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中国経済は、ニューノーマルに入り、経済の成長速度を重視する時代から、その質を重視する時代へと移り変わりつつある。中国共産党第19期中央委員会第6回全体会議では、（1）中国経済の成長の速度がシフトチェンジの時期にあたり、（2）構造調整が困難な時期であり、（3）初期の刺激政策が効を奏していない時期であるという「三つの時期が重なっている」複雑な状況に直面していると指摘した。そして、同会議では、伝統的な成長モデルの継続が難しいなか、経済の高品質な成長を推進し、現代的な産業システムの発展を加速化し、実体経済を盛り上げて、デジタル経済を発展させる必要があると指摘された。現代の情報技術と伝統的な金融包摂が合体したデジタル金融包摂は、その広範囲なサービスと豊富な取引形式により、金融サービスの効率と公平性のレベルを上げ、科学技術のイノベーション推進と住民の消費を推進するなどの面で重要な役割を果たしている。これまでの研究によれば、デジタル金融包摂は技術革新によって産業構造のアップグレードと経済成長を加速化し、全要素生産性を上げられることが明らかになっている。しかし、研究ではまた、各地の産業構造、公共インフラや資源賦存の優位性などの差により、デジタル金融包摂がそれぞれの地域の経済成長の質に与える促進作用に差があるということも明らかにしている。本研究は、全体的に経済が相対的に遅れている西部地域において、デジタル金融包摂はその経済の高品質な成長を推進することができるかどうか、各地域間に差異性はあるのかを明らかにすることを目的とした。本研究では先行研究を参考に、産業構造のアップグレードを媒介変数とし、西部の86カ所の地級市を選んで実証的にデジタル金融包摂、産業構造のアップグレード、経済の高品質な成長の関係について分析した。その結果得られた結論は、第一に、西部地域のデジタル金融包摂は経済の高品質な成長に有意に正の効果があり、さらに、デジタル金融包摂は産業構造の高度化を媒介変数として西部地域の経済成長を強化する役割を果たしている。第二に、西部地域は他地域と産業構造の基礎が異なり、デジタル金融包摂の経済成長への促進作用にも差異があった。第三に、本稿ではパネルで閾値回帰モデルを用いて、デジタル金融包摂を閥値変数として、両者のあいだの非線形的関係を検討した。その結果、デジタル金融包摂の発展レベルが高ければ高いほど、デジタル金融包括が西部地域の経済成長を促進する作用が顕著である。以上の実証研究の結論にもとづき、本稿では以下の提言をする。（1）伝統的な金融機関のデジタル化を推進し、デジタル金融包摂のシステムを整備する必要がある。（2）デジタル金融包摂が産業構造のアップグレードのなかでより大きな役割を果たせるようにするために、新興産業、小型・零細企業、国家が重点的に支援する産業を重点的に支援すべきである。（3）西部地域間の産業は構造的に均衡を欠いているので、資源の合理的な流動と最適な配置を促進し、産業構造の高度化を促進する必要がある。, The Chinese economy has entered a new normal and is shifting from an era that emphasizes the speed of economic growth to one that emphasizes its quality. The Sixth Plenary Session of the 19th Central Committee of the Communist Party of China (CPC) pointed out that China is facing a complex situation with “three overlapping periods”: (1) a shift in the rate of growth of the Chinese economy, (2) a difficult period for structural adjustment, and (3) a period when initial stimulus policies have been ineffective. The meeting then noted the need to promote high-quality growth in the economy, accelerate the development of modern industrial systems, boost the real economy, and develop the digital economy amid the difficulty of continuing the traditional growth model.Digital financial inclusion, which combines modern information technology and traditional financial inclusion, plays an important role in raising the level of efficiency and fairness of financial services, promoting scientific and technological innovation, and promoting consumption by residents, due to its wide range of services and rich transaction formats. Previous studies have shown that digital financial inclusion can accelerate industrial structure upgrading and economic growth through technological innovation and raise total factor productivity. However, the study also reveals that differences in industrial structure, public infrastructure, and resource endowment in different regions have dissimilar effects on the quality of economic growth in each region.This study aims to determine whether digital financial inclusion can promote high quality growth of its economy in the western region, where the overall economy is relatively lagging, and whether there are differentiations among the various regions. Referring to previous studies, this study empirically analyzes the relationship between digital financial inclusion, industrial structure upgrading, and high quality growth of the economy in 86 selected district-level cities in the western region, using industrial structure upgrading as a mediating variable.The conclusions obtained are, first, digital financial inclusion in the western region has a significantly positive effect on the high quality growth of the economy, and digital financial inclusion plays a role in enhancing economic growth in the western region, with the sophistication of the industrial structure as a mediating variable. Second, the western region exhibited different industrial structure fundamentals than the other regions, and there were differences in the facilitating effect of digital financial inclusion on economic growth. Third, this paper uses a panel threshold regression model with digital financial inclusion as the threshold variable to examine the nonlinear relationship between the two. The results show that the higher the level of development of digital financial inclusion, the more pronounced the effect of digital financial inclusion in promoting economic growth in the western region.Based on the conclusions of the above empirical study, this paper makes the following recommendations.(1) There is a need to promote the digitalization of traditional financial institutions and develop a system of digital financial inclusion. (2) To enable digital financial inclusion to play a greater role in upgrading the industrial structure, emphasis should be placed on supporting emerging industries, small and micro enterprises, and state-supported industries. (3) Since the industries among the western regions are structurally unbalanced, the rational flow and optimal allocation of resources should be promoted, and the upgrading of the industrial structure should be facilitated.

