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graph. Darst.

graph. Darst.

ZIEL: S-100B und Neuronen-spezifische Enolase (NSE) sind bekannte Vorhersagefaktoren für das Outcome von Patienten mit Schädel-Hirn-Traumen und Schlaganfällen. Es gibt nur wenige Informationen über die Aussagekraft dieser Proteine nach Subarachnoidalblutungen (SAB). Diese Studie wurde durchgeführt, um die Hypothese zu prüfen, dass S-100B und NSE die Entwicklung von Vasospasmus, spätem Outcome und CT-Befunden innerhalb der ersten drei Tage nach einer SAB vorhersagen können. METHODEN: Insgesamt 51 Patienten mit SAB (durchschnittliches Alter 51±11Jahre, männlich:weiblich 1:1,6) wurden in die Studie aufgenommen. S-100B und NSE wurden der Reihe nach registriert vom Tag der Aufnahme bis zum dritten Tag nach der SAB. Gemittelte Werte von beiden Proteinen wurden eingeteilt in normal, mittel und hoch. Für S-100 galten folgende Grenzwerte: myg/l Für NSE wurden folgende Werte festgelegt: 30 ng/l. Vasospasmus wurde diagnostiziert, wenn VMCA über 120cm/s und das Lindegaard-Verhältnis über 3 lag. Für das Outcome wurde der Glasgow outcome scale (GOS) verwendet. Das letzte verfügbare Kopf-CT wurde evaluiert. ERGEBNISSE: S-100B-Werte waren bei jeweils 24% der Patienten normal, bei 51% im mittleren Bereich und bei 25% erhöht. Bei Patienten mit einem S-100B-Wert über 1µg/l fand man in jeweils 77% der Fälle Fisher Grad 4 und WFNS- Grad 4-5. Vasospasmus wurde bei 51% der Patienten festgestellt. S-100B war signifikant höher bei Patienten, die später keinen Vasospasmus entwickelten(0.26±0.3 ug/l vs. 1.4±1.62mg/l; p= 0.0008). Insgesamt 25% der Patienten starben. Die S-100B-Werte waren bedeutend höher bei den Patienten, die starben als bei denen mit ungünstigem oder günstigem Heilungsergebnis. NSE war normal, mittel oder hoch bei jeweils 82%, 8% und 10% der Patienten. Patienten mit einem WFNS- Grad 4-5 und/oder einem Fisher Grad 4 hatten erheblich höhere NSE-Werte als alle anderen Patienten. NSE war höher bei Patienten, die auf ihrer letzten CT-Aufnahme Infarkte zeigten. (14±18.1 vs. 8.8±7.1 ng/l; p= 0.1) Es fand sich keine Beziehung zwischen NSE und dem Outcome nach einer SAB. SCHLUSSFOLGERUNG: Innerhalb der ersten drei Tage sind S-100B und NSE wertvolle Marker für die Hirnschädigung nach Subarachnoidalblutung. S-100B ist ein zuverlässiger Vorhersage-Parameter für Outcome und die Entwicklung eines Vasospasmus, während NSE mit der Entwicklung eines zerebralen Infarkts nach einer SAB in Verbindung steht. Patienten mit hohem S-100B entwickeln wahrscheinlich keinen Vasospasmus. Der Tod ist sehr wahrscheinlich bei Patienten, deren mittlerer S-100B-Wert höher als 1myg/l innerhalb der ersten drei Tage nach der SAB ist. Wir empfehlen ein Monitoring beider Proteine um die prognostische Sicherheit nach einer SAB zu erhöhen. OBJECTIVE: S-100B and neuron specific enolase (NSE) are known predictors of outcome in head injured and stroke patients. There is only less information about the ability of these proteins to predict outcome after Subarachnoid Hemorrhage (SAH). This study was conducted to test the hypothesis that S-100B ans NSE can predict the development and outcome within the first three days after subarachnoid hemorrhage (SAH). MATERIALS AND METHODS: Fifty one SAH patients (mean age 51± 11 years, male: female ratio 1.0 : 1.6, mean World Federation of Neurological Surgeons [WFNS] Grade 3± 1.5) were included in the study. S-100B and NSE were measured in mixed- venous blood drawn from a central line across the first three days post-SAH. S-100B- and NSE- concentrations were stratified into normal, intermediate and high (S-100B: 0.1 myg/L; NSE: 30 ng/L). Vasospasm was diagnosed if mean blood flow velocity of the middle cerebral artery was greater than 120 cm/s and Lindegaard ratio was >3. Glasgow Outcome Score (GOS) and cranial CT scans were recorded at 6 months. RESULTS: Normal, intermediate and high S-100B values were seen in 24%, 51% and 25% of patients, respectively. In patients with S-100B › 1myg/L, Fisher Grade 4 and WFNS 4-5 were both seen in 77% of cases. Vasospasm was found in 51% of patients. S-100B was significantly higher in those patients who did not develop vasospasm (0.26± 0.3 myg/l vs. 1.4± 1.62 myg/L; p= 0.0008). A total of 25% of patients died after SAH. S- 100B values were significantly higher in those patients who died than in those with unfavourable or favourable outcome. NSE was normal, intermediate and high in 82%, 8% and 10% of patients, respectively. Patients with WFNS 4-5 and/or Fisher Grade 4 had significantly higher NSE values than all others. NSE was higher in patients that showed cerebral infarcts on their last CT scan (14± 18.1 vs. 8.8± 7.1 ng/l; p= 0.1). There was no relation between NSE and outcome after SAH, however. CONCLUSIONS: S-100B may be a reliable predictor of vasospasm and long-term outcome after SAH. Interestingly, patients with high S-100B- values are unlikely to develop vasospasm but an S-100B higher than 1 myg/L within the first three days after SAH is predictive of unfavourable outcome. NSE is related to the development of cerebral infarcts after SAH. Further study of the prognostic significance of these proteins in patients with aneurysma SAH is warranted.

