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Im Zuge dieser Dissertation wurden drei Teilbereiche behandelt, welche die Gemeinsamkeit hatten, antibiotisch wirksame Naturstoffe synthetisch zugänglich zu machen. Während der Arbeiten konnten neue Synthesekonzepte bezüglich der divergenten Synthese von Macroliden, der N-Glykosylierung von 3-Acyl-Tetramsäuren und der Bildung von 3-(α-Aminoalkyl)-verbrückten Glykosiden erarbeitet werden. Konkret wurden die Berkeleylactone A (1a), E (1e), J (1j), K (1k), M (1m), N (1n) und O (1o) totalsynthetisiert sowie Kibdelomycin (10) formal synthetisiert. Die besondere Motivation für die Synthese antibiotischer Wirkstoffe bestand darin, der bereits herrschenden Antibiotikaresistenz-Krise entgegen¬zuwirken. Das erste Projekt umfasste die Totalsynthese von Berkeleylacton A (1a). Hierbei wurde ein neuer Syntheseweg zum Macrolid 8 entwickelt. Die Stereoinformation des Lactons 8 stammt zum einen aus dem chiral pool [(R)-PPO (3)], zum anderen aus einer asymmetrischen Noyori-Hydrierung. Die makrocyclische Struktur wurde in einer Domino-Wittig-Reaktion mit dem kumulierten Ylid 7 generiert. Für die finale Darstellung des Berkeleylactons A (1a) wurde eine Thia-Michael-Addition mit einer Thiol-Seitenkette (1a, grün) gewählt. Neben der sehr effizienten Synthese (24%, 13 Stufen) konnten auch noch die starken Anti-Biofilm-Eigenschaften gegenüber den gefährlichen Pathogenen S. aureus und C. albicans aufgezeigt werden. Infektionen durch diese treten häufig in Zusammenhang mit Implantationen auf und haben eine hohe Mortalität, was eine Behandlung mit Antibiotika wie z.B. Berkeleylacton A (1a) notwendig macht. Der zweite Teil, eng verknüpft mit der Totalsynthese von Berkeleylacton A (1a), beschäftigte sich mit der divergenten Synthese sechs neu entdeckter Berkeleylactone. Hierfür wurde das Makrolacton 8 diastereoselektiv zum zentralen Schlüsselintermediat 9 reduziert, welches als Ausgangsstoff für alle weiteren Transformationen hin zu den diversen Naturstoffen diente. Alle synthetisierten Berkeleylactone in dieser Arbeit wiesen das γ-Hydroxy-Ester-Motiv auf. Ausgehend vom Schlüsselintermediat 9 wurden durch FGI und eine spezielle Schutzgruppen-Strategie vier verschieden substituierte Makrolactone erhalten. Ein Problem bereitete dabei insbesondere der spontane Acyl-shift der Succinyl-Gruppen. Darüber hinaus wurde durch Ringkontraktion noch ein Weg zu den γ-Lactonen 1n und 1o geschaffen. Aufgrund der strukturellen Nähe der makrocyclischen Vertreter zu Berkeleylacton A (1a) wäre auch hier eine Untersuchung bezüglich der Anti-Biofilm-Aktivität interessant. Im dritten Projekt wurde eine formale Totalsynthese von Kibdelomycin (10) erarbeitet, einem potenten Antibiotikum mit einem neuartigen Wirkmechanismus, weswegen der Naturstoff als potenzieller Wirkstoffkandidat vorgesehen ist. Die komplexe Struktur mit vielen funktionellen Gruppen, konzentriert auf kleinstem Raum, erschwerte die Synthese derartig, dass die synthetische Darstellung nahezu 15 Jahre nicht gelang. Während der Projektarbeiten wurden jedoch drei Totalsynthesen publiziert, was dazu führte, eine formale Totalsynthese anzustreben. Dabei sollte, wie auch ursprünglich geplant, Kibdelomycin (10) in die drei Fragmente 13, 14 und 15 geteilt werden, welche in einer konvergenten Synthese zum Schluss durch O-Glykosylierung sowie C-Acylierung zusammengefügt werden sollten. 13 und 15 stellen dabei die Derivate der unnatürlichen Zucker Amykitanose und Amycolose dar. Diese wurden allesamt aus natürlich vorkommenden Zuckern hergestellt. Es gilt anzumerken, dass der Aufbau der Stereozentren in den Glykosiden ausschließlich durch diastereoselektive Reaktionen (Inversion, C2-Grignard, N-Glykosylierung) oder unter Verwendung der darin vorkommenden funktionellen Gruppe (SN2) realisierbar war. Zudem waren für die N-acylierte Amycolose 15 partielle Deoxygenierungen essentiell. Das Gerüst des zentralen Decalin-Fragments 14 wurde durch eine intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA) aufgebaut, wobei die funktionellen Gruppen noch durch CBS-Reduktion und Wittig-Olefinierung eingeführt wurden. Die Synthesearbeiten zu den einzelnen Bausteinen machten es notwendig, neue Synthesekonzepte zu erarbeiten. Dazu zählten die N-Glykosylierung von 3-Acyl-Tetramsäuren (vgl. 11) sowie der Aufbau 3-(α-Aminoalkyl)-verbrückter Glykoside (vgl. 12). Insgesamt wurden im letzten Projekt sowohl ein alternativer Zugang zu Kibdelomycin (10) als auch neue Synthesemethoden im Bereich der Tetramsäure- und Zuckerchemie entwickelt.