先進核医学基盤研究部では、臨床診断・治療や生体機能の計測に有用な放射性核種標識薬剤の開発、標識薬剤合成に必要な放射性核種の製造及び標識・分析技術の開発研究を行っている。また、新規放射性薬剤を開発し、多種多様な動物モデルを含めた動物実験による薬剤の有効性と前臨床評価、臨床共同研究を実施している。さらに、安全で高品位な標識核種及び診断・治療用の放射性核種を製造し、脳機能イメージング研究部、分子イメージング診断治療研究部のみならずQST病院や外部の大学・研究機関・企業の研究者に広く提供している。 当研究部によって製造される臨床研究用の放射性薬剤は、1) HIMACや量子メスを用いた腫瘍の治療効果の評価や転移の有無などの判定、2) がん患者への診断・治療研究、3) 認知症をはじめとする各種の脳疾患の診断、治療効果の評価及び病態発生メカニズムの解明研究などに利用されている。本報告書では、新規標識薬剤の開発状況及び放射性核種・薬剤の製造状況を報告する。

全-trans-レチノイン酸（ATRA）およびその人工類縁体は核内受容体の活性化を通して抗がん作用を示すが，近年，中枢神経系変性疾患に対する改善効果にも大きな注目が集まり，国内外でレチノイド類のPET脳イメージングが試みられている。本研究は，脳疾患に関係する最適治療薬の開発に直結する高い脳移行性を有するPETプローブの開発を目的とした。ATRAの化学的および代謝不安定性を鑑み，より安定な非環式レチノイド（ぺレチノイン）に着目し，パラジウム錯体を介する高速カップリング反応による高効率な11C標識化によりPETトレーサーの安定供給を可能にした。続いて，ラットおよびサルを用いた脳PET研究により11C標識ペレチノインの高い脳移行性を観測した。これらの成果は，これまでのレチノイド類のがん研究に加えて新たに脳研究分野を加え，レチノイド類の疾患診断薬や治療薬の開発を助長する重要な知見である。, 第61回 日本核医学会学術総会

近年、Pikeらのグループは、11CH4を加熱下、CoF3カラムに通すことで生成される11C-CHF3を用い、比放射能の高い11C-トリフルオロメチル化体の合成に成功している。しかしながら、これまでに完全自動合成による11C-トリフルオロメチル化は報告されていない。本研究では、11C-トリフルオロメチル化反応を完全自動合成化するために合成法を確立することを目的とした。11CHF3の生成を確認するため、t-BuOK存在下、ベンゾフェノンへの付加体の生成によって確認することとした。まず、11CH4から11CHF3の変換時に重要なCoF3カラムの加熱温度を検討した結果、加熱温度は350℃が最適であった。また、生成した11CHF3ガスに含まれるHFの除去に従来の極低温冷バス(-40℃)を用いた場合、HFの除去が不十分で、11CHF3の反応溶媒中への捕集がほとんどできなかった。そこで様々な方法を検討した結果、シリカのSep-Pakカラムに通すことでHFのみを除去し、11CHF3を反応溶媒中へ捕集可能となった。その結果、目的の付加体を6%(EOS)、合成時間40分で完全自動合成にて得ることに成功した。, 第60回日本核医学会学術総会

【背景・目的】SL25.1188は、可逆的選択的モノアミン酸化酵素B（MAO-B）阻害剤であり(Ki for rat brain, 8.5 nM; MAO-A/MAO-B, 84)、その11C標識したトレーサー([11C]SL25.1188)は、新たなMAO-B選択的PET用トレーサーとして期待されている。[11C]SL25.1188は[11C]phosgeneから合成され、3.0~7.5%の放射化学的収率であった。近年、[11C]CO2-fixation法により比較的安定的で高収率(12%)で合成する方法が報告され、臨床利用が進められている。我々は、[11C]SL25.1188を臨床利用するために安定的な製造法及び品質検査法を確立した。【方法】[11C]SL25.1188は、ホスファゼン塩基(BEMP)存在下で[11C]CO2-fixation法により11C標識し、続いて0.2% POCl3で脱水反応を行い、HPLC分取後に注射液とし、品質検査を行った。【結果】[11C]SL25.1188は、18%(n = 8)のRCY（照射終了後25分）で合成できた。放射化学的純度は≧99%、比放射能は70~140 GBq/μmolであった。【結論】比較的高い収率で高い品質の[11C]SL25.1188注射液を安定的に製造できた。, 第60回日本核医学会学術総会

NMDA受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体の一種であり、学習や記憶等の機能との関わりが深く、さらに神経保護作用などにも関連しているといわれている。今回我々はNMDAのGluN2Bサイドに対する選択的なPETプローブ[11C]N2B-1810 と [11C]N2B-1903 を合成し、in vitro ARG及び小動物PETなどによる評価を行ったので報告する。非標識体及び標識原料のデスメチル体は、市販試薬より３〜４工程で合成した。標識合成は、[11C]ヨウ化メチルを用いて行い、両プローブともに、放射化学収率、純度は良好であった。両プローブのラット脳のin vitro ARG では、GluN2B の存在が多い大脳皮質、線条体、海馬等に顕著な放射能集積が見られた。また、GluN2B の特異的阻害剤であるBMT-108908及び (+)-CP101606 の処理により、これらの放射能集積は顕著に低下した。今後、PETによる評価を行なう予定である。, 第60回日本核医学会学術総会