Die retrospektive Studie basierte auf der Beobachtung von 202 Patienten zweier verschiedener Kollektive die sich in unterschiedlichen Zeiträumen auf der neurochirurgischen Intensivstation befanden. Im Mittelpunkt des Interesses stand die Auswirkung der jeweils unterschiedlichen Ernährungsart auf die weitere notwendige Therapie und schlussendlich auf das Outcome der Patienten. Infolge des neu eingeführten Ernährungskonzepts konnten positive Effekte der Ernährung auf den Krankheitsverlauf neurochirurgischer Intensivpatienten erzielt werden. In Zeitraum 2 ließen sich signifikant geringere substituierte Mengen der Katecholamine Arterenol und Dopamin verzeichnen. Der Verbrauch von Humanalbumin, HAES und Frischplasmen (FFP) ließ sich ebenfalls drastisch senken. Der ICP, wenn auch nicht signifikant, schien sich in diesem Zeitraum konstanter zu verhalten. Die Patienten in Zeitraum 2 waren durch das standardisierte Ernährungstherapiekonzept hämodynamisch stabiler und nicht auf einen vermehrten Plasmaersatz angewiesen. Der geringere Präparateinsatz in Zeitraum 2 ist durch eine stabilere Syntheseleistung der Leber bedingt. Im zweiten Zeitraum zeigte die Cholinesterase einen geringeren Abfall und eine Stabilisierung auf höherem Niveau. Die Leberwerte waren in Zeitraum 2 häufiger innerhalb der Referenzbereiche und ebenfalls verhielten sich die Leukozyten und das Laktat unter der Ernährung im zweiten Zeitraum signifikant normwertiger. Ein signifikanter Anstieg der Harnstoffwerte ergab sich im zweiten Zeitraum vermutlich aus den vergleichsweise vermehrt zugeführten Aminosäuren, nach deren Verwertung am Ende des Stoffwechselprozesses Harnstoff gebildet wird. The iatrogenic malnutrition of neurosurgical patients in intensive care units (ICU) is an underestimated problem. It may cause a decrease in plasma albumin and oncotic pressure, leading to an increase in the amount of water entering the brain and increased intracranial pressure (ICP). This study was conducted to test the hypothesis that combined high-protein parenteral and enteral nutrition is beneficial for neurosurgical patients in ICU. A total of 202 neurosurgical patients in ICU (mean age +/- standard deviation, 56years +/- 16years; male : female = 1.2:1) were studied. Two consecutive 1-year time periods were compared, during which two different nutritional regimens were followed. In the first time period (Y1) patients were given a low-protein/high-fat formulation parenterally, followed by a standard enteral regimen. In the second time period (Y2) a protein-rich, combined parenteral and enteral diet was prospectively administered. The Glasgow Outcome Score was measured at 3-6 months after discharge. The following clinical parameters were recorded during the first 2 weeks after admission: ICP; albumin; cholinesterase (CHE); daily hours of ICP > 20 mmHg and cerebral perfusion pressure < 70 mmHg; and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score. It was found that overall albumin (32.4 g/L +/- 4.1 g/L vs. 27.5 g/L +/- 3.6 g/L) and CHE was higher during Y2, although the total energy supply, glucose and fat intake was lower. Higher GOS scores were seen when patients had lower APACHE II scores and received the Y2 nutritional regimen. During Y2, the total hours of ICP > 20 mmHg were fewer. With the Y2 nutrition, maintenance of adequate cerebral perfusion required less catecholamine medication and colloidal fluid replacement. Therefore, adequate nutrition is an important parameter in the management of neurosurgical patients in ICU.

Ein atlanto-occipitaler Overlap (AOO) beschreibt eine Verlagerung des dorsalen Wirbelbogens des Atlas in Richtung Foramen magnum bzw. bis in das Foramen magnum hinein. Das AOO kann zu einer Kompression und Verlagerung des Kleinhirns führen. Als Ursache des AOO wird eine entwicklungsbedingte Ossifikationsstörung mit Malformation von Atlas und/oder Os occipitale diskutiert, die zu einer Instabilität im atlanto-okzipitalen Übergang führen kann. Ziel dieser Studie war es, morphologische Ausprägungen zu identifizieren, die zu einem Overlapping des Atlas mit dem Os occipitale beitragen können. Mithilfe von Messungen an 3D-Modellen von Atlas und Schädel aus computertomographischen Daten wurden morphologische und morphometrische Parameter von Hunden mit und ohne AOO verglichen. Eingeschlossen wurden Hunde brachyzephaler Rassen, die in eine Gruppe mit AOO und eine Gruppe ohne AOO eingeteilt wurden sowie eine Kontrollgruppe aus Deutschen Schäferhunden ohne AOO. Insgesamt wurden die Schädel und Atlaswirbel von 42 Chihuahuas und Yorkshire Terriern als Vertreter der brachyzephalen Zwergrassen sowie 18 Deutschen Schäferhunden als Kontrollgruppe untersucht und verglichen. 14 der 22 Chihuahuas und 12 der 20 Yorkshire Terrier zeigten ein AOO, sodass die Untersuchungsgruppe (AOO pos.) aus insgesamt 26 Hunden bestand. Die Gruppe der brachyzephalen Hunde ohne AOO (AOO neg.) bestand aus 16 Hunden. Mithilfe des medizinischen Analyseprograms Amira® wurden aus CT-Untersuchungen der Patienten 3D-Modelle der Schädel und Atlaswirbel erstellt, an welchen insgesamt 17 Messwerte erhoben wurden. Der Vergleich zwischen den DSH und brachyzephalen Schädeln zeigt deutliche anatomische Unterschiede, die sich in den gemessenen Ergebnissen dieser Studie widerspiegeln. Der Atlas der Miniaturrassen ist im Vergleich zu seiner Breite höher als bei den Deutschen Schäferhunden. Die Schädelindizes sind höher und die Schädelbasis kürzer. Bei der Tiefe der Fovea zeigt sich ein Unterschied zwischen Deutschen Schäferhunden und Toy-Rassen: Die Gelenksfläche ist bei den Toy-Rassen flacher und divergiert, während sie bei den Deutschen Schäferhunden tiefer ist und die Condylen mehr umgreift. Zwischen den Toy-Rassen mit und ohne Overlap zeigt sich eine Verstärkung dieser Unterschiede in Bezug auf einen schmaleren und dafür höheren Atlas sowie eine kürzere Schädelbasis mit einem schrägeren Okziput. Diese morphologischen Charakteristika können die Entwicklung eines Overlaps begünstigen. The atlanto-occipital overlap (AOO) is an anatomical alteration leading to a displacement of the vertebral arch of the