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Submitted by Paula Souza Ferreira (paullasf@gmail.com) on 2018-08-15T00:44:47Z No. of bitstreams: 1 Tese Paula 14-08-2018 (com ficha).pdf: 2406636 bytes, checksum: 48760aae1ea512d2014cb0d0e9ee4295 (MD5) Approved for entry into archive by Maria Irani Coito null (irani@fcfar.unesp.br) on 2018-08-16T19:29:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ferreira_ps_dr_arafcf_par.pdf: 2093103 bytes, checksum: 57f5cddc42ba3dc9d1cde74863c11f67 (MD5) Made available in DSpace on 2018-08-16T19:29:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ferreira_ps_dr_arafcf_par.pdf: 2093103 bytes, checksum: 57f5cddc42ba3dc9d1cde74863c11f67 (MD5) Previous issue date: 2018-06-25 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Objetivos: Avaliar os efeitos da eriocitrina nas alterações do metabolismo, inflamação e estresse oxidativo causados pela dieta hiperlipídica em camundongos e seu metabolismo, farmacocinética e biodistribuição em ratos. Métodos: Sessenta camundongos C57BL/6J foram divididos aleatoriamente em seis grupos (n=10 cada), quatro grupos foram alimentados com dieta hiperlipídica por quatro semanas, e então suplementados com 10, 25, 50 ou 100 mg/kg de eriocitrina por mais quatro semanas. Outros dois grupos incluíram um grupo alimentado com dieta padrão, e outro com dieta hiperlipídica sem suplemento por oito semanas. Foram avaliados o perfil lipídico, glicêmico, lipídios e gordura hepática, inflamação e estresse oxidativo sistêmicos. Para o estudo farmacocinético, e de biodistribuição, 36 ratos Wistar machos receberam 100 mg/kg de eriocitrina e foram divididos em 12 grupos de 3 ratos cada, de acordo com os tempos de coleta: 0, 0,5, 1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 e 24 h. Foram coletados o sangue, órgãos e urina para análises de HPLC-MS e espectroscopia de infravermelho dos metabólitos de eriocitrina. Resultados: No primeiro estudo, o grupo alimentado com dieta hiperlipídica apresentou aumento do peso corporal, gordura abdominal e dos níveis séricos de glicose, insulina, triglicerídeos, colesterol total, resistina, leptina e peroxidação lipídica (p rins>fígado>coração>músculo>baço>tecido adiposo) e exibiram uma biodisponibilidade total > 1%. Conclusão: Estes resultados indicam que a eriocitrina pode ajudar a reduzir distúrbios metabólicos relacionados ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 em obesos, devido aos seus efeitos sobre a glicemia e insulinemia, e pela considerável deposição de seus metabólitos no pâncreas, o que sugere um efeito direto da eriocitrina na proteção da função pancreática. Aim: To assess the effect of eriocitrin on metabolic, inflammatory and oxidative stress changes caused by high-fat diet induced obesity in mice; and its metabolism, pharmacokinetics and biodistribution in rats. Methods: Sixty C57BL/6J mice were randomly divided into six groups (n = 10 each), four of them were fed a high-fat diet for four weeks, and then supplemented with 10, 25, 50 or 100 mg/kg eriocitrin for another four weeks. Two other groups included one group fed a standard diet, and one group fed high-fat diet for eight weeks, both without supplementation. The lipidemia, glycemia, hepatic fats, systemic inflammation and oxidative stress were evaluated. For the pharmacokinetic and biodistribution study, 36 male Wistar rats were orally administered 100 mg/kg eriocitrin and divided into 12 groups of 3 rats each, according to the following time points: 0, 0.5, 1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 and 24 h. Blood, organs, and urine were collected at each time point, and the eriocitrin metabolites were extracted and analyzed by HPLC-MS and infrared spectroscopy. Results: In the first study, the group fed high-diet presented increased body weight, abdominal fat, and glucose, insulin, triglycerides, total-cholesterol, resistin, leptin and lipid peroxidation in the serum (p< 0.05). However, positive effects of eriocitrin were observed with all of the doses tested, whereas the dose 25 mg/kg bw was the most effective. It decreased significantly the triglycerides (-33%), and improved glucose (- 25%), insulin (-35%), resistin (-18%) and lipid peroxidation (-21%) in blood serum. In the second study, nine metabolites of eriocitrin were identified, and the half-life of metabolites detected in plasma was 3 and 3.2 hours. Eriocitrin metabolites were widely distributed in the rat body (pancreas> kidneys>liver>heart>muscle>spleen>adipose tissue) and exhibited a total bioavailability of 0.5%. Conclusion: These results indicate that oral supplementation with eriocitrin may help to reduce metabolic disorders related to the development of diabetes mellitus type 2 in obese individuals, whereas the high concentrations of eriocitrin metabolites found in pancreas suggest a direct role of eriocitrin in the protection of pancreatic function 163624/2014-3