Morbus Wilson (MW) ist eine autosomal rezessive Stoffwechselerkrankung, bei der eine Mutation des sogenannten „Wilson-Gens“ einen Defekt der Kupfer-transportierenden ATPase ATP7B hervorruft.Infolgedessen kommt es zu einer Akkumulation von Kupfer vorwiegend in der Leber, die sowohl eine schwerwiegende Schädigung dieses Organs als auch neurologische Defekte verursacht. Die zur Behandlung von MW bereits zugelassenen Therapieansätze auf Grundlage von niedermolekularen Chelatoren und der Gabe von Zink-reicher Nahrung zeigen nur eine eingeschränkte Wirksamkeit bei schweren Verläufen. Mit dem Ziel, einen neuartigen Therapieansatz zu entwickeln, wurde in vorangegangen Studien gezeigt, dass Methanobactin OB3b ein potentieller Wirkstoff gegen MW sein kann. Bei diesem Naturstoff handelt es sich um einen Vertreter von ribosomal produzierten, posttranslational modifizierten, peptidischen Kupfer-Chelatoren aus methanotrophen Bakterien. Diese Moleküle zeichnen sich durch eine außerordentlich hohe Affinität gegenüber diesem Metallion aus, die zu den höchsten, jemals in biologischen Systemen gemessenen gehört. Das Ziel dieser Arbeit war es, synthetische Studien zu Methanobactin OB3b durchzuführen. Dabei sollten zunächst strukturvereinfachte Naturstoffderivate als neue Wirkstoffe gegen MW ergänzend zu Methanobactin OB3b hergestellt werden. Darauf aufbauend sollte ein totalsynthetischer Ansatz von Methanobactin OB3b entwickelt werden. Eine besondere Herausforderung stellte die Synthese der Kupfer-Koordinationsmotive in Form von Enthiol-substituierten Oxazolonen dar. Ein weiteres Ziel war die Modifikation des Naturstoffes, um daraus bioaktive Sonden zu gewinnen, die für die Aufklärung des Wirkmechanismus in biologischen Untersuchungen in vitro und in vivo eingesetzt werden können. Im ersten Teil der Arbeit wird die erfolgreiche Synthese von strukturvereinfachten Naturstoffderivaten dargelegt. Es wurde eine Strategie erarbeitet, ein geschütztes Oxazolon über ein Thioamid mit einem Disulfid-enthaltenen Oligopeptid zu verknüpfen. Darüber hinaus werden in dem anschließenden Kapitel Fragmente einer möglichen Totalsynthese von Methanobactin OB3b beschrieben. In ersten Versuchen konnte die Verbindung zweier Fragmente und eine weitere Funktionalisierung erzielt werden. Abschließend wird die Naturstoffmodifikation von Methanobactin OB3b mittels Disulfide-Rebridging diskutiert. Im Weiteren wurden aus dem modifizierten Naturstoff bioaktive Sonden erhalten, mit denen auf zellulärer Ebene eine zeitabhängige Lokalisation in den Lysosomen nachgewiesen werden konnte. Mithilfe von in vivo Bildgebungsverfahren wurde eine zeitlich aufgelöste Bioverteilung in athymischen Mäusen ermittelt und eine bevorzugte Anreicherung in der Leber der Tiere sowie eine renale Exkretion der eingesetzten Sonde nachgewiesen. Wilson's disease (MW) is an autosomal recessive metabolic disorder in which a mutation of the so-called "Wilson gene" causes a defect of the copper-transporting ATPase ATP7B. As a result, copper accumulates mainly in the liver, causing both severe organ damages and neurological defects. The therapeutic approaches already approved based on small molecule chelators and the administration of zinc-rich food show only limited efficacy in severe courses. With the aim of developing a novel therapeutic option, previous studies have shown that methanobactin OB3b may be a potential agent against MW. This natural product is a representative of ribosomally produced, posttranslationally modified, peptide copper chelators from methanotrophic bacteria. These molecules are characterized by exceptionally high affinity to this metal ion, which is among the highest ever measured in biological systems. The aim of this work was to perform synthetic studies on methanobactin OB3b. First, structurally simplified natural product derivatives were to be prepared as new active substances against MW complementary to methanobactin OB3b. Based on this, a total synthetic approach of methanobactin OB3b was to be developed. The synthesis of the copper coordination motifs in the form of enthiol-substituted oxazolones posed a particular challenge.Another goal was to modify the natural product to obtain bioactive probes that can be used to elucidate the mechanism of action in biological studies in vitro and in vivo. In the first part of the presented thesis, the successful synthesis of structurally simplified natural product derivatives is described. A strategy was worked out to link a protected oxazolone to a disulfide-containing oligopeptide via a thioamide. In addition, the fragments of a possible total synthesis of methanobactin OB3b are outlined in the subsequent chapter. In initial experiments, a linkage of two fragments followed by further transformations could be achieved. In the final chapter, the natural product modification of methanobactin OB3b by disulfide-rebridging is discussed. Furthermore, bioactive probes were obtained from the modified natural product, which could be used to detect time-dependent localization in lysosomes at the cellular level. Using in vivo imaging techniques, a time-resolved bio-distribution in athymic mice was determined and a preferential accumulation in the liver of the animals as well as a renal excretion of the applied probe was demonstrated.