Atlas towards the Foramen magnum respectively into the For. magnum. The AOO may cause a compression and a displacement of the cerebellum. It is hypothesized, that the cause of the AOO is an embryogenetic alteration leading to an interference of ossification and thus to a malformation of the Atlas and/or the occipital bone, which may lead to an instability in the atlanto-occipital junction (AOJ). The aim of this study is to identify morphological characteristics that may cause an overlapping of the atlas vertebrae. Morphological and morphometrical parameters of atlas bones and skulls of dogs with and without AOO were compared using data measured from 3D-models which were digitally rebuilt from computer tomographical scans. Included in this study were brachycephalic dogs which were divided in two groups, one group showing AOO and a group not showing AOO, as well as a control group consisting of German Shepherds (GSH) not showing AOO. In total, the skulls and atlas vertebrae of 42 Chihuahuas and Yorkshire Terriers, as representatives for the brachycephalic toy-breeds as well as 18 German Shepherds serving as the control group, were examined and compared. 14 out of the 22 Chihuahuas and 12 of the 20 Yorkshire Terriers showed an AOO, so the study group (AOO pos.) consisted of 26 patients. The group of brachycephalic patients without AOO (AOO neg.) consisted of 16 dogs. Using Amira™, a medical science computer program for analysis and visualization, the CT-Scans of the skulls and the vertebrae of the patients were constructed into 3D-models. On these models, a total of 17 measurements were performed. 13 measurements were done at the Atlas vertebra and 4 indices were calculated. At the skull, 4 measurements and one index was surveyed. The indices were used to create figures independently from the body size and to have the ability to compare the miniature dogs with the control group. The macroscopic comparison between the German Shepherds and the brachycephalic skulls shows substantial differences which are proven by the results of this study. The Atlas vertebrae of the miniature breeds is taller in comparison to its width, than in the GSH. The scull indices are higher and the skull base is shorter. Looking at the depth of the foveae, a difference between the GSH and the toy-breeds can be detected. The partes articulares are more flat-angled and plane in miniature breeds, whereas the articular surface of the GSH is deeper and more enclosed around the condyles. Within the groups of toy-breeds with and without Overlap the AOO pos. group shows an emphasis on a more narrow but higher atlas vertebra, a shorter skull base and a more slanting occipital bone. All of these morphological characteristics could promote the development of an Overlap.

Mit Hilfe dieser Arbeit wurde untersucht, ob es einen signifikanten Unterschied in der Expression von Entzündungsmediatoren des epiduralen Fettgewebes beim Cauda equina Kompressions-Syndrom erkrankter Hunde im Vergleich zu nicht von dieser Erkrankung betroffenen Hunden gibt. Die Genexpression wurde zum einen im epiduralen und subkutanen Fettgewebe betrachtet und zum anderen zwischen erkrankten und nicht erkrankten Hunden verglichen. Die Untersuchung stützt sich auf die schon seit Jahren untersuchte und nun etablierten Theorie, dass Fettgewebe nicht nur eine Stütz- und Schutzfunktion hat, sondern auch ein endokrines Organ darstellt (EIRMANN et al. 2009). Die im Fettgewebe produzierten Adipokine konnten bereits bei Mensch und Tier in Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen gebracht werden. Bei diesen handelt es sich unter anderem um Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Arthrose (AWAD und BRADFORD 2009). Zudem zeigte sich eine Beeinflussung des Immunsystems und des systemischen Entzündungsgeschehens durch das Fettgewebe (EIRMANN et al. 2009). Es erfolgte die Entnahme von epiduralem und subkutanem Fett von am Cauda euqina Kompressions-Syndrom erkrankten Hunden und einer gesunden Kontrollgruppe. Anhand dieser Proben wurde die Expression bestimmter Adipokine und weiterer Entzündungsmediatoren (IL-6, IL-10, TNFalpha, CRP, Leptin, CGRPalpha, Substanz P, HMGB1, TLR4 und RAGE) mittels PCR bestimmt. Im Vorfeld wurde bereits die Ausschüttung von TNFalpha und IL-6 aus Fettgewebskulturen von am Cauda equina Kompressions-Syndrom erkrankten Hunden nach Stimulation mit LPS und HMGB1 mittels Bioassay untersucht. Zusätzlich wurde anhand von MRT-Bildern die Menge des subkutanen und des epiduralen Fettgewebes erkrankter Hunde und einer gesunden Kontrollgruppe ermittelt. Es wurden jeweils die Proben des epiduralen Fettgewebes der erkrankten und der gesunden Hunde und die des subkutanen Fettgewebes miteinander verglichen. Die Ergebnisse der relativen Expression des epiduralen Fettgewebes der am Cauda euqina Kompressions-Syndrom erkrankten Hunde, zeigt zum ersten Mal eine signifikant höhere Expression von IL-6 und TNFalpha. Das gleiche Ergebnis zeigten auch die mit LPS und HMGB1 inkubierten Fettgewebskulturen der erkrankten Hunde. In der Messung des Fettgewebes konnte eine signifikant geringere Menge des epiduralen Fettgewebes nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis deutet auf ein Entzündungsgeschehen des epiduralen Fettgewebes von am Cauda equina Kompressions-Syndroms erkrankten Hunden hin. Dies könnte zu der Pathophysiologie der Erkrankungen durch parakrine Prozesse beitragen. Interessanterweise war die Expression des Adipokins Leptin signifikant niedriger im epiduralen Fettgewebe kranker Hunde was möglichweise auf einen Verlust protektiver Funktionen des Fettgewebes über Leptin auf das Nervengewebe hinweist. Für IL-10, CRP, HMGB1, RAGE und TLR4 konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den erkrankten und den gesunden Hunden aufgezeigt werden. Der Nachweis von Substanz P war nur in wenigen der untersuchten Proben möglich daher konnte keine weitere Auswertung vorgenommen werden. TNFalpha konnte mit einer signifikanten Erhöhung im subkutanen Fettgewebe der erkrankten Hunde nachgewiesen werden. Zusätzlich wiesen diese Hunde eine signifikant höhere subkutane Fettdicke