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CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Complexos de ouro(III) são compostos promissores para a quimioterapia do câncer com mecanismos de ação que envolvem etapas dependentes de sua estabilidade redox. A escolha do ligante é crucial para ajustar a reatividade e atividade biológica destes mesmos. Fosfinas terciárias (PR3) estão entre os ligantes auxiliares mais usados nestes compostos. A estabilidade redox dos complexos [AuIII(C^N^C)PR3] + (C^N^C=2,6-difenilpiridina) (A) e [AuIII(N^N^N)PR3] 3+ (N^N^N=2,2′:6′,2″-terpiridina) (B) foi investigada para um conjunto de 41 fosfinas, usando o potencial padrão de redução (Eo ) para o sistema eletroquímico Au3+→Au1+ como referência. Para os compostos (A), Eo variou numa faixa de 829 mV com valores negativos; para os compostos (B) os valores de Eo foram positivos numa faixa de 507 mV. As fosfinas com alto impacto estérico diminuem a estabilidade do complexo apesar de serem fortes doadores σ. Propriedades estéricas e eletrônicas foram usadas para construir modelos quantitativos de relação estrutura-propriedade (QSPR – Quantitative Structure-Properties Relationship), sendo o volume buried o principal fator na estabilidade dos compostos estudados. No caso dos compostos (B), o impacto estérico é mais pronunciado nas espécies de ouro(I). A capacidade de doação de elétrons das fosfinas possui maior peso na estabilidade redox dos compostos (B) em relação aos compostos (A). Posteriormente, quinze compostos com diferentes ligantes bidentados (bident) e tridentados (trident), mantendo fixo o cloreto como ligante auxiliar ([AuIII(bident)Cl2] 3+n (bident = do tipo N^N e C^N) e [AuIII(trident)Cl]3+n (trident = do tipo N^N^N, C^N^N, C^C^N, C^N^C e N^C^N)), foram estudados. Os valores de Eo calculados abrangeram uma ampla faixa de 2600 mV. Os compostos do tipo [AuIII(C^C^N)Cl] mostraram a maior estabilidade com Eo de aproximadamente -1,60 V em solução aquosa. A análise de orbitais naturais e o E o indicaram que a inclusão da ligação Au-C é menos eficiente para a estabilização do composto na posição lateral comparada à central. O posicionamento consecutivo de dois ligantes piridina desfavorece a redução dos complexos de ouro(III). No caso do composto [AuIII(C^N^N)Cl], o ligante bipy (N^N) se comporta como um ligante redox não-inocente, participando ativamente do processo de redução sem uma mudança estrutural significativa após redução. Os resultados reportados ajudam na previsão da estabilidade redox de complexos de ouro(III), a qual afeta sua reatividade química frente a importantes alvos biológicos. Finalmente, modelos moleculares foram propostos para o aduto [AuIII(C^N^C)(SHCysR)]+ , com a fração [AuIII(C^N^C)]+ ligada ao resíduo Cys498 da TrxR, que representa o produto 6 da primeira reação de troca de ligante. O composto original [AuIII(C^N^C)Cl] apresentou E° = -1,20 V, aumentado para ⁓ +0,30 V nos modelos estudados do aduto, mostrando que Eo é principalmente influenciado pela troca do ligante auxiliar (por exemplo, Clpor S-R) com um pequeno efeito da estrutura da enzima. Além disso, foi abordada reação final de substituição C^N^C/Cys497, a qual se mostrou dependente do estado de protonação da Cys497. Estudos termodinâmicos e cinéticos sugerem que esta reação é exergônica, exibindo uma barreira de energia de 20,2 kcal mol-1 . A transferência completa do íon Au para o sítio ativo da enzima levaria à inibição total da sua atividade, causando a morte das células cancerígenas. Gold(III) complexes are promising compounds for cancer chemotherapy with mechanisms of action that involve steps dependent on their redox stability. The choice of the ligand is crucial to adjust their reactivity and biological activity. Tertiary phosphines (PR3) are among the most used auxiliary ligands in these compounds. The redox stability of [AuIII(C^N^C)(PR3)]+ (C^N^C=2,6-diphenylpyridine) (A) and [AuIII(N^N^N)(PR3)]3+ (N^N^N=2,2′:6′,2″-terpyridine) (B) complexes was herein investigated for a set of 41 phosphines, using the predicted standard reduction potential (Eo ) for Au3+/Au1+ electrochemical system as reference. For complexes (A), E o spread over 829 mV and all values were negative; for complexes (B), the E o values were positive and covered a narrower range of 507 mV. Phosphines with high steric impact decrease the complex stability despite being strong σdonors. Steric and electronic properties were used to build quantitative structure-property relationship models (QSPR), with the volume buried being the main factor in the stability of the studied compounds. In the case of compounds (B), the steric impact is more pronounced in gold(I) species. The electron-donating ability of phosphines has greater weight in the redox stability of compounds (B) compared to compounds (A). Later, fifteen compounds with different bidentate (bident) and tridentate (trident) ligands, keeping the chloride fixed as an auxiliary ligand ([AuIII(bident)Cl2] 3+n (bident = N^N and C^N) and [AuIII(trident)Cl]3+n (trident = N^N^N, C^N^N, C^C^N, C^N^C and N^C^N)), were studied. The calculated Eo values covered a wide range of 2600 mV. The compounds of the type [AuIII(C^C^N)Cl] showed the greatest stability with Eo of approximately -1.60 V in aqueous solution. The analysis of natural orbitals and Eo indicated that the inclusion of the AuC bond is less efficient for stabilizing the compound in the lateral position compared to the central position. The consecutive positioning of two pyridine ligands disfavors the reduction of gold(III) complexes. In the case of the compound [AuIII(C^N^N)Cl], the bipy ligand (N^N) behaves as a non-innocent redox ligand, actively participating in the