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L’attività dei Comitati Etici in Italia è pienamente inserita nella progettazione e lo svolgimento della ricerca clinica: dai più regolamentati trial clinici con medicinali, fino agli studi osservazionali retrospettivi senza medicinali, a più basso impatto clinico per i soggetti partecipanti, ma con potenziali rischi su protezione del dato personale e produzione di letteratura scientifica di qualità. L’applicazione del Regolamento 536/14 mira all’accelerazione dell’autorizzazione degli studi interventistici con farmaco e prevede l’espressione del parere da parte di un solo Comitato Etico in Italia, in tempi brevi. Sarà necessario maggiore monitoraggio di tali studi durante il loro svolgimento, per verificare il reale rispetto dei principi della ricerca clinica., BioLaw Journal - Rivista di BioDiritto, N. 4 (2022)

Introduzione. Il profilo di sicurezza dei glitazoni, rosiglitazone e pioglitazone, è attualmente sotto indagine da parte delle agenzie regolatorie internazionali, FDA ed EMA. Diversi studi successivi alla loro commercializzazione hanno fatto emergere possibili associazioni tra questi farmaci e reazioni avverse gravi. Nel giugno 2007 Nissen ha pubblicato una metanalisi che evidenziava un aumento di eventi cardiovascolari per il rosiglitazone, rischio confermato da studi successivi. Altri studi clinici suggeriscono possibili associazioni anche con danni oculari e ossei. Il presente studio ha l'obiettivo di delineare il profilo di sicurezza dei glitazoni per ciò che riguarda l'infarto miocardico, l'edema maculare e il rischio di fratture, mediante l'analisi delle segnalazioni spontanee presenti nel database FDA_AERS (Adverse Event Reporting System). Metodi. Sono state raccolte tutte le segnalazioni spontanee di reazioni avverse (Adverse Drug Reaction - ADR) da farmaci antidiabetici presenti nel database FDA_AERS da gennaio 2005 a dicembre 2008. I dati sono stati sottoposti a procedure di data cleaning semiautomatiche, per eliminare i duplicati e i record multipli. L'associazione farmaco-reazione è stata analizzata mediante il metodo del caso/non-caso. I casi sono rappresentati dalle segnalazioni in cui i glitazoni sono associati alla specifica reazione, classificata secondo la terminologia MedDRA, mentre i non-casi sono costituiti dalle segnalazioni della stessa reazione associata a farmaci antidiabetici diversi dai glitazoni. L'associazione farmaco-razione è stata analizzata calcolando il Reporting Odds Ratio (ROR) che identifica una disproporzionalità tra il farmaco oggetto dell'analisi e gli altri farmaci antidiabetici. L'analisi è stata eseguita sia per classi di farmaci antidiabetici, sia per singolo principio attivo. Infine, allo scopo di valutare il possibile pubblication bias sull'incidenza di segnalazione l'analisi è stata effettuata anche per singolo trimestre. Risultati. Sono state raccolte 77.669 segnalazioni di ADR da antidiabetici, corrispondenti a 301.950 coppie farmaco-reazione. Queste riguardavano principalmente biguanidi (26%), seguite da sulfaniluree (22%), exenatide (18%) e glitazoni (16%). I glitazoni hanno mostrato una disproporzionalità significativa per l'infarto miocardico (ROR 4,71 IC95% 4,40-5,05), per l'edema maculare (3,88; 2,79-5,39) e per le fratture (1,73; 1,53-1,96). Considerando i due glitazoni separatamente, il solo rosiglitazone è risultato associato all'infarto del miocardio (7,86; 7,34-8,34) e all'edema maculare (5,55; 3,94-7,79), mentre il pioglitazone al rischio di fratture (2,00; 1,70-2,35) in particolare al livello degli arti e del bacino. L'analisi del trend temporale per l'ROR dell'infarto miocardico evidenzia che già nel periodo gennaio-marzo2005 il valore di ROR era statisticamente significativo (3,13; 2,38-4,10), per poi raggiungere un picco nel periodo ottobre-dicembre 2007 (8,71; 6,02-12,90). Conclusioni. Lo studio ha confermato, tramite l'analisi delle segnalazioni spontanee, il rischio di infarto miocardico, di edema maculare e di fratture per il glitazoni rispetto agli altri farmaci antidiabetici. Inoltre, è stata evidenziata un'ampia differenza tra rosiglitazone e pioglitazone, il primo associato a infarto miocardico ed edema maculare, mentre il secondo al rischio di fratture. L'analisi del trend temporale mostra come l'impiego dei dati di segnalazioni spontanee può generare segnali di farmacovigilanza precoci, in quanto l'infarto miocardico presentava un segnale di disproporzionalità ben prima della pubblicazione della metanalisi di Nissen del 2007. I risultati del presente studio contribuiscono a delineare il profilo di rischio dei glitazoni e a sottolineare le differenze esistenti tra i due principi attivi; informazioni fondamentali per consentire alle agenzie regolatorie di rivalutare il rapporto rischio/beneficio di questi farmaci.