im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis deutet auf einen Bewegungsmangel und eine erhöhte Neigung zu sekundären Erkrankungen im Rahmen des Cauda equina Kompressions-Syndroms hin. Zur genaueren Einschätzung dieser Ergebnisse im Zusammenhang mit der Pathophysiologie der Erkrankung sind weiterführende Versuche mit epiduralem Fettgewebe sinnvoll. Hierfür wären beispielsweise Untersuchung mit weiteren Fettgewebskulturen sowie die Detektion der Entzündungsmediatoren auf Proteinebene und deren Korrelation zu Schmerzzuständen sinnvoll. The aim of this study was to investigate whether there is a significant difference in the expression of inflammatory mediators of the epidural fatty tissue in the cauda equina compression syndrome in diseased dogs compared to dogs not affected by this disease. Gene expression was studied in epidural and subcutaneous adipose tissue and compared between diseased and healthy dogs. The study is based on the theory that adipose tissue not only has a supporting and protective function, but also represents an endocrine organ (EIRMANN et al. 2009). The adipokines produced in fatty tissue have already been linked to various diseases in humans and animals. These include diabetes, cardiovascular diseases and osteoarthritis (AWAD and BRADFORD 2009). In addition, an influence of the immune system and the systemic inflammatory process on the fatty tissue was shown (EIRMANN et al. 2009). Epidural and subcutaneous fat was collected from dogs suffering from cauda euqina compressios syndrome and a healthy control group. Based on these samples, the expression of certain adipokines, adipocytokines and other inflammatory mediators (IL-6, IL-10, TNFalpha, CRP, leptin, CGRPalpha, substance P, HMGB1, TLR4 and RAGE) was determined by PCR. Previously, the release of TNFalpha and IL-6 from fat explant tissue cultures of dogs suffering from Cauda equina compression syndrome after stimulation with LPS and HMGB1 was investigated by bioassays. In addition, the amount of subcutaneous and epidural fat tissue of diseased dogs and a healthy control group was determined using MRI images. The epidural fat samples of the diseased and healthy dogs were compared with those of the subcutaneous adipose tissue. The results of relative expression of epidural adipose tissue in dogs suffering from Cauda euqina compression syndrome show a significantly higher expression of IL-6 and TNFalpha. The same result was also shown by the adipose tissue cultures incubated with LPS and HMGB1 in the diseased dogs. In the measurement of adipose tissue, a significantly lower amount of epidural adipose tissue was detected. This result indicates an inflammatory process in the epidural fatty tissue of dogs suffering from Cauda equina compression syndrome. This could contribute to the pathophysiology of the disease by paracrine processes. Interestingly, the expression of the adipokine leptin was significantly lower in the epidural adipose tissue of sick dogs, possibly indicating a loss of protective functions of the adipose tissue via leptin to the nervous tissue. For IL-10, CRP, HMGB1, RAGE and TLR4 no significant differences between the diseased and healthy dogs could be shown. The detection of substance P was only possible in a few of the investigated samples and therefore no further analysis could be performed. TNFalpha could be detected with a significant increase in subcutaneous fat tissue in the diseased dogs. Additionally, these dogs showed a significantly higher subcutaneous fat thickness compared to the healthy control group. This result indicates a lack of exercise and an increased tendency to secondary diseases in the context of cauda equina compression syndrome. For a more precise assessment of these results in connection with the pathophysiology of the disease, further experiments with epidural adipose tissue are useful. For this purpose, for example, investigations with fat explant tissue cultures as well as the detection of inflammation mediators at the protein level linked to clinical plain scores would be useful.

Frakturen des zweiten Halswirbels treten vor allem bei geriatrischen Patienten häufig nach einem Sturz auf. Dennoch ist bislang noch kein einheitliches Behandlungsregime etabliert. Eine Therapie kann konservativ mittels Ruhigstellung der Halswirbelsäule durch einen Halo-Fixateur oder unterschiedliche rigide Orthesen erfolgen oder operativ. Bei dieser Therapievariante wird meist entweder das Densfragment mit dem 2. Halswirbel verschraubt oder es erfolgt eine Fixation der ersten beiden Halswirbel, bis eine knöcherne Konsolidierung des Frakturspalts eintritt. Sowohl bei konservativer als auch bei operativer Versorgung gibt es Therapieversager. Bislang ist noch nicht geklärt, welche Patientenvoraussetzungen ein Therapieversagen wahrscheinlich machen. Daher wurden erstmals in einer retrospektiven monozentrischen Langzeitstudie die Daten von Patienten ausgewertet, die zwischen 2003 und 2016 am Universitätsklinikum Gießen behandelt wurden. Um Prädiktoren identifizieren zu können, wurden neben den allgemeinen Patientendaten auch die Art der Densfraktur, der neurologische Status der Patienten (ASIA), der Smiley-Webster-Score (SW), der Charlson Comorbidity Index (CCI) und die Therapieentscheidung erfasst. Um den Therapieerfolg zu dokumentieren, wurde bei der Nachuntersuchung nach mindestens 6 Monaten neben den Indizes auch die Rate der Durchbauung des Frakturspaltes erfasst. Therapieversagen wurde definiert als Tod nach der Therapieentscheidung, unvollständige Durchbauung des Frakturspalts in Verbindung mit einem SW von 3 oder 4 oder (Re-) Operation und schwere behandlungsassoziierte Komplikationen mit oder ohne einer (Re-) Operation. Das Alter der 57 Patienten lag zwischen 3 und 93 Jahren, davon waren 30 männlich. 29 Patienten wurden konservativ, 28 Patienten operativ therapiert. 