【目的】[11C]MAGL-8は、脳内に広く分布するモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）と結合後、加水分解され、[11C]CO2となり、脳内から排出される。本研究では、この特性を利用して、pHの低下によるMAGLの活性変化を[11C]CO2の排出速度を指標としてPETイメージングを試みた。 【方法】はじめに、ラット脳ホモジネートを用いて、pHの違いによる[11C]CO2生成量の変化をインビトロで測定した。次に、脳梗塞モデルラットを用いてPETイメージングを行い、正常側、虚血側の放射能のクリアランス速度をそれぞれ測定した。 【結果】インビトロでの[11C]CO2生成量はpHが6付近まで低下すると20～30％減少し、5以下になるとMAGLが失活し、[11C]CO2が殆ど生成されなかった。PETイメージングにおいても、虚血側で放射能のクリアランス速度が20～30％減少した。 【結論】[11C]MAGL-8を用いて、脳内pHを反映したPETイメージングに成功した。, 第60回日本核医学会学術総会

有用な11C標識中間体である[11C]HCNの製造には、現状では専用の製造機器/設備が必要である。そこで、多くの11C製造施設で用いられている[11C]CH3Iから特別な機器/設備が無くても簡便かつ効率的に[11C]HCNを製造する方法の開発を行った。【方法】[11C]CH3Iを種々のトリアルキルアミンN-オキシド溶液を担持した石英綿に120℃で2分間通じることで[11C]HCHOに変換し、これをヒドロキシルアミン硫酸エステル（HOSA）を担持した石英砂に150℃で2分間通じることで[11C]HCNを得た。各試薬はガラスカラムに保持させ、加熱はシリコンラバーヒーターで行った。【結果】[11C]HCHOの生成において、石英綿に担持させるN-オキシド溶液の溶媒は、スルホキシド系溶媒が適切であった。 [11C]HCHOのHOSAとの反応では無溶媒でも効率的に[11C]HCNが得られた。N-オキシドにオキシマトリンを用いることで、従来の方法と同等の収率かつ十分な比放射能の [11C]HCNが得られた。合成時間は、照射終了から15分以内で完了した。【結論】本方法を用いることで、[11C]CH3Iを製造している施設であれば簡便かつ効率的に[11C]HCNを製造し利用することができる。, 第60回日本核医学会学術総会

身近な食品や医薬品等の摂取により、生体内では毒物として知られているシアン化物 イオン(CN-)が生成され、CN-はさらに代謝を受けチオシアン酸イオン(SCN-)となる。 SCN-は神経障害を惹起する中毒性を持つと考えられているため、脳にはSCN-を排出す ることでSCN-の脳内濃度を低く保つ機構の存在が示唆されているが、SCN-の排出を非 侵襲的に定量評価できる方法は未だ開発されていない。従って、SCN-排出の定量評価 が可能となれば、SCN-の中毒性の評価や排出メカニズムの解明に大きく貢献すると考 えられる。今回は、血液脳関門を通過し、脳内で速やかに[11C]SCN-を遊離すること が期待されるalkyl thiocyanate、aryl thiocyanate、6-thiocyanatopurine誘導体を 設計し、標識合成の検討を行った。合成はハロゲン前駆体と[11C]SCN-との反応、あ るいは[11C]CN-を用いたジスルフィド結合の開裂反応により行い、短い反応時間で目 的物の生成が認められた。詳細については、本会にて報告する。, 第60回日本核医学会学術総会

D-アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）はFADを補酵素とするフラビン酵素として脳内ではグリア細胞に局在する。DAAO活性の上昇はグルタミン酸ニューロンにおけるD-セリン濃度の低下を引き起こし、NMDA受容体の機能不全に由来する統合失調症の発症と進行に関与すると報告されている。今回は脳内DAAOのPETプローブを開発するため、DAAOに選択的な阻害剤DAO-1903を合成し、11Cで標識した後、in vitro ARG及び小動物PETにより評価を行ったので報告する。非標識体、及び標識原料であるデスメチル体は文献を参考として市販試薬より4～5工程で合成した。標識合成は、デスメチル体を[11C]ヨウ化メチルと反応させた後、保護基を除去するより、[11C]DAO-1903を35％の放射性化学収率で合成した。ラット脳切片を用いたin vitro ARGでは、DAAOの存在が多いとされている小脳に顕著な放射能集積が見られた。また、DAAOに特異的な阻害剤CBIO処理により、その集積は顕著に低下した。今後、PETによる評価を行う予定である。, 第60回日本核医学会学術総会

Leucine rich-repeat kinase(LRRK2)遺伝子は巨大なたんぱく質であり、2019番目のグリシン残基がセリン残基となる突然変異によってキナーゼ活性が増加することが家族性パーキンソン病の原因の1つであると報告されている。近年、LRRK2に対する阻害剤やPETイメージング用プローブが開発されてきているが、まだ臨床で使用されている薬剤はない。本研究では、インダゾール骨格を有する新規化合物1を 18Fで標識合成し、ラットにおける脳内動態について検討を行った。化合物1及びそのbromopyridine前駆体は市販品から5~7工程で合成に成功した。In vitro実験では、1のIC50が1.1 nMであった。標識合成では、DABCO存在下で前駆体の18F化及び脱保護反応の2工程で目的物を効率よく得た。放射化学収率は3-7%(EOS)、比放射能は269 GBq/μmol、放射化学純度は96％以上だった。ラットのPET撮像では、SUV1.5の脳内取り込みがみられたが、特異結合が少なかった。, 第60回日本核医学会学術総会