Introduction. The risk-benefit profile of thiazolidinediones (TZDs), oral hypoglycaemic agents has been recently widely discussed in literature. As second-line treatment of type 2 diabetes their reimbursement has been associated in the ER Region to a treatment plans (TP), whose data allow the assessment of appropriateness, effectiveness, safety. Methods. The TP data were analyzed on the following parameters: age and sex of patients, TZD prescribed, other antidiabetic drugs, Hb1Ac and BMI values in first prescription, Hb1Ac value in following prescriptions, any major complications. Results. The investigation has been conducted on 788 PT, for 448 patients(mean age 65.7 yrs, 59% men), from April 2008 to November 2009. Up to 78.8% of first prescriptions were for pioglitazone, and 67.2% for metformin and sulphonylurea. The Hb1Ac and BMI values, in the first prescription, were respectively > 7% in 71.4% and ≥25 kg/m2 in 79% patients. Only in ¼ of the 49.3% of patients follow-up measures, HB1/Ac decreased. Complications were reported in 10.5% of pts, with a prevalence of cardiovascular events (3.2% for rosiglitazone, 2.7% for pioglitazone). Conclusion. The results show an adherence to the international guidelines criterias and to the labelled therapeutic indications for glitazones' prescription. Glitazones therapy seems to be effective in a quarter of patients and seems to be relatively safe; TPs provide an useful tool to monitor therapy safety, and effectiveness in diabetic patients.