Capsular polysaccharides (CPSs) from the bacterial cell surface are important virulence factors and play an essential role for bacterial survival. CPSs are also important antigens capable of inducing a specific immune response rending these structurally unique glycans attractive targets for antibacterial vaccines development. The first part of the dissertation describes the construction of a collection of 15 novel synthetic oligosaccharides resembling the capsular polysaccharides of Streptococcus suis serotype 9. Differently protected monosaccharide building blocks were synthesized and employed into glycosylations to assemble the oligosaccharides. The second part of the dissertation focused on a multi-drug resistant bacterium Acinetobacter baumannii. The synthesis of repeating unit of CPS from A. baumannii AB5075 as well as two analogues is described. The synthetic oligosaccharides bearing an amine linker are ready for glycan microarray study, identification of the minimal epitope and conjugation.

Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein totalsynthetischer Zugang zu Preussochromon A gefunden werden; ein bisher in der Natur einzigartiger, Dihydrothiopyran-basierter Metabolit. Zudem konnte aufbauend auf Arbeiten von ERIC KERSTE eine Synthese der postulierten Struktur von Preussochromon F erschlossen werden. Dessen Struktur zeichnet sich durch eine synthetisch anspruchsvolle trans-Anellierung eines vollständig substituierten, carbocyc¬lischen Fünfrings an ein Chromanongerüst aus. In Folge der Synthese wurde die fehlerhafte Strukturbestimmung der Preussochromone E & F aufgedeckt, deren tatsächliche Strukturen durch NMR-Spektroskopie postuliert und schließlich totalsynthetisch bewiesen. Durch die durchgeführten Synthesen konnte der große Wert von vic-Polycarbonyl¬verbindungen als potente Elektrophile in diastereoselektiven Aldol- und aldolartigen Reaktionen unter Beweis gestellt werden, welche als Schlüsselschritte zur Synthese der Preusso¬chromone genutzt und untersucht wurden. Im Fall von Preussochromon A stellte sich eine thio-MICHAEL-retro-MICHAEL Reaktion eines aliphatischen, sekundären Thiols an ein Sulfonylchromenon als erster Schlüsselschritt zur Bildung der kritischen C,S-Bindung heraus. Zudem wurde eine zweite Schlüsselreaktion und Hauptmotivation der Synthese entwickelt: eine LEWIS-Säure vermittelte aldolartige Cycloisomerisierung, die schließlich das Dihy¬dro¬thiopyran schloss und in Folge die Synthese von Preussochromon A ermöglichte. Die Synthese der postulierten Struktur von Preussochromon F fußte auf einer anderen Herangehensweise. Durch die trans-Verknüpfung der Ringe war eine intramolekulare Aldol Reaktion nicht möglich, daher sollte durch eine formale 1,4-Addition mit anschließender Enolat alkylierung die trans-Konfiguration hergestellt werden. Zum diastereo- und enantioselektiven Aufbau der ersten Stereozentren wurde eine, vor allem durch ERIC KERSTE entwickelte, auxiliarkontrollierte MICHAEL-Addition eingesetzt. Eine GRUBBS-Metathese war schließlich das Mittel der Wahl zur Bildung des trans-Cyclopentens. Durch eine Reihe herausfordernder Oxidation konnte schließlich Preusso¬chromon F synthetisiert werden. Durch einen Vergleich der NMR-Spektren konnte bestätigt werden, dass es sich nicht um den isolierten Naturstoff handelt. Eine Strukturrevision führte zu einem cis-verknüpften Derivat, welches in der Folge durch eine diastereoselektive, intramolekulare Aldol Reaktion einer vic-Tricarbonylverbindung hergestellt werden konnte. Dadurch konnte die wahre Struktur von Preussochromon F, und durch anschließende Reduktion auch die von Preussochromon E enthüllt werden., Within the framework of this work, a synthetic approach to preussochromone A could be found; a dihydrothiopyran-based metabolite that is so far unique in nature. In addition, based on the work of ERIC KERSTE, a synthesis of the postulated structure of preussochromone F could be developed. Its structure is characterized by a synthetically challenging trans-annelation of a fully substituted carbocyclic five-membered ring to a chromanone skeleton. As a result of the synthesis, the wrong structure determination of the preussochromones E & F was revealed, their actual structures postulated by NMR spectroscopy and finally proven by total synthesis. The syntheses carried out proved the great value of vic-polycarbonyl compounds as potent electrophiles in diastereoselective aldol and aldol-type reactions, which were used and investigated as key steps in the synthesis of the preussochromones. In the case of preussochromone A, a thio-MICHAEL-retro-MICHAEL reaction of an aliphatic secondary thiol to a sulfonylchromenone was found to be the first key step in the formation of the critical C,S bond. Moreover, a second key reaction and main motivation of the synthesis was developed: a LEWIS acid mediated aldol-like cycloisomerization that eventually closed the dihydrothiopyran and subsequently allowed the synthesis of preussochromone A. The synthesis of the postulated structure of preussochromone F was based on a different approach. Due to the trans linkage of the rings, an intramolecular aldol reaction was not possible, therefore a formal 1,4-addition followed by enolate alkylation should be used to produce the trans configuration. For diastereo- and enantioselective assembly of the first stereocenters, an auxiliary-controlled MICHAEL addition, developed mainly by ERIC KERSTE, was used. A GRUBBS metathesis was finally the method of choice for the formation of the trans-cyclopentene. Through a series of challenging oxidations, preussochromone F was finally synthesized. Comparison of NMR spectra confirmed that it was not the isolated natural product. A structural revision led to a cis-linked derivative, which could subsequently be prepared by a diastereoselective intramolecular aldol reaction of a vic-tricarbonyl compound. This allowed the true structure of preussochromone F, and by subsequent reduction, that of preussochromone E to be revealed.