【目的】膵がんは生存率が低く、予後改善のため早期診断・治療法の開発が望まれる。我々は本大会で、64Cu標識抗EGFR抗体（セツキシマブ）腹腔投与を用いた高分解能開放型PET（OpenPET）により、1cm未満の早期膵がんを明瞭に検出できることを報告している。一方、OpenPETは診断のみならず、リアルタイムにPET撮影しながら治療も可能である。本研究では、64Cu標識セツキシマブ腹腔投与のOpenPETガイド手術を行い、有用性を実証した。【方法・結果】早期膵がんマウスモデル（ヒト膵がんxPA-1-RFP細胞使用）を作成し、作成したモデルに64Cu標識セツキシマブ（7.4 MBq）を腹腔投与し24h後リアルタイムOpenPETガイド手術を行った。その結果、本法より肉眼では検出できない膵臓内の微小な膵がん（＞3mm）を術中に明瞭に検出し摘出できることを明らかにした。また、OpenPETガイド手術は本モデルにおける生存を有意に延長した。【結論】リアルタイムOpenPETガイド手術は、膵がんの予後改善に寄与する新規早期診断・治療法になり得ることが示唆された。, 第60回日本核医学会学術総会

我々は多くのがん種に異常発現している癌蛋白質“代謝型グルタミン酸受容体1型（mGluR1）”に着目し、α線の標的アイソトープ治療（TRT)に資する小分子薬剤211At-AITMの開発に成功した。今回は、211At-AITM TRTの実用化を目指し、ヒトメラノーマ、乳がん、大腸がんを対象とするがん種横断的な治療検証を行った。【方法】ヒト由来のメラノーマ細胞A375、A2058、乳がん細胞MDA-MB231、MCF-7、大腸がん細胞DLD1に対して、mGluR1発現量をRT-PCRで確認した上、担がんモデルをそれぞれ樹立し、211At-AITMを静脈投与して、治療効果及び安全性等の評価を行った。【結果】生理食塩水投与のコントロール群に比べ、211At-AITMはmGluR1陰性のA2058、MCF-7担癌モデルに抗腫瘍効果を示さなかったが、mGluR1陽性のA375、MDA-MB231及びDLD1担癌モデルには、顕著な抗腫瘍効果を示した(p＜0.05)。一方、有害事象である体重減少、血液毒性等は認めなかった。【結論】211At-AITM TRTは、癌蛋白質mGluR1を有する複数のがん種に対し安全かつ有効な治療法になりえることが示唆された。, 第60回日本核医学会学術総会

【目的】膵がんは早期発見が難しく、生存率の低い癌である。近年、血液バイオマーカーによる早期患者スクリーニングが臨床開発され、実用化が進みつつある。しかし、現在の画像診断では早期膵がんの位置検出は困難である。本研究では、64Cu標識抗EGFR抗体（セツキシマブ）腹腔投与法と高分解能開放型PET装置（OpenPET）を組合せた膵がん早期画像診断法を開発した。【方法・結果】早期膵がんマウスモデルを作成し、OpenPET撮像を行った。モデルは、ヒト膵がんxPA-1細胞RFP安定発現株を用い形成した同所移植腫瘍を1 mm角に切断し、別マウスの膵臓内へ注入移植し作成した。移植2w後、開腹による蛍光実体顕微鏡観察から、膵臓内に3-5 mmの微小膵がんが安定して形成されるのを確認した。作成したモデルに、64Cu標識セツキシマブ（7.4 MBq）を腹腔投与し24h後OpenPETで10分間撮像した。その結果、本薬剤は腫瘍に高集積し、3 mm以上の膵がんを明瞭に描出できた。【結論】64Cu標識セツキシマブとOpenPETの組合わせは膵がん早期画像診断法として有用性があると考えられた。, 第60回日本核医学会学術総会

[64Cu]Cu-ATSMは脳腫瘍への治療効果が期待される放射性薬剤である。我々は無菌アイソレーターを用いて臨床用[64Cu]Cu-ATSM注射液を製造したので報告する。【方法】無菌アイソレーター内で過酸化水素ガス滅菌を行い、グレードA環境下でライン組み付けとリークチェックを行った。次に、原料のATSM/DMSO溶液を導入し、製造した64Cuグリシン溶液と混合し、さらにアスコルビン酸水溶液を加えてよく撹拌し[64Cu]Cu-ATSM注射液を合成した。【結果】[64Cu]Cu-ATSM注射液は3.0～3.7GBqの収量であり、64Cu製造後17～25分で合成し、回収率は約85％であった。作業者の被ばく量は30μSv程度であった。【結論】治験薬GMPに準拠した高品位の[64Cu]Cu-ATSM注射液を安定的に製造し、週1回4週連続の臨床提供を可能にした。, 第１回千葉地区 技術と支援の活動報告会

先進核医学基盤研究部では、診断や治療に有用な放射性核種の製造開発研究、放射性薬剤の製造開発研究、それらの分析技術の開発研究を行っており、放射性核種製造及び放射性薬剤製造技術を向上し続けている。さらに、我々は、多種多様な診断及び治療用の放射性核種及び放射性薬剤をQST内研究部やQST病院だけでなく外部の大学、研究機関、企業にも安定的に提供し続けている。また、我々は、高品位の放射性核種及び薬剤を安定的に提供し続けるために、関連する設備、装置及び機器の維持管理も常時確実に行っている。本報告では、放射性核種及び薬剤製造に関連する設備及び装置について紹介するとともに、本年度の放射性核種及び薬剤の製造回数と提供状況についても報告する。, 第１回千葉地区 技術と支援の活動報告会