Introduzione. In Italia gli studi di farmacoutilizzazione in ambito ospedaliero sono scarsi, al contrario di quelli riguardanti la farmaceutica convenzionata. Tuttavia, l'analisi della variabilità prescrittiva tra aree cliniche diverse o tra classi di farmaci, può fornire uno strumento utile per valutare l'appropriatezza d'uso dei farmaci e il corretto impiego delle risorse in ospedale. Pertanto, l'obiettivo di questo studio è analizzare i dati di spesa e di consumo ospedalieri come punto di partenza per individuare indicatori di appropriatezza d'uso dei farmaci in ospedale e progettare interventi tesi a migliorare le scelte terapeutiche. Metodi. Lo studio ha analizzato i dati di consumo e di spesa degli ospedali della Regione Emilia-Romagna negli anni 2004-2009. Il dato relativo al numero delle DDD consumate da ogni singola Azienda proviene dal flusso regionale AFO (Assistenza Farmaceutica Ospedaliera), mentre il dato relativo alla giornate di degenza deriva dall'archivio regionale delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). I dati di consumo e di spesa sono stati analizzati per Azienda, per ATC e per disciplina. Per l'analisi dei consumi è stato impiegato l'indicatore di volume di utilizzo dei farmaci in ambito ospedaliero, DDD/100 Giornate di Degenza (GdD), mentre i dati di spesa sono stati espressi in euro/100 GdD. Per le discipline che hanno registrato la maggiore spesa, sono stati messi a confronto il consumo e la spesa di ogni singola Azienda al fine di distinguere il contributo del costo unitario dei farmaci da quello delle quantità utilizzate e individuare le relative criticità. Risultati. Nel periodo 2004-2009, si è osservato un trend di aumento dei consumi per quasi tutte le Aziende della Regione Emilia-Romagna. Il consumo medio nel 2004 è stato di 1.304 DDD/100 GdD, mentre nel 2009 di 1.512 DDD/100 GdD. Anche la spesa farmaceutica ha registrato un trend di crescita, da una media di 2.648 euro/100 GdD nel 2004 a una media di 3.041 euro/100 GdD nel 2009. Il più alto volume di consumo e di spesa tra le diverse Aziende è stato raggiunto nel 2009 con 2.307 DDD/100 GdD e 6.652 euro/100 GdD. L'analisi dei consumi ha rilevato che i farmaci che agiscono sugli organi emopoietici (ATC B) sono i maggiormente impiegati (358 DDD/100 GdD nel 2009), seguiti dai farmaci dermatologici (ATC D, 234 DDD/100 GdD), e dai farmaci cardiovascolari (ATC C) e gastrointestinali (ATC A, 189 e 187 DDD/100GdD rispettivamente). I farmaci che influiscono maggiormente sulla spesa sono gli antineoplastici (ATC L, 1.296 euro/100 GdD nel 2009, 43% della spesa totale), seguiti dai farmaci antiinfettivi (ATC J, 700 euro/100 GdD, 23%) e dai sostituti ematici (ATC B, 480 euro/100 GdD, 16%). Tra le discipline, quella che ha fatto registrare il maggior valore di spesa è la terapia intensiva. Per tale disciplina, i valori di consumo nel 2009 variano tra 6.000 DDD/100 GdD e 36.000 DDD/100 GdD tra le diverse Aziende, mentre quelli di spesa tra 9.000 euro/100 GdD e 50.000/ euro/100 GdD. Confrontando i volumi di consumo e di spesa per ogni Azienda, è emerso che alcune realtà presentano alti livelli di spesa seppure i loro consumi siano in linea con la media regionale. Conclusioni. Nei sei anni considerati, il consumo e la spesa dei farmaci negli ospedali della Regione Emilia-Romagna sono aumentati di circa il 14% mostrando un andamento parallelo nella crescita. I valori di spesa e consumo sono risultati molto variabili tra le diverse classi di farmaci. Per le discipline a maggior spesa è stata riscontrata un'ampia variabilità tra le Aziende e alcune di queste si discostano ampiamente, sia in termini di consumo che di spesa, dalla media regionale. Questo studio rappresenta un'analisi preliminare fondamentale per individuare le aree terapeutiche di maggiore criticità al fine di migliorare l'uso dei farmaci in ospedale.

Introduzione. Il gruppo europeo di ricerca in farmacoutilizzazione EuroDURG ha in corso il progetto Cross National Comparison of Drug Utilisation Data (CNC) finalizzato a comparazioni internazionali dei consumi di farmaci (coordinatori: Vera Vlahovic, Katrin Janhsen, Monique Elseviers, Robert Vander Stichele). Su questa base è stato realizzato il presente contributo come confronto tra Italia e altri Paesi europei sull'uso di classi di farmaci particolarmente rilevanti per il Servizio Sanitario Nazionale. Metodi. In aprile-maggio 2008 è stato distribuito tra i Paesi europei un questionario sulla disponibilità di dati di utilizzo dei farmaci in ciascun Paese; successivamente sono stati raccolti i dati di prescrizione extraospedaliera dei Paesi coinvolti relativi a Inibitori di Pompa Protonica (IPP) (A02BC), statine (C10AA) e clopidogrel (B01AC04) per il periodo 2001-2006, espressi in DDD/1.000 abitanti/die. Risultati. Su 24 Paesi, 4 dispongono solo del consumo totale di farmaci, negli altri 20 sono disponibili i dati extraospedalieri e in 13 anche i dati ospedaleri. I dati di utilizzo extraospedalieri consentono di individuare coprescrizioni, medico prescrittore e dati anagrafici del paziente in 2/3 dei Paesi. Quindici Paesi hanno fornito i dati di consumo. L'uso di IPP presenta ampie differenze nel rapporto tra omeprazolo e altri farmaci: Slovenia, Svezia e Belgio utilizzano omeprazolo per oltre i 2/3 del totale; Italia, Ungheria, Islanda e Irlanda per meno di 1/3. Il consumo delle statine è passato in 6 anni da 25 a 90 DDD: l'Italia presenta valori di utilizzo tra i più bassi (60 DDD nel 2006); altri Paesi (soprattutto UK e Germania) utilizzano ampiamente i generici già da diversi anni. Il consumo di clopidogrel è aumentato in media negli anni da 2 a 4,5 DDD, con ampie differenze tra Paesi: l'Italia ha sempre mostrato il consumo più basso (