In der vorliegenden Arbeit wurde eine erste Totalsynthese zum Aufbau des Naturstoffs Collinolacton untersucht. Dieses Vorhaben wurde in Form einer Kooperation zwischen den beiden Arbeitsgruppen VON ZEZSCHWITZ und KOERT durchgeführt und es wurden drei verschiedene synthetische Strategien verfolgt. Im Zuge der ersten verfolgten Strategie wurde Baustein B-1 innerhalb einer zehnstufigen Sequenz in einer Gesamtausbeute von 12% dargestellt. Dieser sollte anschließend in einer ZWEIFEL-Olefinierung mit Boronsäureester, welcher von N. KLANGWART synthetisiert wurde, verknüpft werden. Jedoch scheiterte dieser Versuch, weshalb der verwendete Baustein-A 1 in β-Position zum Aldehyd (Beitrag von N. Klangwart) modifiziert wurde, wodurch Strategie 2 – Verknüpfung via Allylierung – im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich durchgeführt werden konnte. Nachfolgend konnte ausgehend vom erhaltenen Alkohol durch Verseifung des Ethylesters und anschließende Lactonisierung das siebengliedrigen Lacton vervollständigt werden. Letztlich wurde diese Strategie allerdings zugunsten von Strategie 3 verworfen, da der nötige Aldehyd nur durch eine zehnstufige Sequenz mit einer durchschnittlichen Gesamtausbeute von lediglich 2% dargestellt werden konnte. Der neue Baustein ist insofern modifiziert, dass in α-Position bereits die Enoneinheit vorhanden ist, welche nach Verbinden der beiden Bausteine ohne zusätzliche Reaktionsschritte die Ringschlussmetathese und damit das Schließen des mittleren zehngliedrigen Rings ermöglichen soll. Nach erfolgreicher Darstellung beider Bausteine wurden diese innerhalb einer Allylierung miteinander verbunden. Um das siebengliedrige Lacton aufzubauen, wurde nachfolgend der Ethylester mittels Trimethylzinnhydroxid verseift, wodurch die Säure erhalten wurde. Die Lactonisierung unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und DBU ermöglichte die Fertigstellung des Metathesevorläufers. Allerdings stellte sich nicht das erwünschte E-Isomer, sondern das Z-Isomer als das thermodynamisch günstigere heraus und wurde als einziges Produkt erhalten. Zudem zeigte sich, dass die Enoneinheit nicht wie erwartet planar vorliegt und sich somit auch nicht wie ein klassisches MICHAEL-System verhielt. Um die Butadieneinheit aufzubauen, konnte durch Versetzen des Enons mit MeLi der tertiäre Alkohol in 29% Ausbeute erhalten werden. Somit kann zusammenfassend festgehalten werden, dass maßgeblich zur geplanten ersten Totalsynthese von Collinolacton beigetragen wurde, wobei innerhalb dieser Arbeit die Synthese der beiden Bausteine und die beiden Schlüsselschritte – die Verknüpfung der beiden Bausteine, sowie das Schließen des Zehnrings – etabliert wurden und erstmalig das komplette Kohlenstoffgerüst von Collinolacton erhalten wurde. Ausstehend sind nun einerseits die Dehydratisierung, um final die Butadienyleinheit aufzubauen, sowie die Rückbildung des 6-gliedrigen Lactons (Acetalspaltung, Oxidation) und Entschützen der sekundären Hydroxyfunktion am 7-gliedrigen Lacton, um Collinolacton final darzustellen.