放射性同位元素 (RI) で標識した放射性薬剤を合成するために様々な放射性中間体が開発され、利用されている。一般に11C標識する場合には[11C]CH3I, [11C]CH3OTf, [11C]COCl2が、18F標識の場合は直接F化法、[18F]FEtBr, [18F]FCD2Brなどが利用されている。しかし、新しい放射性中間体を用いた標識合成法を検討する場合、既存の合成装置では対応できないことが多い。そこで、我々は新しい合成装置の開発および反応条件の検討を行っている。本発表では有用な放射性中間体である[11C]HCN, [18F]EFHを用いた自動合成法の検討について発表する。, 第１回千葉地区 技術と支援の活動報告会

核医学の分野では、脳神経組織の損傷による変性を陽電子放出撮像法(positron emission tomography, PET)イメージングにより可視化する研究がよく行われている。その際に、脳梗塞モデル動物として、脳の中大脳動脈(middle cerebral artery, MCA)を一定時間梗塞し、その後血液を再環流させる一過性の脳虚血(transient MCAo)モデルがよく用いられる。しかしながら、虚血時間の違いによる梗塞領域の神経損傷の範囲及び程度を比較した研究は行われていない。 そこで本研究では、MCAを1時間梗塞したtransient MCAoモデルと4、6、24時間梗塞したpermanent MCAoモデルにおいて、脳神経の損傷の程度を、組織学的手法を用いて比較し、transient MCAoモデルの脳神経の炎症具合をPETイメージングで確認することを目的として実験を行ったので報告する。, 第１回千葉地区 技術と支援の活動報告会

放射性薬剤開発の有用性を検証するときに、新規薬剤および病態との関連性を明らかにするために種々の病態モデル動物の使用は必要である。とりわけ、脳機能や疾病を画像化し、診断・治療するとき、様々の脳疾患モデルの作製は欠かせない。演者らは、現在までに脳腫瘍と脳虚血モデルに対して、作製方法を確立し、先進核医学基盤研究部における放射性薬剤の開発研究に提供してきた。脳腫瘍モデルは、培養した腫瘍細胞をラット脳内に移植して作製し、また脳虚血モデルは、右中大脳動脈内に糸を挿入して血流を阻害し、一定時間が経過したのち血流を再開する方法を用いた。今回は、脳梗塞と脳腫瘍モデルの手術方法及び薬剤開発への応用について述べる, 第１回千葉地区 技術と支援の活動報告会

V族元素の一つAsは農作・海産物への取り込みや水質汚染等により，環境中の有害元素として認識されている。一方で，As2O3は急性白血病治療薬として利用されており，有効性と毒性の境界は曖昧であり興味深く，創薬を含めた応用範囲は非常に大きいものと考えられる。 本研究では難照射性のあるGa（低融点，腐食性金属）を効率良く照射すべく，垂直照射法並びにセラミック製ターゲット容器を用い，natGa(α,n)xAs反応にて製造を行った。照射後，ターゲット容器内部へHClと還元剤を導入し，加熱させることでAsH3を発生させ，気送法によって得られる放射性Asを活性炭に吸着させ遠隔的に回収を試みた。 粗製AsはHClで溶出後陽イオン交換樹脂にて精製し，中性のAs(V)溶液を得た。放射性Asに関する被ばくの低減や揮発性物質の拡散防止等安全な製造方法を確立すると共に，収率及び核種純度，抽出条件に関する検討について報告する。, 第１回千葉地区 技術と支援の活動報告会

モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)は、神経炎症に関わる加水分解酵素として注目されている。これまでに我々は、アゼチジン骨格を含有するMAGL-PETリガンドを開発してきたが脳内動態が適当でなかった。今回は、アゼチジン骨格([11C]1)及びピペリジン骨格([11C]2)に置換した二種類のプローブを標識合成し、ラットにおける脳内動態について比較検討した。化合物1及び2の前駆体は5-6工程で合成し、それらをHFIPと反応させることで標品が得られた。[11C]1・2は、標識中間体である[11C]COCl2をHFIPと反応させ、アゼチジンまたはピペリジン誘導体を加えることで合成した。これらの放射化学収率は7-18%(EOS)、比放射能は49 GBq/μmolだった。ラットのPET撮像を行ったところ、[11C]1は時間の経過とともに徐々に減少し、[11C]2は投与後90分まで濃度が保持されていた。これにより、ピペリジン骨格含有化合物の方が脳内MAGLを画像化するのに適していると考えられた。, 第59回日本核医学会学術総会

【目的】膵がんは、最も生存率が低いがんの一種であり、その対策が急務である。既存療法としては、外科手術が第一選択として行われ、化学療法を併用するのが一般的である。しかしながら、大部分の患者で局所再発・肝転移・腹腔内転移を来し再発することが知られる。本研究では、実用性の高い放射性核種である64Cuで標識した抗EGFR抗体（セツキシマブ）を用いた膵がんに対する術後併用腹腔内放射免疫療法の有用性を臨床病態モデルを用い検討した。【方法・結果】ヒト膵がんXPA-1DC-RFP安定発現細胞をマウス膵臓内に注射し、術後に局所再発・肝転移・腹腔内転移を来す臨床病態モデルを作成した。本モデルに対し、原発膵がん摘出手術後に64Cu標識セツキシマブを腹腔投与する術後併用療法を行ったところ、手術単独群に対し、副作用なく、有意な生存延長が見られた。一方、現在臨床で用いられるゲムシタビンを用いた術後併用療法では、有意な生存延長は見られなかった。【結論】64Cu腹腔内放射免疫療法は、膵がんに対し有用な術後併用療法となる可能性が示唆された。, 第59回日本核医学会学術総会