20 Patienten, 13 aus der konservativ behandelten Gruppe und 7 aus der operativ behandelten Gruppe, wurden als Therapieversager gewertet (6 verstorben, 12 reoperiert inkl. fehlender Durchbauung, 2 schlechter SW-Score). Keinen prädiktiven Wert hatten Geschlecht, Art der Fraktur oder die Therapieoption. Lediglich der CCI und der alterskorrigierte CCI (CACI) waren mit dem Therapieerfolg korreliert. Das Therapieversagen war bei einem CACI von mehr als 3 unabhängig von der Therapiewahl höher als bei einem CACI unter oder gleich 3. Damit konnte erstmals der CACI, der bei der Einlieferung der Patienten erhoben wird, Prädiktor für ein Therapieversagen bei der Behandlung der Frakturen des Dens axis bestätigt werden. Weitere randomisierte multizentrische Studien mit einer höheren Patientenzahl sind nötig, um Aussagen über spezifische Risikofaktoren und Vorerkrankungen machen zu können. Fractures of the second cervical vertebra often occur after a fall, especially in geriatric patients. Nevertheless, a uniform treatment regime has not yet been established. Therapy can be conservative by immobilization of the cervical spine by a halo fixator or various rigid orthoses, or surgical. In this therapy option, either the fragment of the odontoid is screwed to the 2nd cervical vertebra or the first two cervical vertebrae are fixed until a bony consolidation of the fracture gap occurs. There are therapy failures in both conservative and surgical treatments. It has not yet been established which patient prerequisites lead to therapy failure. Therefore, for the first time in a retrospective monocentric long-term study, the data of patients treated at the University Hospital Giessen between 2003 and 2016 were evaluated. In order to identify predictors, the type of dens fracture, the neurological status of the patients (ASIA), the Smiley Webster Score (SW), the Charlson Comorbidity Index (CCI) and the therapy decision were recorded in addition to the general patient data. In order to document the success of the therapy, the follow-up examination after at least 6 months recorded not only the indices but also the rate of healing of the fracture gap. Therapy failure was defined as death after therapy decision, incomplete healing of the fracture gap in conjunction with a SW of 3 or 4 or (re-)surgery and severe treatment-related complications with or without (re-)surgery. The age of the 57 patients was between 3 and 93 years, 30 of whom were male. 29 patients were treated conservatively, 28 patients surgically. 20 patients, 13 from the conservatively treated group and 7 from the surgically treated group, were classified as therapy failures (6 deceased, 12 secondary surgery, 2 poor SW score). Sex, type of fracture or therapy option had no predictive value. Only the CCI and the age corrected CCI (CACI) was significantly correlated with therapy success. The outcome was better for a CACI between 0 and 3 regardless of the choice of therapy than for a CACI above 3. Thus, for the first time, the CACI, which is collected when patients are admitted, could be confirmed as a predictor of treatment failure in the treatment of fractures of the odontoid. Further randomised multicentre studies with a higher number of patients are necessary in order to be able to make further statements about specific risk factors and preexisting conditions.

Unter Brachyzephalie ist im Allgemeinen eine Längenreduktion des Schädels zu verstehen. Die Verkürzung der Fazialregion unterlag in den letzten Jahrzehnten eines progressiven Verlaufs bis hin zu extremen phänotypischen Ausprägungen. Dadurch entstand aus dem traditionellen Typ, der „Doll-Face“ Perserkatze mit noch vorhandener Fazialregion ein moderner extrem kurzgesichtiger Typ, die „Peke-Face“ Perserkatze. Aus der veränderten fazialen Konformation resultieren zahlreiche gesundheitliche Auswirkungen. Ziel dieser Studie war es Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Ausprägungen brachyzephaler Schädelkonformation und den extraorbitalen Anteilen der Bulbi oculi, den Zahnstellungen wie auch den oberen luftführenden Wegen unter Berücksichtigung des Geschlechts, des Alters und der Körpermasse zu ermitteln. Für die Messungen wurden 69 Perserkatzen verschiedener Schädeldimensionen rekrutiert, wobei zehn Europäisch Kurzhaarkatzen (EKH) als Referenzpopulation dienten. Auf Grundlage der Computertomographie wurden für die Messungen dreidimensionale Rekonstruktionen der Schädel erstellt. Die Kraniometrie ergab bei den Perserkatzen im Rassenvergleich mit den EKH einen signifikant höheren fazialen Index, kranialen Index und Schädelindex wie auch einen tendenziell kleineren kraniofazialen Winkel. Diese Ergebnisse stimmten mit den Erkenntnissen aus vorangegangenen kraniometrischen Studien bei Hunden überein. Ebenso konnten Abhängigkeiten der kraniometrischen Indizes untereinander festgestellt werden. Daraus resultiert, dass nicht allein der Gesichtsschädel von Brachyzephalie betroffen ist, sondern der Schädel als Ganzes. In general, brachycephaly is associated with a length reduction of the skull. Over the last decades, the desired shortening of facial skull has lead to accentuated up to extreme phe-notypic appearance. The traditional „Doll-face“ Persian cat with still available facial re-gion developed thereby into the modern extremly flat-faced „Peke-face“ Persian. This facial conformation is accompanied by numerous health problems. The aim of this study was to establish correlations between the different dimensions of the brachycephalic skull and the extraorbital parts of the ocular bulbs, teeth positions, as well as the area of the upper airway, taking into account sex, age and body mass. 69 Persian cats of various skull dimensions were recruited for the measurements and ten European Shorthair were used as reference population. The skulls of the cats were examined by three-dimensional re-constructions created from CT datasets. Craniometric analysis revealed a significantly higher facial index, cranial index, skull index and a rather smaller craniofacial angle in the Persian cats in comparison to the European Shorthair. These results were consistent with findings of previous craniometric studies in dogs. Likewise, dependencies of the cranio-metric indices could be determined among each other. As a consequence, brachycephaly affects the whole skull and not only the facial skull.