Integramycin wurde 2002 in der Arbeitsgruppe von Singh et. al. aus dem Bakterium Actinoplanes sp. isoliert. Dieser Naturstoff inhibiert die Integrase des HI-Viurs (Strangtransfer-Assays, IC50 = 4 μM). Für Integramycin gibt es keine Totalsynthese oder SAR-Studien. Der Naturstoff kann in drei verschiedene Teile unterteilt werden, Spiroketal-Fragment, Decalin-Kern und Tetramsäure, für die bereits Partialsynthesen existieren. Das Ziel dieser Arbeit ist die Totalsynthese von Integramycin.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den Studien zur ersten Totalsynthese von Yaminterritrem A. Bei dem komplexen Naturstoff handelt es sich um ein Meroterpenoid, das 2015 aus dem Schimmelpilz Aspergillus terreus isoliert wurde. Die Biosynthese wurde nicht aufgeklärt und im Rahmen erster Tests keine biologische Aktivität verzeichnet. Strukturell betrachtet zeichnet sich Yaminterritrem A durch einen überbrückten Bizyklus mit drei Chiralitätszentren aus. Der Naturstoff lässt sich in vier anspruchsvolle synthetische Aufgaben unterteilen: 1. Die Synthese des Siebenringes, 2. der Anbringung der Etherbrücke, 3. die C-C-Knüpfung zum Pyron-Substituenten und 4. die Installation der Keto-Seitenkette. Das Hauptaugenmerk lag in der Synthese des Siebenringes, der in drei unterschiedlichen Ansätzen aufgebaut werden sollte. Im ersten Ansatz konnte das siebengliedrige Grundgerüst erfolgreich durch eine stereoselektive semi-Pinacol-Umlagerung synthetisiert werden, woraufhin die Bildung der Etherbrücke in einem unerwünschten Lactol endete. Im zweiten Ansatz wurde der Siebenring bereits nach zwei Stufen ausgehend von Nerolidol durch eine [3,3]-sigmatrope-Umlagerung erhalten. Ebenfalls konnte die Keto-Seitenkette installiert werden. In einer nachfolgenden C-H-Funktionalisierung zur Synthese der Etherbrücke wurde eine unerwünschte allylische Oxidation als Nebenreaktion beobachtet. Im letzten Ansatz konnte an einem Testsystem eine Sequenz aus Bishydroxymethylierung und Oxa-Michael-Reaktion etabliert werden, die anschließend durch eine erfolgreiche Tiffeneau-Demjanow-Ringerweiterung den überbrückten Siebenring als Bizyklus lieferte. Das Testsystem wurde insofern abgeändert, als dass der Pyron-Substituent zunächst durch eine [3,3]-sigmatrope-Umlagerung im Molekül eingeführt wurde. Die zuvor etablierte Sequenz konnte nicht auf das tatsächliche Substrat angewendet werden.

1998 wurde Carolacton, ein Sekundärmetabolit des Myxobakteriums Sorangium cellulosum (So ce960), am Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig entdeckt und isoliert. Carolacton zeichnet sich durch seine einzigartige Fähigkeit aus, Biofilme des Karies- und Endokarditis-assoziierten Bakteriums Streptococcus mutans bereits in nanomolaren Konzentrationen zu inhibieren. Darüber hinaus hemmt Carolacton das Enzym MTHFD, welches am verstärkten Folat-Stoffwechsel in Krebszellen beteiligt ist. Das macht Carolacton - neben der Eigenschaft als Biofilm Inhibitor - als potenzielles Antikrebsmittel interessant. Die Struktur von Carolacton zeichnet sich durch ein polyketidisches Kohlenstoffgerüst aus, welches einen 12-gliedrigen Makrozyklus ausbildet und über acht stereogene Zentren verfügt. Darüber hinaus enthält es fünf Methylgruppen, ein Merkmal, das in Polyketiden weit verbreitet ist. Im Verlauf dieser Arbeit wurden desmethylierte Carolacton-Derivate synthetisiert, um den Einfluss der Methylgruppen auf die globale Konformation solcher Makrolactone herauszustellen und diese Daten anschließend mit der biologischen Aktivität zu verknüpfen. Der Schwerpunkt lag auf der Synthese desmethylierter Ostfragmente, um diese, basierend auf der von T. Schmidt im Jahre 2012 entwickelten, konvergenten Totalsynthese von Carolacton, mit verschiedenen Westfragmenten zu kuppeln. Die Schlüsselschritte umfassten eine diastereoselektive Paterson-Aldolreaktion, eine Seyferth Gilbert-Homologisierung, eine Mitsunobu-Reaktion und eine modifizierte Takai-Olefinierung. Die Fragmentkupplung wurde durch eine Titan-vermittelte, regioselektive C-C-Bindungsknüpfung erreicht.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Totalsynthese von Meridamycin und dem strukturverwandten 3-Normeridamycin. Meridamycin wurde erstmals 1994 beziehungsweise 1995 in den Laboratorien der Firmen Sandoz und Merck, genau wie das 2006 von Graziani et al. isolierte 3 Normeridamycin, aus Bakterienstämmen der Familie Streptomyces isoliert. Die Verbindungen besitzen eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit den als Immunsuppressiva bekannten FKBP-12 bindenden Verbindungen Rapamycin und FK 506. Im Gegensatz zu diesen sind die Meridamycine aber die einzigen bekannten natürlich vorkommenden, nicht immunosuppresiv wirkenden FKBP-12 bindenden Strukturen. Des Weiteren wurde in ersten Tests festgestellt, dass sie vielversprechende neuroprotektive und neurotrophische Eigenschaften besitzen. Bei beiden Verbindungen handelt es sich um 27-gliedrige polyketidische Makrolactone mit insgesamt 14 Chiralitätszentren, die jeweils ein -Diketoamid-Halbacetal und eine peptidische Untereinheit als strukturelle Merkmale besitzen. Die Stereochemie ist nicht zweifelsfrei aufgeklärt und eine Gencluster-Analyse weist auf eine andere Stereochemie als die bisher publizierte hin. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Nordfragment Meridamycins bzw. 3 Normeridamycins zu synthetisieren. Dafür wurden zwei unterschiedliche Synthesestrategien verfolgt. Einerseits wurde versucht, das Fragment in einer linearen Sequenz durch drei konsekutive vinyloge Mukaiyama Aldolreaktionen zu erhalten. Andererseits wurde eine Route erforscht, die das Nordfragment in zwei Teile teilt und diese mittels einer metallvermittelten Kupplungsreaktion zwischen einem Alkin und einem Aldehyd als Schlüsselschritt vereint. Die beiden Fragmente konnten erfolgreich hergestellt, jedoch nicht miteinander gekuppelt werden.