第59回日本核医学会学術総会に参加しポスター発表をする, 第59回日本核医学会学術総会

Objective: Metabotropic glutamate receptor subtype 1 (mGluR1) regulates glutamate (Glu) excitotoxicity in CNS. Here, we aimed to monitor mGluR1 in rat with excess Glu release. Method: The rat, which intraperitoneally transplanted an Alzet osmotic pump containing N-acetyl-L-cysteine (NAC) solution, was used for this study. Extracellular Glu concentrations (EGc) were measured by microdialysis. PET assessments with [11C]ITDM, a selective radioligand for mGluR1, were conducted at several time points after the transplantation. Results: EGc in the day 1 (D1) of both groups increased compared to the pre-experiments. Following, EGc of NAC subjects kept rising until the D7. Similarly, PET study with [11C]ITDM showed retaining BPND with high level in the D7 of NAC subjects compared to the control subjects. Conclusion: [11C]ITDM-BPND is upregulated depending on increase of EGc., 第59回日本核医学会学術総会

【背景・目的】 [18F]Fluoroethyl（FEt）化薬剤は、11C標識メチル化薬剤の前駆体から18F標識合成が可能であり、広く応用されている。[18F]FEt化合成については、2ポット合成法が主流であったが、近年Knieeらが1,2-Bis(tosyloxy)ethaneを用いた水存在下1ポット[18F]FEt化合成法を報告したため、改良した簡易的な[18F]FEDAC及び[18F]FET合成法を検討した。 【方法】[18F]FEDAC合成については、Sep-Pak QMAからK222及びK2CO3の入った2%水入りCH3CN溶液で[18F]F-を溶出し、炭酸セシウム存在下100℃、5分の反応で[18F]Fluoroethyl tosylateを合成し、前駆体/DMSO溶液を加え100℃で15分間反応させた。[18F]FETについては、NaOH存在下90℃で10分間反応させた。 【結果】[18F]FEDAC合成については、約4 mgの前駆体を用いて18F-から18%以上の放射化学的収率で合成できた。[18F]FET合成については、約6 mgの前駆体を用いて18F-から10%以上の放射化学的収率で合成できた。 【結論】以前の合成法に比べ短時間で簡易的に[18F]FEDAC及び[18F]FETを合成することができた。, 第59回日本核医学会学術総会

これまでに、転移しやすいメラノーマに高発現する癌蛋白質 “代謝型グルタミン酸1型受容体（mGluR1）”に着目し、α線標的アイソトープ治療（TRT)に資する小分子放射性薬剤である211At-AITMの開発に成功した。今回、我々は211At-AITMの実用化を目指し、転移性メラノーマに対する治療検証を行った。癌蛋白質mGluR1が高発現した転移性メラノーマ担癌マウスモデルに211At-AITMあるいは生理食塩水をそれぞれ静脈投与して、治療効果及び安全性等の評価を行った。生理食塩水を投与したコントロール群（6匹）では、移植後約27.5  2.47 日にがんが進行して死亡したのに対し、11At-AITM (2.96 MBq)の単回投与による治療群（12匹）では、有意に全生存期間（61.67  3.17日）が延長した。一方、有害事象である体重減少、血液毒性及び肝、腎機能障害などは認めなかった。α線薬剤211At-AITMは、転移性メラノーマに対し顕著な治療効果を示し、安全かつ高効率なTRT薬になりえることが示唆された。, 第59回日本核医学会学術総会

目的】金属錯体を用いた標識反応の開発で製造困難であったPET薬剤、特に銅錯体を用いた製造方法が数多く報告されている。一方、薬剤に混入する金属不純物の定量はICP-MSを用いた検出方法が用いられる。しかし日常でICP-MSを用いる金属不純物検定は事前準備に大きな負担がかかるため非常に困難である。そこで検定方法としてHPLCポストカラム法を用いた金属不純物測定の検討を行った。【方法】カラムとしてIonPac CS5A analytic column (4.6 × 250mm)、溶離液としてMetPac PDCA溶液、発色液としてMetPac PAR試薬希釈溶液を使用した。PET薬剤として銅錯体を用いて製造した[18F]F-DOPAを用いた。銅溶液は【結果】上述の条件でHPLC測定した結果、銅の保持時間は5.8分であった。検量線は銅の濃度が10 ppbから 200 ppbの間でよい直線性を示した(R2>0.98)。 [18F]F-DOPA注射剤中の銅濃度は30 ppb±10 ppbであり、ICH-Q3Dガイドラインで示された銅混入量下限値濃度よりも大幅に低いことを確認した。, 第59回日本核医学会学術総会

【目的】[64Cu]Cu-ATSMは脳腫瘍の治療に効果が期待されている日本発の治療用放射性薬剤である。今回、将来の承認申請を見据えた本薬剤の規格値の設定および品質検査法の確立を行い、治験薬の規格に採用したので実績を報告する。【方法】治療用[64Cu]Cu-ATSM注射液の品質検査項目として、製造ごとに液量、放射能、性状、pH、放射性異核種、放射化学的異物、[64Cu]Cu-ATSM特異性、エンドトキシン、無菌試験、1年に1回以上、アセトンとジメチルスルホキシドの濃度測定を行うこととした。【結果】Radio-TLCによる放射化学的異物の測定においては、放射能検出器の定量限界と定量上限から、10%の放射化学的異物を定量可能な検体の放射能濃度を300～500 kBq/μLに設定し、希釈法による検査法を確立し、分析法バリデーションを行った上で採用した。また、他の検査も日本薬局方に準拠した方法で行うことで将来の承認申請に対応できる治療用[64Cu]Cu-ATSM注射液の品質検査法及び規格値を確立できた。さらに、本規格試験を3ロット試験製造および治験薬に適用し、すべての製造ロットについて適合した。, 第59回日本核医学会学術総会

