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Adverse drug reactions are among the leading causes of death. Pharmacovigilance aims to monitor drugs after they have been released to the market in order to detect potential risks. Data sources commonly used to this end are spontaneous reports sent in by doctors or pharmaceutical companies. Reports alone are rather limited when it comes to detecting potential health risks. Routine statutory health insurance data, however, are a richer source since they not only provide a detailed picture of the patients’ wellbeing over time, but also contain information on concomitant medication and comorbidities. To take advantage of their potential and to increase drug safety, we will further develop statistical methods that have shown their merit in other fields as a source of inspiration. A plethora of methods have been proposed over the years for spontaneous reporting data: a comprehensive comparison of these methods and their potential use for longitudinal data should be explored. In addition, we show how methods from machine learning could aid in identifying rare risks. We discuss these so-called enrichment analyses and how utilizing pharmaceutical similarities between drugs and similarities between comorbidities could help to construct risk profiles of the patients prone to experience an adverse drug event. Summarizing these methods will further push drug safety research based on healthcare claim data from German health insurances which form, due to their size, longitudinal coverage, and timeliness, an excellent basis for investigating adverse effects of drugs. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen zählen zu den häufigen Todesursachen. Aufgabe der Pharmakovigilanz ist es, Arzneimittel nach der Zulassung zu überwachen, um so mögliche Risiken aufzudecken. Zu diesem Zweck werden typischerweise Spontanmelderegister genutzt, an die u. a. Ärzte und pharmazeutische Industrie Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) melden. Diese Register sind jedoch nur begrenzt geeignet, um potenzielle Sicherheitsrisiken zu identifizieren. Eine andere, möglicherweise informativere Datenquelle sind Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV), die nicht nur den Gesundheitszustand eines Patienten im Längsschnitt erfassen, sondern auch Informationen zu Begleitmedikationen und Komorbiditäten bereitstellen. Um deren Potenzial nutzen zu können und so zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit beizutragen, sollen statistische Methoden weiterentwickelt werden, die sich in anderen Anwendungsgebieten bewährt haben. So steht eine große Bandbreite von Methoden für die Auswertung von Spontanmeldedaten zur Verfügung: Diese sollen zunächst umfassend verglichen und anschließend hinsichtlich ihrer Nutzbarkeit für longitudinale Daten erschlossen werden. Des Weiteren wird aufgezeigt, wie maschinelle Lernverfahren helfen könnten, seltene Risiken zu identifizieren. Zudem werden sogenannte Enrichment-Analysen eingesetzt, mit denen pharmakologische Arzneimittelgruppen und verwandte Komorbiditäten zusammengefasst werden können, um vulnerable Bevölkerungsgruppen zu identifizieren. Insgesamt werden diese Methoden die Arzneimittelrisikoforschung anhand von GKV-Routinedaten vorantreiben, die aufgrund ihres Umfangs, der longitudinalen Erfassung sowie ihrer Aktualität eine vielversprechende Datenquelle bieten, um UAWs aufzudecken.

The evaluation of routinely collected data, such as claims data of statutory health insurances, has been pursued in drug safety research in the recent years as these data generally contain more information than spontaneous reporting registers. In this thesis it is examined how the analysis of claims data using automated signal detection methods can lead to reliable conclusions about the risk profile of drugs. The idea of disproportionality analysis is described. The theoretical background of the Gamma- Poisson Shrinkers and its extension for the analysis of longitudinal data is given as well as results of a practical application. To address the problem of the often missing consideration of confounders in signal detection, the propensity score and the High-dimensional propensity score (HDPS) are discussed and compared in an application study. Finally, the ideas of disproportionality analysis and automated covariate selection via HDPS are theoretically combined and practically applied to claims data. In conclusion, all investigated automated methods can be applied successfully to claims data, even if the latter approach is still in need of further adjustments.