Introduzione. La Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) è una malattia virale rara del Sistema Nervoso Centrale, causata dalla riattivazione del JC virus (John Cunningham virus). Inizialmente era ritenuta una complicanza dei pazienti trapiantati, con neoplasie ematologiche o affetti da HIV; oggi rappresenta anche un importante ostacolo per lo sviluppo e l'impiego di nuovi farmaci nelle patologie autoimmuni. L'obiettivo dello studio è la revisione dei casi di PML indotta da farmaci provenienti dalle maggiori fonti di segnalazioni di ADR, al fine di individuare i singoli farmaci coinvolti e descrivere la presenza di fattori di rischio noti. Metodi. La ricerca in PubMed con il termine MESH "Leukoencephalopathy, Progressive Multifocal/chemically induced", ha permesso di selezionare i relativi case-report/cases-series. Dagli archivi di segnalazione spontanea FDA-AERS (Food and Drug Administration-Adverse Event Reporting System) (2004-2007) e World Health Organization (2004-2007) sono state isolate tutte le segnalazioni di PML, eliminando duplicati e record multipli. I dati provenienti da queste tre fonti, sono stati confrontati per singolo farmaco, classe terapeutica, caratteristiche dei pazienti, patologia di base e provenienza geografica del segnalatore. Risultati. Sono stati identificati 104 farmaci con almeno una segnalazione di PML in almeno una delle tre fonti considerate. In particolare sono stati raccolti 105 case-series/case-report in PubMed riguardanti 140 casi di PML, 192 segnalazioni nel Database FDA-AERS e 41 segnalazioni in quello WHO. Il maggior numero di casi riguarda farmaci immunomodulanti (L01, L04) e antivirali (J05). Tra gli anticorpi monoclonali hanno registrato più di una segnalazione: rituximab, natalizumab, alemtuzumab, infliximab. La PML colpisce indifferentemente maschi e femmine con un'età media di circa 50 anni. Le segnalazioni spontanee provengono più frequentemente dall'Europa e dal Nord America, mentre i case-report dall'Asia. Conclusioni. Il confronto tra letteratura e archivi di segnalazione spontanea ha evidenziato grande difformità tra le varie fonti, con maggiore ricchezza di dati nell'FDA-AERS. Patologie immunodepressive (HIV, disturbi linfoproliferativi e neoplasie) sono ampiamente riconosciute come condizioni predisponenti alla PML, che confondono la valutazione del nesso di causalità tra farmaco e ADR. Tuttavia, numerosi casi di PML si sono riscontrati anche in pazienti affetti da patologie autoimmuni (sclerosi multipla, morbo di Crohn, artrite reumatoide) trattati soprattutto con anticorpi monoclonali. Occorre stabilire se in questi casi la PML sia dovuta all'immunosoppressione complessiva piuttosto che alla singola molecola.

La cassetta degli attrezzi per comprendere la medicina basata sulle prove.