The total synthesis of the naturally occurring antibiotic GE81112A, a densely functionalized tetrapeptide, is reported. Comparison of spectral data with those of the natural product and the lack of biological activity of the synthesized compound led us to revise the published configuration of the 3‐hydroxypipecolic acid moiety. This hypothesis was fully validated by the synthesis of the corresponding epimer.

Buruli ulcer, classified as a neglected tropical disease by the World Health Organization, is caused by a mycobacterium which secretes a macrolidic exotoxin called mycolactone A/B. In this article, several synthetic strategies for the preparation of this toxin are discussed, highlighting the importance of total synthesis for the exploration of biological mechanism underpinning relevant human diseases.

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In der vorliegenden Arbeit wird die erste Totalsynthese des marinen Naturstoffs Dolabelid B beschrieben. Das 22-gliedrige Makrolakton wurde 1995 von Yamada et al. aus dem japanischen Seehasen Dolabella auricularia isoliert und besitzt mit einer IC50 von 1.3 µg/mL eine vielversprechende zytotoxische Aktivität gegenüber der Krebszelllinie HeLa-S3. Die hoch konvergente Synthese basiert auf dem nachwachsenden Rohstoff Geranylacetat, aus dem zwei Fragmente des Naturstoffs aufgebaut wurden. Die Schlüsselreaktion zur Darstellung des C1-C18-Fragments war eine Linchpinkupplung zweier Epoxide, die über eine hydrolytische kinetische Racematspaltung und eine Titan-Salalen- katalytisierte, diastereoselektive Epoxidierung eines terminalen Alkens erhalten wurden. Der Aufbau der C2-C4-Stereotriade gelang mittels Prolin- katalysierter Aldolreaktion zwischen einem α-chiralen Aldehyd und Propanal. Ebenfalls organokatalytisch wurde das erste Stereozentrum des C17-C30-Fragments an C27 durch eine enantioselektive α-Chlorierung aufgebaut. Zwei Stereozentren der C21-C23-Stereotriade lieferte eine anti-selektive Aldolreaktion, bevor der C19-Allylalkohol über eine diastereoselektive Bor- vermittelte Aldolreaktion mit Acrolein eingeführt wurde. Weiterhin wurden die C21- und C9-Hydroxygruppen stereoselektiv über anti-selektive Reduktionen erhalten. Nach einer Yamaguchi-Veresterung der beiden Fragmente führte die globale TBS-Entschützung durch eine C9/C11-Acetatwanderung zu zwei regioisomeren Tetraolen. Über eine (E)-selektive Ringschlussmetathese mit dem Grubbs II-Katalysator wurde das gewünschte Makrolakton geschlossen, bevor die erhaltene Doppelbindung regioselektiv mittels Diimid-Reduktion hydriert wurde. Die Gesamtausbeute des Naturstoffs betrug 1% über 21 Stufen in der längsten linearen Sequenz., In the following thesis, the first total synthesis of the marine natural product dolabelide B is described. The 22-membered macrolactone was first isolated in 1995 by Yamada et al. from the Japanese seahare, Dolabella auricularia, and exhibited promising cytotoxic activity against the cancer cell line HeLa-S3 with an IC50-value of 1.3 µg/mL. This highly convergent synthesis is based on geranyl acetate, a renewable raw material from which two fragments of the natural product are built up. The key step in the synthesis of the C1-18-fragment was a linchpin coupling of two epoxides, one obtained by hydrolytic kinetic resolution and the other one through diastereoselective epoxidation of the corresponding terminal alkene with a novel titanium salalen catalyst. The C2-C4-stereotriad was constructed via proline-catalyzed aldol reaction between an α-chiral aldehyde and propionic aldehyde. The first stereocenter of the C17-C30-fragment at C27 was also built up organocatalytically by an enantioselective α-chlorination. Two stereocenters of the C21-C23-stereotriad were obtained by an anti-selective aldol reaction, followed by the diastereoseletive introduction of the allylic alcohol at C19 through a boron-mediated aldol reaction with acrolein. Furthermore, the C9- and C21-alcohols were introduced by anti-selective reductions. After Yamaguchi esterification of the two fragments, a C9/C11-acetate migration occured during the global TBS deprotection that yielded the tetraol as a mixture of two regioisomers. The desired macrolactone was closed (E)-selectively via ring closing metathesis with the Grubbs II-catalyst and the resulting olefin was finally hydrogenated regioselectively by diimid-reduction to the natural product, that was synthesized with an overall yield of 1% over 21 steps in the longest linear sequence.

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Anhand eines Modellsystems wurden wichtige Beiträge zur stereoselektiven Synthese des Chrolactomycin-Gerüsts geleistet., With a model system significant progress was achieved towards the stereoselective total synthesis of the chrolactomycin core structure.

