Search

Embora a próstata seja um órgão andrógeno-dependente, ela também sofre influência dos estrógenos que agem através de seus receptores específicos ER e ER, sendo este último altamente expresso no epitélio glandular. Evidências apontam que 3-diol, metabolito da diidrotestosterona (DHT), seja o ligante alternativo de ER, regulando a proliferação, apoptose e diferenciação celular. Ainda, existem relatos sobre a redução de ER no câncer de próstata, indicando seu importante papel protetor no tecido. Embora haja relação entre a redução de ER com o crescimento prostático anormal, pouco se sabe sobre variação idade-dependente de sua expressão. Neste contexto, a proposta deste trabalho foi elucidar se ocorrem alterações na expressão de ER com o envelhecimento, assim como em outros componentes da via metabólica de esteroides estrogênicos, como aromatase e CYP7B1 e com os níveis de estradiol e DHT na próstata de ratos Wistar em diferentes idades (3 a 24 meses). Investigamos também se o tratamento de ratos senis com 3-diol seria capaz de reverter as alterações prostáticas decorrentes da idade. Com o envelhecimento foram detectadas alterações histopatológicas como hiperplasia, atipias nucleares e neoplasia prostática intraepitelial (PIN) em todos os lobos prostáticos. Na próstata ventral foram detectadas ainda áreas de atrofia e proliferação de arquitetura cribriforme, enquanto a próstata lateral foi frequentemente acometida por prostatite. Houve redução seletiva de ER em áreas de atrofia, atipia celular e PIN em animais senis, sendo que em áreas de PIN, esta redução foi paralela ao aumento de proliferação celular, corroborando o papel anti-proliferativo de ER. Estas alterações ocorreram em um ambiente hormonal com níveis constantes de estradiol e redução de DHT. Estes dados apontam que a redução local de ER possa estar associada com as condições malignas e pré-malignas na próstata. Aromatase foi detectada no epitélio glandular, sendo que esparsas células basais coraram mais intensamente para a enzima (células basais/Aro+). Em animais senis, houve aumento da densidade de células basais/Aro+, especialmente em áreas de proliferação cribriforme, PIN e prostatite, corroborando que os estrógenos possam ocasionar efeitos adversos na próstata com o envelhecimento, similares à estrogenização induzida. Nestas áreas houve ainda moderada redução da expressão de CYP7B1, reforçando um possível desequilíbrio hormonal local, uma vez que a disponibilidade de DHT para conversão em 3-diol está reduzida. O tratamento de animais senis com 3-diol promoveu melhora substancial na citoarquitetura do complexo prostático, assim como promoveu aumento da expressão de ER, redução da proliferação celular e aumento de apoptose, sem alterar os níveis intraprostáticos de DHT, corroborando o papel anti-proliferativo, pró-apoptótico e pró-diferenciação de ER/3-diol na próstata. Esses dados apontam que a exposição de animais senis a 3-diol pode ser uma alternativa na prevenção de patologias prostáticas. Considerando o conjunto de resultados, podemos concluir que os estrógenos, 3-diol e seus receptores, possuem importância significativa para o desenvolvimento e progressão de patologias prostáticas. Os resultados reforçam ainda a importância do estudo tecidual minucioso na próstata para melhor entendimento das alterações relacionadas às patologias prostáticas. Although the prostate is androgen-dependent, it is also influenced by estrogens, which act via the estrogen receptors ER and ER, the last one being highly expressed in the glandular epithelium. It has been shown that 3-diol, a DHT metabolite, is the alternative ER ligand, regulating the cell proliferation, apoptosis and differentiation in the prostate. There is a body of evidences that ER is decreased in malignant prostate, suggesting that it plays an important role in protecting this tissue. Despite the relationship between reductions in ER and abnormal growth of the gland, few are known about the age-dependent variation of this receptor. Therefore, we aimed to investigate ER expression, as well as others components of the metabolic pathway of estrogenic steroids, such as aromatase and CYP7B1, as well as estradiol and DHT levels in the prostatic lobes of aging Wistar rats (3 to 24 months). We also investigated whether the treatment of senile rats with 3-diol would be able to reverse the aging prostate changes. Histopathological alterations, including hyperplasia, intraluminal concretions, nuclear atypia and prostate intraepithelial neoplasias (PIN), were observed in the prostates of aging rats. In the ventral prostate, areas of cribriform proliferation and epithelial atrophy were also observed, whereas in the lateral prostate, there was frequent prostatitis. Immunohistochemistry revealed that the expression of ER was reduced in restricted areas related to atrophy, cellular atypia and PIN in senile animals. Corroborating the involvement of the receptor with anti-proliferative activity, the punctual reduction in ER paralleled the increase in cell proliferation especially in areas of PIN and nuclear atypies. These changes occurred in a hormonal milieu characterized by a constant concentration of estradiol but decreased plasmatic and tissue DHT. These data point out that the focal ER reduction may be associated with the premalignant and malignant conditions in the prostate. Aromatase was detected in the glandular epithelium, in which some sparse basal cells were found intensely stained for the enzyme (basal cell/Aro+). In senile animals, there were an increased in the basal cell/Aro+density, especially in cribriform proliferation areas, PIN and prostatitis corroborating that the estrogens may lead to adverse effects on the aging prostate, similar to those induced by estrogenization. In these areas there was also moderate reduction in the CYP7B1 expression, reinforcing a possible hormonal imbalance, since the DHT availability for conversion to 3-diol is reduced. The treatment of senile rats with 3-diol promoted substantial improvement in the cytoarchitecture of the prostate complex, as well as promoted increase in ER expression, decrease in cell proliferation and increase in apoptosis without changing the intra-prostatic DHT levels, thus corroborating the anti-proliferative, pro-apoptotic and pro-differentiation role of ER/3-diol in the prostate. These data point out that exposure of senile animals to 3-diol may be an alternative in the prevention of prostate diseases. Considering the set of results, it may be concluded that estrogens, 3-diol and their receptors have significant importance for the development and progression of prostate diseases. The results also reinforce the importance of careful study in the prostate tissue to better understand the changes related to prostate diseases.