Ein Gesichtsausdruck von Ärger wird leichter erkannt und löst eine stärkere affektive Reaktion in einem Betrachter aus, wenn Blickkontakt vorliegt. Ein angstvoller Ausdruck hat hingegen eine stärkere Wirkung, wenn der Blick der betrachteten Person auf die Umgebung gerichtet ist. Eine Interpretation dieses Befundes zielt auf die Bedrohlichkeit der betrachteten Gesichter ab: Ärger legt bei direktem Blick eine unmittelbare Bedrohung nahe, Angst weist bei abgewandtem Blick auf eine mögliche Bedrohung in einer geteilten Umwelt hin. Die Verarbeitung von Bedrohungsinformationen aus Gesichtern könnte durch ein spezialisiertes mentales und hirnphysiologisches Organ, ein sogenanntes „Modul“ erfolgen, das unabhängig von Bewusstsein operiert und in dem die Amygdala eine zentrale Rolle einnimmt. Die Amygdala ist eine Hirnstruktur, die mit schneller Gefahrenerkennung und unwillkürlichen Schutzreaktionen in Verbindung gebracht wird. Unklar war bislang, ob sich die genannten Reize tatsächlich durch eine vergleichsweise stärkere Bedrohlichkeit auszeichnen, und ob der obige Interaktionsbefund – hinsichtlich der Aktivierung der Amygdala und des Verhalten von Versuchspersonen – auch in Abwesenheit voll ausgeprägten Reizbewusstseins vorliegt. Das Projekt hat diese Fragen untersucht. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Stärke der Schreckreaktion, die während der Betrachtung von Bildern ausgelöst wird, die Bedrohlichkeit widerspiegelt, die Versuchspersonen subjektiv durch sie empfinden. Anhand der Schreckreaktion als einem objektiven Bedrohungsmaß konnte anschließend bestätigt werden, dass Ärgerausdrücke mit direktem Blick (Blickkontakt) und Angstausdrücke mit abgewandtem Blick eine stärkere Bedrohung hervorrufen als die beiden komplementären Reizbedingungen. In einem dritten Experiment wurden diese Reize schließlich so präsentiert, dass sie keinen voll ausgeprägten Bewusstheitseindruck hervorrufen konnten. Dies geschah durch ihre sehr kurze Darbietung einschließlich eines unmittelbar darauf folgenden zweiten Reizes, der den Eindruck des ersten zeitlich überlagerte. Trotz dieser erschwerten Sehbedingungen zeigten Versuchspersonen im Erkennen der Reizkategorien Unterschiede, die mit der bevorzugten Verarbeitung besonders bedrohlicher Gesichter – Ärgerausdrücke mit direktem und Angstausdrücke mit abgewandtem Blick – kompatibel sind. Zusätzlich wurde in diesem dritten Experiment die Beteiligung verschiedener Hirnstrukturen untersucht. Für die Amygdala zeigte sich ein uneinheitlicher Befund: Während Ärgerausdrücke die Amygdala unabhängig von einem bewussten Seheindruck zu aktivieren schienen, waren Angstausdrücke offenbar auf einen solchen angewiesen. Dieses zweite Ergebnis passt zu Befunden anderer Forscher, die eine Aktivierung der Amygdala durch beobachtete Angst (im Gegensatz zu Ärger) mit der aufmerksamkeitsbasierten Lokalisation möglicher Gefahren in Verbindung bringen. Somit legt diese Arbeit nahe, dass zumindest für Ärgerausdrücke der Einfluss der Blickrichtung auf ihre Verarbeitung auf der Funktionsweise eines spezialisierten Moduls zur Bedrohungsermittlung beruht. Blickrichtungseinflüsse auf die Angstwahrnehmung hingegen scheinen anteilig auf bewusster Reizverarbeitung zu beruhen, auch wenn diese ebenfalls zu gesteigerter Bedrohlichkeit führen kann. Für die funktionale Rolle der Amygdala muss dies kein Widerspruch sein, da sie eine komplexe Struktur ist und daher an unterschiedlichen Hirnfunktionen beteiligt sein kann. The literature reports an interaction effect of facial expression (anger/fear) and gaze direction (direct/averted) on perceptual (detection scores), affective (ratings), and neurophysiological (BOLD response of the amygdala) measures: direct-gaze angry and averted fearful faces are particularly salient. The purpose of this work was to assess, to what extent this effect is mediated by threat. This was done by examining startle potentiation by the overt (experiment 1/2), as well as signal detection and brain activation by the covert (backward masked) presentation of affective faces with varying in gaze direction. The results suggest the advantage of direct-gaze anger (vs. averted) to be mediated by threat. Regarding fear the situation is twofold: fast perceptual effects (detection despite masking) seem to have occurred, but they are not mediated by activation of the amygdala. The latter was observed, but only after perceptual learning had taken place. This finding relates amygdalar activation by fearful faces to the processing of the more general self-relevance of these stimuli. Therefore the data suggest the amygdala to be involved in both: the specific detection of threat as well as the more general processing of biological or social significance.

This paper presents a novel realization concept for Clock-and-Data-Recovery circuits. Our Design uses a nonlinear phase detector architecture, which is based on the Alexander phase detection method. In order to ensure circuit functionality in the RF region, we use very fast switching HLO-Flip-Flops (high-speed latching operation flip-flop) in our design. The primal goal in our design was the minimization of self induced jitter of the phase detector. The accuracy of our circuit design and the functionality in the GHz regime is confirmed by various circuit simulations executed with the SPECTRE Simulator., In dieser Arbeit wird ein neuartiges Schaltungskonzept für die Realisierung eines Phasendetektors einer Clock-and-Data-Recovery Schaltung vorgestellt. Es handelt sich hierbei um eine nichtlineare Phasendetektorarchitektur, die nach dem Verfahren von Alexander arbeitet. Um die Funktionalität des Phasendetektors im Hochfrequenzbereich zu gewährleisten, wurden in dem Design sehr schnell schaltende HLO-Flip-Flops (high-speed latching operation flip-flop) verwendet. Ein wesentliches Entwurfsziel war die Begrenzung des selbstgenerierten Jitters des Phasendetektors. Der Schaltungsentwurf wurde mit der Simulationsumgebung Cadence Spectre durchgeführt und die Funktionalität der Schaltung im GHz-Bereich anhand von ausgewählten Simulationen verifiziert.

Presents a comparison of binary and multilevel coded Nyquist transmission with raised cosine 100% roll-off equalization and of partial response transmission with duobinary code equalization for digital optical fibre systems. For comparison the maximum repeater spacing and the sensitivity of the system to phase jitter are evaluated. The improvement which is gained in the case of a bandwidth limited optical fibre system by a multi-level and by the partial response system over the binary system is shown by numerical examples for transmission at high bit rates.