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The objective was the synthesis of isoquinocycline aglycone. Key intermediate was the pentacyclic lactone which was established in several steps, followed by an introduction of the pyrrolo-pyrrol-heterocycle. Starting point for the synthesis was acrolein which was converted in 4 steps into a diene. The corresponding dienophile for a Diels-Alder reaction was available from a diol in 3 steps. The following Diels-Alder reaction and acid catalysed aldol-condensation gave a bicyclic enone. For the following Hauser-annulation it was necessary to synthesize a cyanolactone. Therefore m-anisic acid was converted into a furanone in 4 steps. The Hauser-annulation product was oxidized by exposure to air followed by a methylation of the phenolic hydroxyl-function to obtain a methoxyether. The primary silylether was cleaved and the resulting alcohol was oxidized with Dess-Martin reagent to an aldehyde, followed by oxidation with NaClO2 to obtain a carboxylic acid. The acid was converted into an epoxide via iodo-lactonization followed by transesterification with methanol. The epoxide was opened in acidic aqueous acetone to generate the desired pentacyclic lactone. It was reduced to tetramethoxyanthracene which was converted to reduced silylether. The attempt to create the desired pyrrolo-pyrrol substructure was the addition of an alkyne and sequently introducing nitrogen and finally closing the E-ring while the F-ring is already in place. Therefore a silylether was added to the lactone to obtain the addition product in a 1:1 mixture of hemi acetal and alkynone. Both epimers could be converted into an imidate by using [Ni(0)(CN)4]2-. The product was converted into ditosylate by first tosylating the imidato-nitrogen and then changing the TBS-ether into a tosylate. The ditosylate was treated with ammonia to generate an amidine. In this step the spiro-center equilibrates and from imidate, so two amidines were obtained. Isoquinocycline amidine was oxidized with CAN into its anthracycline form and was finally thermally closed in 2,6-lutidine to obtain the pyrrolo-pyrrol. The desired isoquinocycline aglycone was obtained by cleaving the TBS-ether with TBAF, the N-tosylate with HF in triethylamine and the methoxy-protection groups with BCl3. Based on the known pentacyclic lactone the isoquinocycline aglycone was synthesized in 13 linear steps with an overall yield of 2.12%. In combination with the presented optimized synthesis of lactone it was possible to synthesize the isoquinocycline aglycone in 29 linear steps in 0.68 % yield., Ziel war die Synthese des Isochinocyclin Aglykons. Zunächst wird ein pentacyclisches Lacton hergestellt, um daran die finalen Schritte zum Aufbau der Heterocyclen durchzuführen. Um das Lacton zu erreichen wurde ausgehend von Acrolein in 4 Stufen ein Dien hergestellt. Das dazugehörige Dienophil war aus 2-Buten-1,4-ol in 3 Stufen erreichbar. Die Diels-Alder Reaktion mit anschließender säurekatalysierten Aldolkondensation führte zu einem bicyclischen Enon. Umsatz mit dem aus m-Anissäure in 4 Stufen darstellbaren Cyanofuranon in einer Hauser-Anellierung lieferte nach viel Optimierungsarbeit in reproduzierbaren guten Ausbeuten den Tetracyclus als Grundkörper. Mit dem Tetracyclus an der Hand wurde nach Oxidation zum Anthrachinon mit Luft und Methylierung ein Methoxyether erreicht. Nach saurer Abspaltung des TBS-Ethers wurde primäre Alkohol generiert. Eine zweistufige Oxidation via Dess-Martin-Oxidation mit folgender Pinnick-Oxidation lieferte in guten Ausbeuten die Säure. Diese konnte einer Iod-Lactonisierung unterzogen werden, so dass das dabei entstehende benzylische Iodid im basischen mit Methanol in ein benzylisches Epoxid überführt werden konnte. Saure Öffnung des Epoxides mit anschließender phasentransfer-katalysierten-Reduktion des Anthrachinons lieferte ein reduziertes Lacton welches mit TBSOTf in seine geschütze Form überführt werden konnte. Die Addition eines Silylethers lieferte Alkinon. Dieses wurde in einer Nickel-katalysierten 1,4-Addition eines Nitrils zum Imidat umgesetzt. Das erhaltene Imidat wurde mehrstufig in das Ditosylat überführt. Das produkt konnte durch den Einsatz von Ammoniak Epimerisierung des Spirozentrums an C2 in zwei Amidine überführt werden. Die Konfiguration des Spirozentrums des Epimers, welches der Iso-Chinocyclin-Form entspricht, wurde mit CAN in seine anthrachinoide Form oxidiert, sodass anschließend ein thermischer Ringschluss in 2,6-Lutidin zum gewünschten Pyrrolopyrrol führte. Das vollständig geschützte Pyrrolopyrrol wurde sequenziell entschützt. Zunächst wurde der Silylether mit TBAF entfernt, und anschließend das Tosylat mit HF gespalten. Die finale Entschützung der Methoxyfunktionen in deren freie Hydroxyfunktionen durch BCl3 lieferte das gewünschte Aglykon. Ausgehend vom bereits von T. Frassetto bekannten pentacyclischen Lacton konnte das Aglycon in 13 linearen Stufen mit einer Gesamtausbeute von 2.12% dargestellt werden. In Kombination mit der obig vorgestellten optimierten Synthese des Lactons 23 wurde Isochinocyclinon in der längsten linearen Sequenz von 29 Stufen in 0.68% erhalten.