reduction process without a significant structural change after reduction. The reported results help predict the redox stability of gold(III) complexes, which affects their chemical reactivity against important biological targets. Finally, molecular models were proposed for [AuIII(C^N^C)(SHCys-R)]+ adduct, with the [AuIII(C^N^C)]+ moiety bonded to residue Cys498 of TrxR, which represents the product of the first ligand exchange reaction. The original compound [AuIII(C^N^C)Cl] showed E° = - 8 1.20 V, which enlarges to ⁓ +0.30 V for the studied models of the adduct, showing that Eo is mainly influenced by auxiliary ligand exchange (eg: Clby SR) with a small effect of the enzyme structure. Furthermore, the final C^N^C/Cys497 substitution reaction was addressed, which showed to be dependent on the protonation state of Cys497. Thermodynamic and kinetic studies suggest that this reaction is exergonic, exhibiting an energy barrier of 20.2 kcal mol-1 . The complete transfer of the Au ion to the enzyme's active site would lead to the total inhibition of its activity, causing cancer cell death.

Na última década, os complexos de Au(III) tornaram-se uma classe importante de compostos com promissores efeitos anticancerígenos. Geralmente, em condições fisiológicas, os complexos de Au(III) são bastante reativos devido à alta afinidade dos íons de ouro em relação aos nucleófilos celulares e devido à instabilidade através das reações redox intracelulares. Métodos da teoria do funcional da densidade (DFT) foram aplicados no presente trabalho para calcular o potencial de redução padrão de nove complexos organometálicos de Au(III) do tipo [Au3+(R-C^N^C)L]n, usando dados experimentais disponíveis como referência. Em geral, os métodos DFT levaram a resultados satisfatórios com um erro médio absoluto inferior a 170 mV. O funcional CAM-B3LYP em combinação com o modelo de solvatação SMD, foi superior aos resultados de wB97xD, M11-L e B3LYP, com um erro médio absoluto de 81 mV em relação ao par redox ferroceno/ferrocênio (Fc+/Fc). No entanto, apesar do maior erro encontrado para os resultados B3LYP, a tendência qualitativa encontrada na série de moléculas estudadas foi a mais próxima daquela observada experimentalmente, o que permitiu propor um modelo de escalonamento usando o potencial de redução experimental como variável dependente e a energia livre de Gibbs calculada como variável independente. A regressão linear foi estatisticamente aceitável (R2=0,8) no nível B3LYP levando a um erro de apenas 35 mV. Além disso, a metodologia “the variable-temperature H-atom addition/abstraction (VT-HAA)” foi aplicada para os pares redox com cargas não equivalentes (complexos contendo cloreto como ligante), levando a uma melhora significativa na previsão do potencial de redução. O erro médio absoluto foi de apenas 87 mV, inferior ao encontrado com o protocolo padrão (144 mV). Na sequencia, a reatividade dos complexos de Au(III) foi estudada abordando dois diferentes caminhos para a redução do complexo [Au3+(C^N^C)Cl], os quais incluem reações de troca de ligantes associadas a processos de redução na presença de bionucleófilos de interesse (H2O, CH3SH CH3SeH e meim-4). Os resultados DFT mostraram que o caminho de reação mais favorável passa em primeiro lugar através da troca do cloreto ( =2,59 M-1 s-1 para CH3SeH) e, em seguida, o metabólito de Au(III) é reduzido ao análogo correspondente de Au(I) implicando na abertura do quelato (ɛ˚=+0,33 V para o derivado de CH3SeH). In the last decade, Au(III) complexes become an important class of compounds with promising anticancer effects. Generally, under physiological conditions the Au(III) complexes are quite reactive due to the high affinity of gold ions toward cellular nucleophiles, and due to the instability through the intracellular redox reactions. Density functional theory (DFT) methods were herein applied to calculate the standard reduction potential of nine Au(III) organometallic complexes of the type [Au3+(R-C^N^C)L]n, using available experimental data as benchmark. Overall, the DFT methods lead to satisfactory results, with absolute error lower than 170 mV. The CAM-B3LYP functional in combination with the SMD solvation model was superior to wB97xD, M11-L and B3LYP results, with absolute error of 81 mV relative to ferrocene/ferrocenium (Fc+/Fc) redox couple. However, in spite of the larger error found for B3LYP results, the qualitative trend was closer to the observed one, which allowed the proposal of a scaling model using the experimental reduction potential as dependent variable and the calculated reaction Gibbs free energy as independent variable. The linear regression was statistically acceptable (R2=0.8) at B3LYP level and lead to an average error of only 35 mV. Besides, the variable-temperature H-atom addition/abstraction (VT-HAA) approach was applied for the redox couples with non-equivalent charges (complexes containing chloride as ligand), leading to a significant improvement in the reduction potential prediction. The mean absolute error was only 87 mV without any scaling procedure, which is much lower than found for standard approach, 144 mV. Moreover, the reactivity of Au(III) complexes was studied including two different pathways to the reduction of the [Au3+(C^N^C)Cl] complex, which involve ligand exchange reactions associated with reduction processes in the presence of bionucleophiles of interest (H2O, CH3SH CH3SeH e meim-4). The DFT results show that the most favorable reaction path passes firstly through chloride-exchange ( =2.59 M-1 s-1 for CH3SeH) and then the Au(III) metabolite is promptly reduced to the corresponding Au(I) analogue with ring-opening (ɛ˚=+0.33 V for CH3SeH derivative).

