas de PPAR, em adição aos seus efeitos sobre o metabolismo de carboidratos e lipídeos, apresentam algumas propriedades antiinflamatórias. Entretanto, muitos desses estudos foram conduzidos in vitro, sendo que os efeitos dessas drogas em modelos experimentais de nocicepção, edema, febre e granuloma ainda não foramamplamente investigados. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da pioglitazona (agonista PPARg) e do fenofibrato (agonista PPARa) em modelos experimentais de edema, nocicepção, febre e granuloma, de forma a obter um conhecimento mais amplosobre o potencial efeito antiinflamatório dessas drogas. O tratamento agudo com pioglitazona (50 ou 100 mg/kg, i.p.) ou os tratamentos agudo e prolongado com fenofibrato (100 ou 300 mg/kg, p.o.) não inibiram a resposta nociceptiva induzida pelo calor no modelo de placaquente em camundongos. De forma semelhante, a pioglitazona e o fenofibrato não inibiram a primeira fase da resposta nociceptiva induzida por formaldeído em camundongos. Entretanto, a segunda fase dessa resposta foi inibida pelo tratamento agudo com pioglitazona (1, 5 ou 25mg/kg, i.p.) ou pelo tratamento prolongado com fenofibrato (100 ou 300 mg/kg.dia, p.o., sete dias). O tratamento agudo com pioglitazona (10 ou 50 mg/kg, i.p.) ou com fenofibrato (100 ou 300 mg/kg, p.o.) não inibiu a alodínia mecânica induzida por carragenina em ratos. Entretanto, a fase inicial dessa resposta foi inibida pelo tratamento prolongado comfenofibrato (100 ou 300 mg/kg.dia, p.o., sete dias). O tratamento agudo com pioglitazona (10, 25 ou 50 mg/kg, i.p.) e o tratamento agudo (100 ou 300 mg/kg, p.o.) ou prolongado (100 ou 300 mg/kg.dia, p.o., sete dias) com o fenofibrato inibiram o edema de pata induzido porcarragenina em ratos. Embora pioglitazona e fenofibrato tenham inibido o edema e a alodínia induzidos por carragenina, os efeitos sobre as respostas induzidas por PDD, um ativador de proteína quinase C, não foram muito expressivos. A alodínia mecânica induzida pelo PDD emratos não foi inibida por nenhum dos agonistas. Entretanto, o edema de pata induzido por esse estímulo inflamatório foi parcialmente atenuado pelo tratamento agudo com pioglitazona (50 mg/kg, i.p.). Em um modelo de uma manifestação sistêmica da inflamação, a resposta febrilinduzida por LPS em ratos, observou-se que o tratamento agudo ou prolongado com fenofibrato (100 ou 300 mg/kg, p.o.) não induziu efeito antipirético. Entretanto, o tratamento agudo com pioglitazona (10 ou 50 mg/kg, i.p.) aumentou a magnitude da resposta febril induzida por LPS e elevou a temperatura colônica per se. O tratamento prolongado compioglitazona (10 ou 25 mg/kg.dia, i.p., sete dias) ou com fenofibrato (100 ou 300 mg/kg.dia, p.o., sete dias) não inibiu o granuloma induzido pelo implante subcutâneo de algodão em ratos. Concluindo, os resultados do estudo demonstram que a pioglitazona e o fenofibrato, agonistas de PPARg e PPARa, respectivamente, apresentam atividades antinociceptiva e antiedematogênica em diferentes modelos experimentais. Os resultados representam a primeira demonstração da atividade antinociceptiva e antiedematogênica do fenofibrato e dapioglitazona e fornecem suporte adicional ao potencial uso dos agonistas de PPARa e PPARg no tratamento de diferentes condições inflamatórias. Peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) are ligand-regulated transcription factors that control the expression of many genes by interacting directly with specific DNA sequences. The agonists of these receptors were originally approved for the treatment of type 2 diabetes mellitus and dislipidemia. Many studies have demonstrated that PPAR agonists, in addition to their effects on carbohydrate and lipid metabolism, present some antiinflammatory properties. However, many of these studies have been carried out in vitro and the effects of these drugs in experimental models of nociception, edema, fever e granulomahave not been fully investigated. Thus, the objective of the present study was to evaluate the effect of pioglitazone (PPARg agonist) and fenofibrate (PPARa agonist) on experimental models of nociception, edema, fever and granuloma, in order to obtain a wider knowledge of the potential anti-inflammatory effect of these drugs. Acute treatment with pioglitazone (50 or 100 mg/kg, i.p.) or acute and prolonged treatment with fenofibrate (100 or 300 mg/kg, p.o.) did not inhibit the nociceptive response induced by heat in the hot plate model in mice. Similarly, pioglitazone and fenofibrate did not inhibit the first phase of formaldehyde-inducednociceptive response in mice. However, the second phase of this response was inhibited by treatment with pioglitazone (5 or 25 mg/kg, i.p.) or fenofibrate (100 or 300 mg/kg.day, seven days). Acute treatment with pioglitazone (10 or 50 mg/kg, i.p.) or fenofibrate (100 or 300 mg/kg, p.o.) also did not inhibit mechanical allodynia induced by carrageenan in rats.However, the initial phase of this response was inhibited by the prolonged treatment with fenofibrate (100 ou 300 mg/kg.day, seven days). Acute treatment with pioglitazone (10, 25 or 50 mg/kg, i.p.) and the acute (100 or 300 mg/kg, p.o.) or prolonged treatment (100 or 300 mg/kg.day, seven days) with fenofibrate inhibited the paw edema induced by carrageenan in rats. Although pioglitazone and fenofibrate inhibited the edema and allodynia induced by carrageenan, the effects induced by PDD, a protein kinase C activator, were not very expressive. Mechanical allodynia induced by PDD in rats was not inhibited by any of theagonists. However, paw edema induced by carrageenan was partially reduced by treatment with pioglitazone (50 mg/kg, i.p.). In the investigation of the effects of these drugs in a model of a systemic manifestation of inflammation, the febrile response induced by LPS in rats, itwas observed that acute or prolonged treatment with fenofibrate (100 or 300 mg/kg, p.o.) did not induce an antipyretic effect. On the other hand, acute treatment with pioglitazone (10 or 50 mg/kg, i.p.) augmented the magnitude of febrile response induced by LPS and increasedthe colonic temperature per se. Prolonged treatment with pioglitazone (10 or 25 mg/kg.day, i.p., seven days) or fenofibrate (100 or 300 mg/kg.day, p.o., seven days) did not inhibit the granuloma induced by the subcutaneous implant of cotton in rats. In conclusion, the resultsdemonstrate that pioglitazone and fenofibrate, agonist of PPARg and PPARa, respectively, present antinociceptive and antiedematogenic activity in different experimental models. These results represent the first demonstration of the antinociceptive and antiedematogenic activitiesof fenofibrate and pioglitazone and give further support to the potential use of these PPAR agonists in the treatment of different inflammatory diseases.