Die in der Arbeit gezeigten Beispiele untermauern das große Potential der diastereoselektiven Ringumlagerungsmetathese (dRRM) als Methode zum Aufbau hochsubstituierter chiraler Piperidinderivate. Die dRRM wurde als Schlüsselschritt in der Totalsynthese von 2,6-disubstituierten Piperidinen, wie der für Aspertin D postulierten Struktur 27, eingesetzt. Dabei konnte der Aufbau des N-verbrückten Metathese-Vorläufers über eine Pd-vermittelte Kupplung realisiert werden. Durch die Modifikation des Substrats konnte die erreichte Ausbeute von bisher 34% auf 58% optimiert werden. In der anschließenden Ringumlagerungsmetathese unter Desymmetrisierung der prochiralen Cyclopentenyl-Einheit wurde das Produkt 28 mit einem ausgezeichneten Diastereomerenverhältnis von 11:1 erhalten. Das Stereozentrum an 2´-Position wurde ausgehend von Aldehyd 30 in einer asymmetrischen Allylierung durch die Umsetzung mit dem von Duthaler entwickelten chiralen Titan-Reagenz (S,S)-53 aufgebaut. Anschließende Reduktion der Doppelbindungen und Entfernung der Schutzgruppen setzte das Produkt 27 frei. Durch den Vergleich der spektroskopischen Daten stellte sich heraus, dass es sich nicht um die Struktur des Naturstoffs handelt, woraufhin die Verbindung 61 als neue Zielstruktur vorgeschlagen und synthetisiert wurde. Schlüsselschritt war erneut die asymmetrische Allylierung nach Duthaler, die einen effizienten Zugang zum sekundären Alkohol aus Aldehyd 63 erlaubte. Doch auch dieses Isomer 61 ist mit dem isolierten Naturstoff nicht identisch. Des Weiteren wurden die für Aspertin A postulierte Struktur 67 und das mit den Aspertinen strukturell eng verwandte Alkaloid Andrachcin (24) als Syntheseziele bearbeitet. Ausgehend von einer Zwischenstufe der vorhergehenden Synthese wurde 67 durch eine chemoselektive Hydrierung nach einem Protokoll von Noyori und anschließende Spaltung der Schutzgruppen erhalten; der Vergleich der spektroskopischen Daten mit denen des isolierten Naturstoffs lieferte keine Übereinstimmung. Die darauffolgende Methylierung lieferte das Rohprodukt, das durch den Vergleich der analytischen Daten eindeutig als der Naturstoff Andrachcin (24) identifiziert werden konnte. Eine Isolierung des Produkts konnte nicht realisiert werden, da es sich während der Aufreinigung zersetzte. Die hier durchgeführte Synthese stellt die erste Totalsynthese von Andrachcin (24) dar., In this work the great potential of the diastereoselective ring rearrangement metathesis is demonstrated in the formation of highly substituted chiral piperidine derivatives. This method was developed in our group and used within this work as a keystep in the total syntheses of 2,6-disubstituted piperidine derivatives, such as andrachcine and isomeres of aspertine D. Additional keysteps were the generation of the metathesis precurser via a Tsuji-Trost reaction, asymmetric allylation reactions using a protocol of the group of Duthaler and a chemoselective hydrogenation reaction via a protocol of Noyori.

Die Entdeckung von Lodopyridon, einem strukturell einzigartigem Alkaloid, wurde 2009 von Fenical et al. berichtet. Der Naturstoff wurde aus dem Actinomyceten Saccharomonospora sp. CNQ490 isoliert, der in Sedimenten des „La Jolla Submarine Canyon“ vor der Küste Kaliforniens gefunden wurde. Die vorliegende Arbeit beschreibt die erste Totalsynthese von Lodopyridon. Die Synthesestrategie beruhte auf einer späten Kreuzkupplung eines Iodpyridons mit der Chinolinthiazolseitenkette in Form eines Stannans. Der pentasubstituierte Pyridonkörper wurde durch eine regioselektive Bromierung eines 4 Pyridons ausgehend von Kojisäure aufgebaut. Eine anschließende kupfervermittelte Einführung der Thiomethylgruppe und ein direkter Lithiierung/Iodierungsschritt ergaben das gewünschte Iodpyridon, welches die Kupplung zum Zielmolekül ermöglichte. Eine chemoselektive Negishi-Kupplung eines 2,4 Dibromthiazols mit einem Chinolinzinkreagenz ermöglichte den Aufbau der Thiazolchinolinseitenkette. Das Iodpyridon und das Thiazolchinolinfragment wurden in einer Kreuzkupplung nach Stille unter Verwendung eines Buchwald Pd Präkatalysators der zweiten Generation verknüpft. Die Synthese von Lodopyridon gelang in einer Sequenz von neun linearen Stufen (insges. 16 Stufen) mit einer Gesamtausbeute von 23%.

This dissertation describes the total synthesis of two natural products cladoniamide G and cladoniamide F which belong to the group of indenotryptolines that is closely related to the natural product class of indolocarbazoles. Key steps of the synthesis were the addition of an indole to a mesoxalic ester amide, a Suzuki cross-coupling of two indoles and an intramolecular lactam formation. Additionally, a method for the enantioselective addtion of indoles to mesoxalic ester amides was developed., Die Dissertation beschreibt die Totalsynthese der Naturstoffe Cladoniamid G und Cladoniamid F, die zur Gruppe der Indenotryptoline gehören und eng verwandt sind mit der Naturstoffklasse der Indolocarbazole. Schlüsselschritte der Synthese sind die Addition eines Indols an ein Mesoxalesteramid, die Suzuki-Kreuzkupplung zweier Indole und eine anschließende intramolekulare Lactambildung. Außerdem wurde eine Methode zur enantioselektiven Addition von Indolen an Mesoxalesteramide entwickelt.

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