【背景・目的】67Cuはその崩壊形式(β- 100%, 61.9 h)から、内照射療法に適した核種として期待されている。しかしながら、67Cuの製造は多量(数g～)の68Znをターゲットとするため、分離にはイオン交換樹脂とキレート樹脂を組み合わせて使用せねばならず、その結果、多くの手間と時間（1日）を必要とする。今回、我々は共沈を利用した簡便な分離法（共沈法）を開発した。【方法】natZnO(3.5 g)を60MeVのプロトンビームで7時間照射した。ターゲットを塩酸で溶解後、H2SとAgNO3を共沈剤として加え、溶液をフィルターろ過した。その後、酸溶液でフィルターから67Cuを回収した。同様の操作を2回行った後、グラスフィルターでAgを除去した。また、従来のイオン交換樹脂を用いた分離法も行い、両者の品質を比較した。【結果】共沈法の製品は、従来の分離法の製品と同等の品質（不純物金属濃度、放射化学純度）を示した。分離時間は3時間以下であった。【結論】共沈を用いた簡便な分離精製法の開発に成功した。, 第59回日本核医学会学術総会

新規な構造を有する代謝型グルタミン酸受容体２に選択的なPET薬剤の [11C] による標識合成、及び小動物による基本的評価を行った。標識合成においては、放射化学収率、純度ともにPET 薬剤として十分使用可能である良好な結果を示した。動物実験では、昨年度発表した化合物と比べてARG上においてS/N比の向上が見られたが、PET薬剤としては選択性等の点で満足できる性質には、まだ届いていないと思われる。, 第59回日本核医学会学術総会

Monoacylglycerol lipase (MAGL)は、endocannabinoid systemにおいて2-arachidonoylglycerolをarachidonic acidに分解するセリン加水分解酵素である。近年、azabicyclo[3.1.0]hexane scaffoldを有するMAGL阻害剤であるPF06795071が神経炎症の治療薬として有力と報告された。我々はMAGLのPET用プローブの開発研究を進めている。今回、PFのSpirocyclic iodonium ylide前駆体に対し、求核置換反応によりベンゼン環に18Fを導入したのち、脱保護基を行い、[18F]PFを合成した。自動合成装置で得られた標識体の収率は約8％であり、放射化学純度は99％以上であった。このプローブを用いたラット脳切片のin vitroオートラジオグラフィにより、大脳皮質や線条体などの領域にMAGLに対する特異的結合が確認された。また、PETによるin vivo試験では脳への高い透過性と結合特異性を明らかにした。, 第59回日本核医学会学術総会

PETを用いた摂食に伴う脳内代謝型グルタミン酸受容体5型発現の変化に関する研究, 第57会千葉核医学研究会

DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) are pharmacogenetic agents that, when expressed on neuronal cell membranes and activated through systemic delivery of the targeting drug, will inhibit (or excite) activity of all neurons expressing the DREADD. Using the hM4Di receptor, an inhibitory DREADD that can be activated by clozapine-n-oxide (CNO), we have been able to (1) monitor the location and intensity of receptor expression by in vivo PET-imaging, and (2) modify monkey's behavior reversibly. In our experiments, a lentiviral vector expressing the hM4Di receptor was injected into the putamen of two macaque monkeys. PET imaging using a ligand targeting the receptor showed a focal patch of high uptake at the injection site. The location matched the site of neuronal hM4Di expression identified histochemically post-mortem. Measuring uptake of the PET ligand following different CNO doses yielded to estimate the dose-occupancy relationship for binding of CNO to the hM4Di receptor. To assess the behavioral effect, an AAV vector expressing the hM4Di receptor was injected bilaterally into the ventral striatum of two monkeys that had been trained to perform a reward-size task. PET imaging verified the expression of the hM4Di receptor. The monkey's performance was altered by CNO treatment in a manner similar to that seen after bilateral inactivation of the ventral striatum with muscimol in two other monkeys. Given that PET-imaging is capable of monitoring in vivo DREADD expression, the DREADD provides a novel tool to study the neural mechanism of higher brain functions in nonhuman primates and, also, contributes to the development of human therapeutic settings., 2014年度 包括脳ネットワーク冬のシンポジウム

タウ病変はアルツハイマー病（AD）をはじめ種々の神経変性型認知症において認められ、神経毒性や症状出現と密接な関わりを有する。最近になり、タウ病変に選択的に結合する新規プローブをポジトロン断層撮影（PET）に用いることで、生体脳におけるタウ病変の画像化が実現し、画像病理相関解析に向けた多施設研究が始まっている。タウが認知症超早期から蓄積しうることや、タウ蓄積の分布が認知症進行の客観的指標となりうることがPETにより判明した。ADのみならず非AD型認知症のタウ病変を可視化するプローブは、認知症の鑑別診断に有用となることも示されている。タウのアイソフォーム構成・変異・翻訳後切断修飾に起因する亜型の違いが、タウ病変の形状、細胞内局在、細胞種局在、脳内局在の違いを生み出すと考えられる。こうした局在の違いが、疾患ごと、あるいは個体ごとの症状の違いに結びつきうる。PETは病変の脳内局在を画像化できるので、現症状の説明や将来出現する症状の予測に有用である。また、現在複数のタウPETプローブがヒトで利用可能だが、プローブごとに結合できるタウ亜型が異なるので、複数のプローブのPET画像を比較することで、いかなる亜型が蓄積しているのかを判別できるかもしれない。従って、タウを標的とする治療、特に抗体や抗凝集剤などタウの特定亜型を標的とする治療の選択において、タウPET画像が重要な情報をもたらしうる。, 第33回日本認知症学会学術集会