Zur Biomechanik des kraniozervikalen Übergangs vom Hund ist wenig bekannt. Bisherige Erkenntnisse stützen sich auf Untersuchungen an anästhesierten Hunden oder auf Untersuchungen an herausgelösten Wirbelsäulenabschnitten. Erkrankungen des kraniozervikalen Übergangs, wie die atlantoaxiale Instabilität und das atlantookzipitale Overlapping, für die die Zwergrassen prädisponiert sind, sind mit respektiven Positionsveränderungen der gelenkbildenden Knochen zueinander verbunden und gehen daher vermutlich mit einer pathologischen Beweglichkeit bezüglich Bewegungsmuster und/oder –ausmaß einher. Physiologische Bewegungsmuster des kraniozervikalen Übergangs und deren Größenordnung sind in vivo bisher jedoch nicht untersucht worden. Ziel der Arbeit war eine dreidimensionale nicht invasive in vivo Bewegungsanalyse des kraniozervikalen Übergangs beim klinisch gesunden Chihuahua (n=4), mit Fokus sowohl auf schrittzyklusassoziierte Bewegungen in Schritt und Trab als auch auf aktive Kopfbewegungen, die während der Fortbewegung gezeigt wurden. Die kinematische Untersuchung erfolgte mittels „Scientific Rotoscoping“, eines markerlosen Verfahrens der XROMM-Methodik (X-Ray Reconstruction of Moving Morphology). Beim Scientific Rotoscoping werden durch multiple Arbeitsschritte Bewegungsdaten erzeugt. Zu diesem Zweck wird eine knöcherne Gelenkkette konstruiert, die der Knochensilhouette der Röntgenvideos entsprechend der Bewegung angepasst wird. Grundlage für die knöcherne Gelenkkette sind Daten aus der computertomographischen Untersuchung der Probanden, Grundlage für die Röntgenvideos die Aufzeichnung von Bewegungen mittels biplanarer Röntgenvideographie. Die Daten beider Untersuchungen unterliegen verschiedener Arbeitsprozesse vor der eigentlichen Animation, also der Anfertigung des Videos, in dem die virtuelle Knochenmarionette die Bewegungen aus dem Röntgenvideo ausführt. Aus diesen Bewegungen der Knochenmarionette gehen die dreidimensionalen Bewegungsdaten hervor. Little is known about the biomechanics of the craniocervical junction of the dog. Previous findings are based on studies with anesthetized dogs or investigations on detached spinal sections. Craniocervical junction abnormalities, such as atlantoaxial instability and atlantooccipital overlapping, i.e. diseases the dwarf dog breeds are predisposed to, are associated with position changes of the joints among each other and are therefore likely to come along with pathological mobility. Physiological movement patterns of the craniocervical junction and their magnitude have, however, not yet been investigated in vivo. The aim of this study was a three-dimensional non-invasive in vivo motion analysis of the craniocervical junction in clinically sound chihuahuas (n = 4), with focus on gait-cycle-related movements while walking and trotting, as well as active head movements during locomotion. The kinematic analysis was realized by means of "Scientific Rotoscoping", a markerless method of XROMM methodology (X-Ray Reconstruction of Moving Morphology). In Scientific Rotoscoping, movement data are produced in a step-by-step process. For this purpose, a bone marionette is constructed to be matched with the bony silhouette on X-ray videos, according to the movement observed. Basis for the bone marionette are data obtained from a computertomographic examination of the subjects. The X-ray videos are based on recorded movements using biplanar X-ray videography. The data from both examinations undergo various work processes before animation begins, producing a video in which the virtual bone marionette performs the movements observed on the X-ray video. The three-dimensional motion data result from these movements of the bone marionette.

Für das Immunsystem ist es von immenser Bedeutung seine Abläufe streng zu regulieren. Auf Antigenkontakt sollte eine starke Stimulierung gefolgt von einer Inflammation stattfinden, während überschießende oder autoimmune Reaktionen eingebremst werden müssen. Eine Schlüsselrolle fällt dabei dem Zytokin TNFα zu, welches Zelltod wie auch –proliferation auslösen kann und dessen Effekte unter anderem von der MAPK p38 mitreguliert werden. Die genauen Mechanismen, durch welche über das Schicksal der einzelnen Zelle entschieden wird, blieben bisher noch zu großen Teilen unbekannt.Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit im Rahmen eines Zellkulturprojekts anhand von Jurkat-Zellen das Apoptoseverhalten CD4+ T-Lymphozyten unter dem Einfluss steigender TNFα-Konzentrationen und der Inhibition von p38 untersucht. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf die Lokalisation des TNFR1 gelegt, da dessen Signal auf verschiedene Art und Weise, wie die Rezeptorendozytose oder dem Rezeptorshedding, posttranslational modifiziert werden kann. Die Ergebnisse in der FACS-Analyse zeigten, dass nach 24 h sowie nach 48 h, die Apoptoserate der Zellen unter steigenden Konzentrationen an TNFα anstieg. Die im Western-Blot bestimmten Gesamtproteinmengen der apoptoserelevanten Proteine cFlip, cleaved PARP, (cleaved) Caspase 3, Caspase 8 und Caspase 9 sowie die in der RT-PCR semiquantitativ gemessene cDNA kodierend für Caspase 8 und cFlip welche zuvor aus den zugehörigen mRNA Sequenzen revers transkribiert wurden, zeigten keine signifikanten Veränderungen. Ein 24 h nach Stimulation durchgeführter LDH-Assay konnte den Einfluss von Zytotoxizität ausschließen, während im Proliferationsassay WST-1 eine Abnahme der Zellviabilität beobachtet werden konnte. Die in der FACS-Analyse gemessene Dichte des an Zelloberfläche exprimierten TNFR1 nach 24 h beziehungsweise 48 h nahm TNFα-konzentrationsabhängig ab, während die im Western-Blot