Introduzione. L’Entacapone è indicato nei pazienti affetti da Malattia di Parkinson, in aggiunta a levodopa+inibitore della dopadecarbossilasi, quando si presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” non altrimenti stabilizzabili. La Regione Emilia-Romagna ha vincolato la prescrizione di Entacapone alla compilazione di uno specifico e articolato piano terapeutico da parte dello specialista neurologo. Metodi. Il piano terapeutico standard per la prescrizione di Entacapone adottato dalla Regione Emilia-Romagna contiene le seguenti informazioni: dati anagrafici del paziente, età d’esordio e durata della malattia, terapia farmacologica precedente, gravità della malattia (scala UPDRS), posologia dell’Entacapone. I piani terapeutici compilati nel periodo settembre 2004-aprile 2006 per pazienti residenti in Emilia-Romagna sono stati inviati all’Assessorato alla Sanità dell’Emilia-Romagna. Risultati. Sono stati ottenuti 848 piani terapeutici, riferiti a 526 pazienti (di cui 38% femmine). Il 44% dei pazienti ai quali è stato prescritto Entacapone aveva una storia di malattia di oltre i 10 anni. Al momento della prescrizione, il 57% riceveva almeno 4 somministrazioni di levodopa+inibitore e il 53% anche un dopaminergico diretto (prevalentemente pramipexolo). Le posologie più frequentemente adottate sono state 600 mg/die e 800 mg/die. Nell’insieme, queste posologie costituiscono il 61% delle scelte. Il 24% ha ricevuto meno di 600 mg/die e il 13% più di 800 mg/die. I pazienti che hanno intrapreso un trattamento con Entacapone si distribuiscono in maniera relativamente uniforme sulla scala dei valori di UPDRS III (disabilità motoria), con un massimo nell’intervallo tra 31 e 40. Conclusioni. In base all’evoluzione della malattia, al ruolo delle altre strategie terapeutiche e all’efficacia limitata dell’Entacapone, questo trattamento dovrebbe essere iniziato idealmente ad uno stadio intermedio della malattia, quando le fluttuazioni motorie di fine dose non sono più controllabili con altre strategie, ma la gravità della patologia non è ancora elevata. Al contrario, gli alti valori di UPDRS, la lunga durata di malattia e la complessità dei regimi terapeutici dei pazienti in studio, suggeriscono che mediamente i soggetti ammessi al trattamento con Entacapone presentavano una patologia in stadio molto avanzato. Il piano terapeutico si è rivelato un buono strumento per valutare il profilo di utilizzo nella pratica clinica dell’Entacapone e nel futuro, quando saranno disponibili dati di follow-up a lungo termine, potrà essere utile anche per trarre alcuni dati sulla reale efficacia del farmaco e la sua tollerabilità.

Introduzione. La pratica clinica attuale per il trattamento della sclerosi multipla, in termini di terapia con farmaci disease-modifying, prevede il ricorso all’interferone-β o a glatiramer, e in seconda istanza a trattamenti immunosoppressivi (es. azatioprina, mitoxantrone). I primi hanno una sufficiente documentazione in questo ambito, ma presentano l’inconveniente dell’alto costo. I secondi sono di uso ampiamente consolidato per altre situazioni che richiedono immunosoppressione, ma ancora in corso di indagine nella sclerosi multipla. Per identificare elementi aggiuntivi riguardo i criteri alla base della scelta dei farmaci e sull’efficacia comparativa dei vari trattamenti, i Centri per la sclerosi multipla in Emilia- Romagna collaborano tra loro in un progetto di monitoraggio delle terapie farmacologiche prescritte. Metodi. Da maggio 2006 è attivo un database regionale in cui, per ogni paziente in trattamento, vengono inserite dal medico specialista le informazioni relative a: dati anagrafici del paziente, storia della malattia, criteri diagnostici della malattia, trattamento scelto, ricadute, modifica del trattamento, reazioni avverse. I dati pervenuti al settembre 2006, sono stati raccolti in un’analisi descrittiva e analizzati statisticamente. Risultati. Sono stati raccolti i dati relativi a 138 pazienti (75% femmine, 48% con meno di 40 anni). Il decorso relapsing remitting è quello maggiormente presente (77%). La scelta del trattamento è ricaduta nell’85% dei casi sull’interferone-β, nell’8% sul glatiramer e nel 6% sul mitoxantrone; 1 solo soggetto ha ricevuto azatioprina. L’interferone-β1a ha rappresentato la scelta più frequente (74%) nel decorso relapsing remitting, mentre nelle forme progressive è prevalso il ricorso a interferone-β1b (42%), seguito da interferone-β1a e mitoxantrone (21%, ciascuno). L’interferone-β1a è stato usato a tutti i gradi di disabilità, e maggiormente nei casi con bassi punteggi EDSS (46%, EDSS tra 1 e 1,5), mentre il β1b ha trovato maggior impiego nei casi di disabilità più gravi e nei pazienti con un elevato numero di riaccensioni a 12 mesi dalla diagnosi. I pazienti trattati con glatiramer o mitoxantrone presentavano un basso grado di disabilità (in entrambi i casi, EDSS

La "Medicina basata sulle prove" vuole essere uno strumento essenziale e sintetico per favorire la comprensione delle questioni di metodo e per rendere ancora più accessibile la medicina basata sulle prove di efficacia.