Nitroaromatic compounds derived from Morita-Baylis-Hillman reaction (RMBH) have been tested in the treatment of most neglected diseases such as malaria, Chagas disease and leishmaniasis. An important experimental observation is the relation between biological activity (measured by IC50) and reduction potential of these compounds (estimated by the cathodic and anodic peak potentials determined by electroanalytical techniques), the latter directly connected to the reduction of the nitro group (-NO2 ). For this reason, electrochemical methods have been used in order to mimic the enzymatic bioreduction of these compounds, as reported by Vasconcellos et al. (J. Braz. Chem. Soc. 23:894, 2012). The objective of this work was to develop a computational protocol to predict the reduction potential in aprotic media to support the molecular modeling of new compounds with desired pharmacological activity. The developed direct protocol (for aprotic solvents) consists of performing DFT calculations with B98, PBE1PBE or M06-2X functionals with 6-31+G(d,p) basis set and C-PCM solvation method (with standard cavitation method UFF/VdW). The results show that it is possible to predict the experimental variation of the reduction potential of at least 70 % of confidence (in a range of experimental data of only 140 mV) with absolute average errors less than 45 mV (much less than the experimental uncertainty of the absolute reaction potential of hydrogen electrode, approximately 400 mV) and standard deviation of about 35 mV (inferior to 1,0 kcal/mol). The application of direct protocol for a series of 65 uncorrelated molecules, whose reduction potentials vary in a range of more than 6 V, provided a model with more than 99% of predictive power. From the application of the protocol to a series of 40 molecules, for which experimental results are not available, it was possible to predict that some of these structures may have more favorable potentials to bioreduction process than the systems used in the calibration step, which makes them candidates for new drugs. Compostos nitroaromáticos derivados da reação de Morita-Baylis-Hillman (RMBH) vêm sendo testados no tratamento de doenças extremamente negligenciadas, tais como malária, doença de Chagas e leishmanioses. Uma importante observação experimental consiste na relação entre a atividade biológica (medida pelo IC50) e o potencial de redução (estimado pelos potencias de pico anódico e catódico determinados por técnicas eletroanalíticas) destes compostos, este último diretamente ligado à redução do grupo nitro (-NO2). Por esta razão, métodos eletroquímicos têm sido utilizados com o intuito de simular a biorredução enzimática destes compostos, como reportado por Vasconcellos e colaboradores (J. Braz. Chem. Soc. 23:894, 2012). O objetivo deste trabalho foi o de desenvolver um protocolo computacional para a predição de potenciais de redução em meio aprótico para auxiliar a modelagem molecular de novos compostos com a atividade farmacológica desejada. O protocolo direto desenvolvido (para solventes apróticos) consiste na realização de cálculos DFT com os funcionais B98, PBE1PBE ou M06-2X, com o conjunto de funções de base 6-31+G(d,p) e método de solvatação C-PCM (com o método de cavitação padrão UFF/VdW). Os resultados mostram que é possível prever a variação experimental do potencial de redução com pelo menos 70 % de confiança (em uma faixa de valores experimentais de apenas 140 mV) e erros médios absolutos inferiores a 45 mV (muito inferior à incerteza experimental do potencial de redução absoluto do eletrodo de hidrogênio, que é de cerca de 400 mV) e desvio-padrão de cerca de 35 mV (inferior a 1,0 kcal/mol). A aplicação do protocolo direto a uma série de 65 moléculas não-correlacionadas, cujos potenciais de redução variam em uma faixa de mais de 6 V, forneceu um modelo com mais de 99 % de poder preditivo. A partir da aplicação do protocolo a uma série de 40 moléculas, para as quais ainda não estão disponíveis resultados experimentais, foi possível prever que algumas destas estruturas podem possuir potenciais mais favoráveis ao processo de biorredução que os estudados na etapa de calibração, o que as tornam candidatos à novos fármacos.