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Es gibt wenige Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Lamivudin induzierten Resistenzmutationen und Hepatitis B Genotypen. Die vorliegende Studie untersucht das Verhältnis zwischen diesen Mutationen und den Hepatitis B Genotypen A-D. Die Datenbank der US-amerikanischen Kongressbibliothek (Pubmed) wurde nach den Begriffen „HBV OR hepatitis B”, „YMDD”, „genotype”, und „lamivudine” durchsucht. Alle in dieser Suche gefundenen Arbeiten, die bis Juni 2009 veröffentlicht worden waren, wurden in die Studie eingeschlossen. Die Ergebnisse der Literaturanalyse wurden mit den Hepatitis B-Genomdaten zweier Referenzlabore in Tübingen und Melbourne verglichen. Insgesamt konnten 29 Arbeiten aus der Datenbankrecherche in die Literaturanalyse eingeschlossen werden. Diese Studien enthielten Daten zu insgesamt 827 Patienten, deren Hepatitis B Genotyp bekannt war und die eine Lamivudinresistenzmutation aufwiesen. In statistischen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die rtM204V-Mutation die dominierende Mutation bei Infektionen mit Genotyp A ist. Dieses Ergebnis konnte durch die Analyse der Genomdaten der Referenzlabore bestätigt werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass bei den Genotypen A, B, und D die rtL180M-Mutation hochsignifikant mit der rtM204V-Mutation verknüpft ist. Die Dissertationsschrift enthält neben dem Artikel „Mutation pattern of lamivudine resistance in relation to hepatitis B genotypes: hepatitis B genotypes differ in their lamivudine resistance associated mutation pattern“ (Damerow, H, Yuen L et al.; J Med Virol. 2010 Nov; 82(11):1850-8) eine Einführung in die Rationale der Studie, eine Zusammenfassung der Ergebnisse sowie ein Fazit.:1. Einleitung 1.1. Bibliografische Beschreibung und Kurzzusammenfassung, Seite 4 1.2. Inhalt und Aufbau der Arbeit, Seite 5 2. Hintergründe und Rationale 2.1. Therapie der chronischen Hepatitis B-Infektion, Seite 6 2.2. Resistenzen unter Therapie mit Nukleos(t)idanaloga, Seite 7 2.3. Hepatitis B-Genotypen, Seite 9 2.4. Die vorliegende Studie 2.4.1. Rationale der Studie, Seite 10 2.4.2. Arbeitsverteilung, Seite 11 3. Studie “Mutation pattern of lamivudine resistance in relation to hepatitis B genotypes: hepatitis B genotypes differ in their lamivudine resistance associated mutation pattern” 3.1. Abstract, Seite 14 3.2. Introduction, Seite 15 3.3. Methods, Seite 16 3.4. Results, Seite 17 3.5. Discussion, Seite 20 3.6. Reference List, Seite 22 3.7. Appendix, Seite 25 4. Zusammenfassung der vorliegenden Studie 4.1. Mutationsverhalten im YMDD-Motiv 4.1.1. Literaturanalyse, Seite 31 4.1.2. SeqHepB-Datenbank, Seite 32 4.1.3. Tübinger Datenbank, Seite 32 4.2. rtL180M-Mutation in Relation zu HBV-Genotyp und rtM204I/V-Mutation 4.2.1. Literaturanalyse, Seite 34 4.2.2. SeqHepB-Datenbank, Seite 34 4.2.3. Tübinger Datenbank, Seite 35 4.3. Analyse der Polymerase-Mutationen rtL80I/V, rtV173L und rtA181V/T in Abhängigkeit vom HBV-Genotyp, Seite 35 4.4. Analyse der Mutationen im Surface-Antigen, die mit Polymerasemutationen assoziiert sind, Seite 36 5. Fazit 5.1. Literaturübersicht, Seite 37 5.2. Mögliche klinische Relevanz, Seite 38 6. Anhang 6.1. Literaturverzeichnis, Seite 41 6.2. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis, Seite 45 6.3.Selbstständigkeitserklärung, Seite 47 6.4. Publikationsverzeichnis, Seite 48 6.5. Danksagungen, Seite 49

Das 1995 entdeckte GB-Virus C (GBV-C) gehört als Pegivirus zur Familie der Flaviviridae und ist nichtpathogen. In Industrieländern sind 2 bis 12,5 % der gesunden Bevölkerung und bis zu 45 % der Personen aus Risikokollektiven, z.B. Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV), virämisch. Die Mehrzahl der klinischen Studien und Metaanalysen zu GBV-C/HIV-1-Koinfektionen zeigten, dass GBV-C mit einem verlangsamten Krankheitsverlauf und einer erhöhten Überlebenswahrscheinlichkeit von GBV-C/HIV-1-koinfizierten Patienten korreliert. In der Hemophilia Growth and Development Study konnte dieser Effekt bei GBV-C/HCV-/HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen jedoch nur bedingt nachgewiesen werden. Dafür wurde ein Zusammenhang zwischen einer GBV-C/HCV-Koinfektion und dem Ausheilen der HCV-Infektion beobachtet und in einer weiteren Patientenkohorte aus der Anti-D-Studie bestätigt. GBV-C/HCV-koinfizierte Patienten haben schlechtere Chancen, die HCV-Infektion auszuheilen. Der Einfluss von GBV-C auf die HIV-1-Replikation wurde in Zellkulturexperimenten untersucht. Es zeigte sich, dass sich die verschiedenen GBV-C-Isolate hinsichtlich ihrer inhibitorischen Kompetenz unterschieden. Folgende mögliche Ursachen wurden untersucht: 1.) die IRES-Aktivität als Indikator für die Translationseffizienz, 2.) die NS5A-Sequenz des in der Literatur beschriebenen HIV-1-inhibitorisch aktiven 16mer-Peptids sowie 3.) die E2-Sequenz und die HIV-1-inhibitorische Wirkung von 18mer-E2-Peptiden. Es konnten weder Unterschiede in der IRES-Aktivität noch in der NS5A-Sequenz zwischen den unterschiedlich inhibitorisch-kompetenten GBV-C-Isolaten nachgewiesen werden. Im E2-Protein hingegen wurden zwei für alle HIV-1-nichtinhibitorischen GBV-C-Isolate einheitliche Mutationen, E143K/H und T204A, identifiziert. Diese könnten eine Ursache für die Varianz in der Fähigkeit, HIV-1 zu inhibieren, darstellen. Die Mutation an Position E143 ist an der Oberfläche des nativen E2-Proteins exponiert und spielt möglicherweise im Hemmmechanismus eine wichtige Rolle. Hinweise darauf gaben die Untersuchungen mit synthetischen 18mer-Peptiden, von denen das Peptid mit dem größten inhibitorischen Potenzial die Aminosäure an Position 143 beinhaltete. Eine mögliche Theorie des Wirkmechanismus des E2-Proteins wäre wie folgt denkbar: Das E2-Protein interagiert über eine Domäne um die Aminosäure E143 mit dem gp41 des HIV-1, verhindert somit die Fusion von Virus- und Zellmembran und in der Folge den Eintritt des HIV-1 in die Zielzelle.