bestimmte Proteinmenge des Rezeptors konstant blieb. Mit Hilfe eines ELISA konnte die Konzentration des löslichen Anteils des TNFR1, der sTNFR1, im Medium quantifiziert werden. Dabei gab ergab sich folgendes Bild: bei Stimulationskonzentrationen unter 100 ng/mL kam es zu einer nahezu Verdreifachung des sTNFR1 im Medium nach 24 h, während höhere Stimulationen mit TNFα zu einer erneuten Reduktion der Konzentration des gelösten Rezeptors führten. Die beobachteten Ergebnisse wurden durch die Inhibition von p38 durch SB253080 nicht beeinflusst. Diese Arbeit konnte somit einen Hinweis auf einen TNFα-konzentrationsabhängigen Regulationsmechanismus des TNFR1-Signalweges liefern. Dieser könnte in der Pathogenese von Erkrankungen des Immunsystems, auch im Sinne von Autoimmunerkrankungen, eine Rolle spielen. A very important task of the human immune system is the regulation of its own processes. When confronted by antigen, it should be stimulated and lead to an inflammation, while overreactions, even reactions against the own bodystructures, have to be prevented as good as possible. One of the key-cytokines taking a role in this part, is TNF-α, which can be a stimulus for cell-proliferation and –death and whose signal is mediated among others by p38. Though being investigated in a lot of researches before, many of the exact mechanisms, leading to either one of the destinies of the cell, still remain unknown. Therefore, it was the aim of this dissertation to illuminate the behavior in apoptosis of CD4+ t-lymphocytes under the influence of increasing stimulations by TNFα and the inhibition of p38 by using Jurkat-cells in a cell culture project. Moreover, this work was especially focused on the localization of the TNFR1 since its signaling can be affected by posttranslational modification, for instance receptorendocytosis or receptorshedding. The results of the FACS-analysis showed that the rate of apoptosis measured after 24 h and 48 h was raised, although the Jurkat-cells proved themselves as relatively resistant against TNFα-induced apoptosis. The level of apoptosis-relevant proteins in the cells, such as cFlip, cleaved PARP, (cleaved) caspase 3, caspase 8 and caspase 9 that were analyzed by Western-Blots, did not indicate a significant change. In conclusion, the amount of cDNA encoding for cFlip and caspase 8 which were reverse transcripted from the corresponding mRNA sequences stayed on a constant rate. Cytoxicity was excluded by a LDH-assay performed 24 h after stimulation, while a slight but significant reduction of the proliferation rate was observed by using the proliferation-assay WST-1. The density of the TNFR1 on the surface of the cells measured by FACS showed a reduction of 50 % in a TNFα-concentration dependent manner after 24 h or 48 h, while the total amount of the receptor registered by Western-Bot always stayed the same. The concentration of the soluble TNFR1 – the so called sTNFR1 – was quantified by an ELISA kit after 24 h and delivered the following results: After stimulations with concentrations below 100 ng/mL of TNF-α the level of the sTNFR1 almost tripled, whereas concentrations above 100 ng/mL lead to a reduction of its rate again. The inhibition of p38 by SB253080 had no effect on all the observations that were made. These findings could give us one more notion about the regulation mechanisms of TNFR1-signaling, which can also be part of the pathogenesis of diseases concerning the immune system including autoimmune disorders.

Die Morphologie und Bewegung des lumbosakralen Übergangs beim Deutschen Schäferhund steht aufgrund dessen Prädisposition für die degenerative lumbosakrale Stenose im Fokus der klinischen Forschung. Trotz zahlreicher Studien ist die Entstehung der degenerativen lumbosakralen Stenose und die Ursache für die Rasseprädiposition des Deutschen Schäferhundes für diese Erkrankung bislang weitgehend ungeklärt. Obwohl die MRT-Untersuchung heute den Gold Standard für die Diagnostik des Cauda equina Kompressionssyndroms darstellt, besteht bekanntermaßen eine Diskrepanz zwischen den statischen Befunden in der Bildgebung und der Ausprägung der Klinik, was eine eindeutige Diagnosestellung in vielen Fällen erschwert. Ziel dieser Arbeit war eine detaillierte dreidimensionale nicht invasive in vivo Bewegungsanalyse des Beckens und der kaudalen Lendenwirbelsäule des gesunden Deutschen Schäferhundes (n=4) in den Gangarten Schritt und Trab. Die Untersuchung wurde mittels „Scientific Rotoscoping“ durchgeführt, einem markerlosen Verfahren der XROMM-Methode (X-ray Reconstruction of Moving Morphology). Das Scientific Rotoscoping ist eine kinematische Methode zur Untersuchung der Knochenbewegung von Wirbeltieren in vivo. Die Knochenbewegung wird dabei mittels biplanarer Röntgenvideographie während der Bewegung aufgezeichnet. Die Röntgenfilme geben dabei die exakte Knochenbewegung aus zwei verschiedenen Richtungen wieder. Zusätzlich wird eine Computertomographie des der Wirbelsäule angefertigt. Die zu untersuchenden Knochen (Becken, Kreuzbein, siebter und sechster Lendenwirbel) werden anhand der Daten aus der Computertomographie zu einer dreidimensionalen virtuellen Knochenmarionette rekonstruiert, welche anschließend manuell an die Bewegung aus den Röntgenvideos angepasst wird. Somit entsteht eine dreidimensionale virtuelle Wirbelsäule, welche die reale Bewegung der knöchernen Strukturen während der natürlichen Fortbewegung virtuell widerspiegelt und dreidimensionale Bewegungsmessungen mit hoher Genauigkeit ermöglicht. In der vorliegenden Untersuchung waren die Rotationsbewegungen des Beckens deutlich vom Schrittzyklus der Hintergliedmaßen abhängig. Dies ließ auf eine