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Die familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose (FHHNC) ist eine autosomal rezessive renal-tubuläre Erkrankung, die häufig mit progredientem Nierenversagen assoziiert ist. Der primäre Defekt besteht in einer gestörten tubulären Reabsorption von Magnesium und Kalzium im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (TAL) der Niere. Mutationen im CLDN16-Gen (früher PCLN1-Gen), welches für das renale Tight Junction Protein Claudin-16 kodiert, konnten als zugrunde liegender genetischer Defekt identifiziert werden. Die vorliegende Arbeit stellt umfassende klinische Daten und die Ergebnisse der CLDN16-Mutationsanalyse von 25 FHHNC-Familien mit 33 Betroffenen dar. Die Erkrankung manifestiert sich in der frühen Kindheit. Das mediane Alter bei Manifestation der Erkrankung liegt in unserem Kollektiv bei 3,5 Jahren. Hauptmanifestationssymptome sind Harnwegsinfekte, Polyurie und Hämaturie. Im Gegensatz zu anderen Tubulopathien ist die FHHNC durch eine gehäuft auftretende terminale Niereninsuffizienz in der frühen Adoleszenz charakterisiert. Bei Diagnosestellung ist bei 11 Patienten unseres Kollektivs die GFR bereits auf kleiner 60 ml/min/1,73 m2 reduziert. 12 Patienten zeigen im Verlauf eine terminale Niereninsuffizienz, im Median mit 14,5 Jahren. Die Therapie mit Magnesiumsalzen oder Thiaziddiuretika hat keinen Effekt auf die Progression der Niereninsuffizienz. Die Genotyp-Analyse ergibt außer bei drei Allelen CLDN16-Mutationen (94%) mit 15 verschiedenen Mutationen, wobei 8 neue Mutationen identifiziert werden konnten. Eine auffällige Häufung zeigt sich für die Mutation Leu151Phe mit 48% aller mutierten Allele und eine Haplotypen-Analyse weist auf einen Founder-Effekt für FHHNC-Patienten, die aus Deutschland und Osteuropa stammen, hin. Zunächst wurde angenommen, dass das humane Claudin-16-Gen für ein 305 Aminosäure langes Protein kodiert. Es finden sich aber zwei mögliche Startcodons (Methionin 1 und Methionin 71). Interspezies-Vergleiche von Claudin-16 und ein mit 16,7% gehäuft auftretender frameshift-Polymorphismus an Aminosäureposition 55 unterstützen die Hypothese, dass die Translation an Methionin 71 beginnt und das Claudin-16-Protein um 70 Aminosäuren kürzer ist. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bezüglich Erkrankungsverlauf und Fortschreiten der Niereninsuffizienz findet sich im Kollektiv dieser Arbeit nicht. Aber es existiert eine starke intrafamiliäre Konkordanz bezogen auf den Erkrankungsverlauf in der Mehrheit der Multiplex-Familien. Dies unterstützt die These, dass die verschiedenen CLDN16-Genotypen eine wichtige Rolle für das Fortschreiten der Niereninsuffizienz spielen. Erst kürzlich konnte für ein großes Kollektiv, das die 33 Patienten dieser Arbeit einschließt, gezeigt werden, dass manche CLDN16-Mutationen einen partiellen Funktionsverlust von Claudin-16 und andere einen kompletten Funktionsverlust bedingen. Patienten, deren Mutationen zu einem kompletten Funktionsverlust von Claudin-16 auf beiden Allelen führten, waren signifikant jünger bei Symptombeginn und zeigten eine deutlich schnellere Abnahme der Nierenfunktion. In 13 von 23 Familien des Kollektivs wird eine Hyperkalziurie und/oder Nephrolithiasis bei ansonsten gesunden Familienangehörigen beobachtet. Folglich scheinen heterozygote CLDN16-Mutationen eine Rolle bei hyperkalziurischer Nephrolithiasis zu spielen. Diese Beobachtung macht CLDN16 zu einem Kandidaten-Gen für familiäre Hyperkalziurie und familiären Formen von Urolithiasis., Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis (FHHNC) is an autosomal recessive tubular disorder that is frequently associated with progressive renal failure. The primary defect is related to impaired tubular reabsorption of magnesium and calcium in the thick ascending limb of Henle’s loop (TAL) in the nephron. Mutations in CLDN16 (former PCLN1), which encodes the renal tight junction protein claudin-16, were identified as the underlying genetic defects. Comprehensive clinical data and the results of CLDN16 mutation analysis of 25 FHHNC families with 33 affected individuals are presented. The onset of disease occurs mainly in early childhood. In our cohort patients presented mainly with urinary tract infections, polyuria and hematuria at a median age of 3.5 years. In contrast to other tubulopathies FHHNC is generally complicated by chronic renal failure in early childhood or adolescence. At the time of diagnosis the GFR was already decreased to

Hypercalcemia is a highly prevalent complication of sarcoidosis. A medical history of a patient with sarcoidosis is shown as case report. Depending on the population studied about 2-63% of sarcoidosis patients show hypercalcemia. The major difference in the prevalence of hypercalcemia may be in part due to the undulating course of subacute sarcoidosis, so hypercalcemia may be missed when serum calcium is not frequently measured. Hypercalciuria appears to be twice as prevalent then hypercalcemia and should be looked for in every sarcoidosis patient. Hypercalcemia in sarcoidosis is due to the uncontrolled synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 by macrophages. 1,25-dihydroxyvitamin D3 leads to an increased absorption of calcium in the intestine and to an increased resorption of calcium in the bone. Immunoregulatory properties have been ascribed to 1,25-dihydroxyvitamin D3. It is an important inhibitor of interleukin-2 and of interferon-gamma-synthesis, two cytokines that are important in granuloma formation in sarcoidosis. It is thought that 1,25-dihydroxyvitamin D3 counterregulates uncontrolled granuloma formation. Treatment of hypercalcemia depends on the serum level of hypercalcemia and its persistence. Generally sarcoidotic patients should be advised to avoid sun exposition to reduce vitamin D3 synthesis in the skin, to omit fish oils that are rich of vitamin D and to produce more than two liters urine a day by adapting fluid intake. Although severe hypercalcemia seems to be rare, glucocorticosteroid treatment should be started if corrected total calcium level rises beyond 3 mmol/l. If hypercalcemia is symptomatic, treatment should be started even at lower levels. Glucocorticosteroids act by inhibition of the overly 1alpha-hydroxylase activity of macrophages. Alternatively, treatment with chloroquine or ketoconazole can be established. If isolated hypercalciuria without hypercalcemia is present with evidence for recurrent nephrolithiasis, patients can be treated with a thiazide diuretic.

Calcium containing renal stones represent a common medical problem and show a high rate of recurrence. Therefore, besides the treatment of acute stone episodes, also the prevention of new stone episodes is of crucial importance in the medical care of stone formers. To avoid stone recurrences, medical as well as dietary measures should be established based on the results of a thorough evaluation and the elaboration of an individual risk profile. This review article describes and discusses the currently established treatment options for the prophylaxis of calcium-containing renal stones.