【目的】ドーパミントランスポーター（DAT）はコカインの精神薬理作用発現に重要であり、臨床陽電子断層撮像（PET）研究においてコカインのDAT占有率が60％を超えると高揚感および多幸感を生じると報告されている。しかしながらコカインによるDAT占有率と細胞外ドーパミン（DA）濃度の関係性についてはほとんど研究が行われていない。本研究ではラットを対象にDAT占有率と側坐核DA濃度の関係性を明らかにした。 【方法】実験にはSD系雄性ラットを用いた。PETスキャンはイソフルラン（1.5％ v/v）麻酔下で行い、生理食塩液もしくは塩酸コカイン1, 2, 3, 5, 10および20mg/kg を腹腔内投与し、30分後DATリガンド[18F]FEPE2Iを尾静脈投与し小動物PET Foucus220にて60分間撮像した。DAT占有率は溶媒投与時と比較した際のリガンド結合能（BPND）減少率として算出した。コカインによる側坐核DA濃度増加はマイクロダイアリシス法にて測定した。 【結果】コカインによる側坐核DAT占有率のED50は4 mg/kgであり、20 mg/kg投与により占有率は80%を超えた。コカインによるDAT占有率と側坐核DA遊離量との関係は双曲線関数で説明され、基質のDAに対してコカインは非競合的なDAT阻害を示した。また精神刺激作用を示す60％占有時のピークのDA遊離量はベースラインに比べ約3倍であり、80％占有率を超えるとDA遊離量は10倍以上になった。この関係性は別のDAT阻害薬マジンドールでも同様であった。 【考察】コカインによるDAT占有率と細胞外DA濃度に関係性が実証され、コカインのDAT阻害様式が示されると共に、PETによるDAT占有率測定の妥当性を裏付けることができた。, 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会 合同年会

L-tryptophan（L-Trp）は必須アミノ酸のひとつであり、タンパク質合成やセロトニンの前駆物質として必須である。またL-Trpの95％はキヌレニン経路で代謝されるが、近年この経路は胎児および腫瘍の免疫寛容化に重要であることが知られている。そこでL-Trp取込量を測定することを目的として、キヌレニンに代謝されないTrpアナログ[11C]1-Methyl-L-tryptophan（L-1-MT）の合成を行い、生体内分布を解剖法および小動物PETで確認した。[11C] L-1-MTは膵臓に最も高く集積し、脳への取込は他の臓器比べ低かった。代謝物の有無を確認したところ投与後60後において血漿中および脳内では90％以上未変化体で存在していた。脳および膵臓の[11C] L-1-MT取込はアミノ酸トランスポーターに依存しており、副腎皮質ホルモンの前投与で30％減少した。これらのことから、[11C] L-1-MTはL-Trpの利用能を測定するトレーサーとして有用であることが示唆された。, 第54回日本核医学会学術総会

DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) are pharmacogenetic agents that, when expressed on neuronal cell membranes and activated through systemic delivery of the targeting drug, will inhibit (or excite) activity of all neurons expressing the DREADD. Using the hM4Di receptor, an inhibitory DREADD that can be activated by clozapine-n-oxide (CNO), we have been able to (1) monitor the location and intensity of receptor expression by in vivo PET-imaging, and (2) modify monkey's behavior reversibly. In our experiments, a lentiviral vector expressing the hM4Di receptor was injected into the putamen of two macaque monkeys. PET imaging using a ligand targeting the receptor showed a focal patch of high uptake at the injection site. The location matched the site of neuronal hM4Di expression identified histochemically post-mortem. Measuring uptake of the PET ligand following different CNO doses yielded to estimate the dose-occupancy relationship for binding of CNO to the hM4Di receptor. To assess the behavioral effect, an AAV vector expressing the hM4Di receptor was injected bilaterally into the ventral striatum of a monkey that had been trained to perform a reward-size task. PET imaging verified the expression of the hM4Di receptor. The monkey's performance was altered by CNO treatment in a manner similar to that seen after bilateral inactivation of the ventral striatum with muscimol in two other monkeys. Given that PET-imaging is capable of monitoring in vivo DREADD expression, the DREADD provides a novel tool to study the neural mechanism of higher brain functions in nonhuman primates and, also, contributes to the development of human therapeutic settings., 第37回⽇本神経科学⼤会

アルツハイマー病（AD）をはじめとする多くの認知症で、タウタンパクの線維性凝集体は中核病変として神経細胞ないしはグリア細胞内に蓄積する。タウ病変は神経細胞死と密接に関連し、これを標的とした認知症の診断法および治療法が求められている。放射線医学総合研究所では、生体脳でタウ蓄積を画像化できるポジトロン断層撮影（PET）用薬剤の開発に成功した。このPET薬剤は、AD患者で想定されるタウ病変の分布に一致した脳内集積パターンを示した。描出されたタウ病変の広がりは、認知症の重症度と神経細胞死の程度を反映することが分かり、疾患重症度の客観的指標となることが明らかになった。さらにAD以外の認知症におけるタウ病変の蓄積も生体で画像化され、認知症の鑑別診断や、タウ蓄積部位と症状の相関を解明するのに有用な技術が実現した。