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Neurotrophine sind lösliche, nicht kovalent gebundene Homodimerpeptide, die initial im Zentralnervensystem von Vertebraten detektiert worden sind. Sie vermitteln dort in erster Linie anti-apoptotische Effekte wie Proliferation, Differenzierung, Überleben der Zelle und Schutz vor zytotoxischen Zellschaden; daneben sind auch nicht-topische Effekte wie Induktion von Chemotaxis zur regelrechten Axonsprossung bekannt. Hauptvertreter sind NGF, BDNF, NT-3 und NT-4/5. Dabei werden Neurotrophine nicht nur die Zielzelle umgebenen Zellen sezerniert, sondern auch durch die Zielzelle selbst im Sinne autokriner Mechanismen. Die Effekte der Neurotrophine werden durch zwei Familien von Neurotrophine-Rezeptoren vermittelt: die Tyrosinkinase-Glykoprotein-Rezeptoren binden nur bestimmte Neurotrophine mit hoher Affinität und vermitteln anti-apoptotische Effekte. Sie werden in 3 Klassen unterschieden: trkA, trkB und trkC. Dabei werden durch die Zielzelle durch alternatives Splicing verschiedene Isoformen dieser Rezeptoren exprimiert, darunter auch solche die keine katalytische Tyrosinkinase-Domäne beinhalten. Ein weiterer Rezeptor ist der Pan-Neurotrophin-p75-Rezeptor, der alle Neurotrophine mit gleicher Affinität bindet. Er vermittelt bivalente Funktionen: bei Anwesenheit von trk-Rezeptoren antia-apoptotische Effekte, bei Abwesenheit von trk-Rezeptoren pro-apoptototische Effekte. In den letzten 20 Jahren wurde etraneuronal insbesondere auf Immunzellen Neurotrophin-Synthese und Neurotrophin-Rezeptor-Expression detektiert. Hinsichtlich der B-Zellen zeigen sich jedoch divergente Angaben. Einige Autoren belegen, daß die B-Zelle alle Neurotrophine und deren Rezeptoren exprimiert, andere Autoren belegen lediglich eine Expression von trkA und p75. Dabei sind in diesen Arbeiten einige Limitationen offensichtlich: Verwendung von malignen B-Zellen bzw- EBV-transformierten B-Zellen und Verwendung immunhistochemischer Nachweisverfahren. In dieser Arbeit wurde mittels molekularbiologischer Methodik eine umfassende Charakterisierung der unreifen B-Zellen des Knochenmarks und reifer B-Zellen (exemplarisch in der Milz) in einer Wildtyp-Maus verwirklicht. Dabei zeigt sich, daß reife wie unreife B-Zellen alle bekannten Neurotrophine und deren Rezeptoren exprimiert. Eine Ausnahme besteht jedoch hinsichtlich des trkB-Rezeptors; dieser wird nur in einer Isoform exprimiert, die keine katalytische Tyrosinkinase-Domäne besitzt (trkBgp95). In der quantitativen real-time-PCR zeigt sich, daß BDNF das dominante Neurotrophin der unreifen B-Zelle im Knochenmark und NT-3 und NGF das dominante Neurotrophin der reifen B-Zelle ist. Hinsichtlich der Neurotrophin-Rezeptoren gibt es keine quantitativen Unterschiede, lediglich der Neurotrophin-Rezeptor trkC wird geringradig mehr durch die unreifen B-Zellen des Knochenmarks exprimiert., Neurotrophins are essential for survival, proliferation and differentiation for neuronal cells. The neurotrophins are NGF, BDNF, NT-3 and NT-4/5. The effects are mediated by two families of neurotrophin-receptors: the Tyrosinkinase-receptors (trk-receptors) mediated survival, proliferation and differentiation. They only bind with highly affinity certain neurotrophins (for example: NGF is the natural ligand of trkA). It exists three classes of trk-receptors: trkA, trkB and trkC. The trk-receptors are exprimited in different isoforms, some of these isoforms contain no catalytic tyrosinkinase-domain. Another neurotrophin-receptor is the pan-neurotrophin-recetor p75. The p75-receptor mediates different functions: in presence of trk-receptors the p75-recetor causes survival, proliferation and differentiation; in absence of the trk-receptos p75 induces apoptosis. In the last twenty years neurotrophins and their receptors could detected in extraneuronal cells, forthermore in T- and B-lymphocytes. Regard to the b-cells they exist different messages: some authors show us, that b-cells exprimites all neurotrophins and all neurotrophin-receptos, other authors prove only an trkA- and p75 expression of b-cells. We could show with molecular methods (including real-time PCR), that immature and mature b-cells exprimites all neurotrophins and all neurotrophin-receptors. Only the trkB-receptor is exprimited as an isoform: the trkBgp95. This isofoms doesn´t contain a catalytic domain. The dominant neurotrophin of immature b-cells in bone marrow is BDNF. NT-3 and NGF are the dominant neurotrophins of mature b-cells in spleen.

Die hier vorgelegten Ergebnisse verdeutlichen die weitreichenden Effekte von Neurotrophinen als integrale Moleküle des Immunsystems. Es konnte gezeigt werden, dass Neurotrophine durch Immunzellen (CD4+-T-Zellen) beziehungsweise Strukturzellen immunologischer Organe (Stromazellen des Knochenmarks) produziert werden und Wirkungen innerhalb des Immunsystems entfalten, die den „klassischen“ Cytokinen ähneln. Hervorzuheben sind hierbei anti-apoptotische Wirkungen von Neurotrophinen, als autokrine Überlebensfaktoren für CD4+-T-Zellen sowie als parakrine Wachstumsfaktoren innerhalb der Lymphopoese von B-Zellen., It has been shown that neurotrophic factors are integral molecules of the immune system. Neurotrophins are not only produced by immune cells (CD4+-T-cells) und bone marrow stromal cells, they also exhibit cytokine-like funktions. In this work it could be demonstrated that neurotrophins have anti-apoptotic effects on CD4+-T-Cells and function as paracrine growth factors in B-cell development.