Übertragung der Hintergliedmaßenbewegung auf das Becken schließen. Die axiale und die laterale Rotation des Beckens zeigte ein monophasisches Bewegungsmuster, während die sagittale Rotation in beiden Gangarten ein biphasisches Bewegungsmuster aufwies. Im Schritt dominierte die axiale (ROM ca. 12°), im Trab die laterale Rotation (ROM ca. 9°) des Beckens. Die Beckenbewegung zeigte zwischen den einzelnen Schritten und Hunden eine gute Übereinstimmung. Die Intervertebralbewegung in der kaudalen Lendenwirbelsäule war nur gering ausgeprägt (etwa 3-4°, Ausnahme sagittale Rotation L7-S1 Trab: ca. 5,1°). Lediglich die sagittale Intervertebralrotation bei L7-S1 und L6-L7 zeigte im Trab eine deutliche Abhängigkeit vom Schrittzyklus. Die axiale Rotation bei L7-S1 war meist unregelmäßig triphasisch ausgebildet. Die Hauptschwingung von L7 war entgegengesetzt zur axialen Beckenrotation gerichtet, jedoch wurde die axiale Rotation der kaudalen Lendenwirbelsäule neben der Beckenbewegung noch von weiteren Schwingungen deutlich beeinflusst. Die axiale Rotation von L6 war unregelmäßig mehrphasig ausgeprägt. Die axiale Rotation in der kaudalen Lendenwirbelsäule war in beiden symmetrischen Gangarten am kleinsten ausgeprägt (L7-S1: ca. 3°, L6-L7: ca. 2,3°). Die laterale intervertebrale Rotation war asynchron zum Schrittzyklus und bei L7-S1 bi-bis triphasisch, bei L6-L7 unregelmäßig mehrphasig ausgeprägt. Die ROM betrug etwa zwischen 3,4 und 3,9°. Bei L6-L7 dominierte die laterale Rotation in beiden Gangarten. Die sagittale intervertebrale Rotation war im Trab biphasisch und synchron zum Schrittzyklus. Dies war bei L7-S1 stärker ausgeprägt als bei L6-L7. Im Schritt war dieser Zusammenhang nicht nachvollziehbar. Die ROM betrug lumbosakral im Schritt um die 3,6° und dominierte im Trab mit ca. 5,1°. Bei L6-L7 betrug die ROM im Schritt ca. 3, im Trab ca. 3,3°. Die intervertebrale Translationsbewegung war in allen 3 Freiheitsgraden minimal mit etwa 0,1-0,2cm. Lediglich die kraniokaudale Translation war im Trab synchron zum Schrittzyklus und zeigte einen biphasischen Kurvenverlauf. Bei Gesamtbetrachtung der Bewegung des Beckens und der kaudalen Lendenwirbelsäule zeigte sich vor allem im Trab eine inverse Bewegung am lumbosakralen Übergang, der sowohl die axiale als auch die sagittale Rotation betraf. Zusätzlich war im Trab eine Kopplung der sagittalen inversen Becken- und L7-Rotation mit der kraniokaudalen Translation von L7 nachvollziehbar, was die Verengung und Erweiterung des lumbosakralen Zwischenwirbelspaltes während des Schrittzyklus im Trab verstärkte. Daneben zeigte sich ein Ausgleich abnormer Beckenbewegungen durch die kaudale Lendenwirbelsäule, um den Stamm in Balance zu halten. Der im Vergleich zu Kadaverstudien geringe Bewegungsumfang in der kaudalen Lendenwirbelsäule bestärkt die Annahme einer stabilisierenden Funktion der epaxialen Muskulatur aus einer Voruntersuchung von Wachs am Beagle (Wachs 2015). Die Ergebnisse der Studie legen den Verdacht nahe, dass die lumbosakrale Bandscheibe beim Deutschen Schäferhund vor allem im Trab einer verstärkten Belastung ausgesetzt ist. Ebenso zeigt die Untersuchung, dass das Gangbild auch bei Hunden einer Rasse sehr komplex und vielfältig ist und vor allem die Intervertebralbewegung von mehr Faktoren als nur dem Schrittzyklus der Hintergliedmaßen beeinflusst wird. Die vorliegende Arbeit liefert damit einen ersten detaillierten Einblick in die Bewegungsvorgänge der kaudalen Lendenwirbelsäule beim Deutschen Schäferhund während der natürlichen Fortbewegung, schafft eine Grundlage für weitere Vergleichsstudien und liefert somit einen Beitrag zum besseren Verständnis des Cauda equina Kompressionssyndroms beim Deutschen Schäferhund. Morphology and motion of the lumbosacral junction are of strong clinical interest in German Shepherd dogs owing to its predisposition for degenerative lumbosacral stenosis and Cauda equina syndrome. Despite numerous scientific studies, the exact cause of this breed predisposition remains unclear. MRI is the gold standard for the diagnosis of cauda equina compression syndrome. However, it is known that there is discrepancy between static imaging and clinical findings, which commonly complicates a definitive diagnosis. The aim of this study was a detailed three-dimensional non-invasive in vivo analysis of pelvic and caudal lumbar motion in healthy German Shepherd dogs in walk and trot. Scientific Rotoscoping, a markerless XROMM method (X-ray Reconstruction of Moving Morphology) was used. Scientific Rotoscoping is a kinematic method to study skeletal motion in vertebrates in vivo. Vertebral and pelvic motion is recorded using biplanar cineradiography. Furthermore, a computed tomography (CT) of the spine is obtained. A three-dimensional virtual bone marionette of the pelvis, sacrum and the last two lumbar vertebrae is designed based on the available reconstructed CT data. The bony marionette is then matched to the biplanar x-ray videos to create a three-dimensional virtual spine, which reflects real time motion and enables highly accurate three-dimensional measurements. In the present study, pelvic rotation was dependent on hind limb motion suggesting transmission of hindlimb movement to the pelvis. Pelvic rotation in the axial and lateral body plane had a monophasic pattern, while sagittal rotation showed a biphasic pattern in both gaits. Axial rotation of the pelvis dominated during walk (ROM about 12°), while lateral rotation dominated during trot (ROM about 9°). Pelvic motion had good overall agreement between various steps and dogs. The intervertebral motion of the caudal lumbar spine was small (about 3-4 °, except for sagittal lumbosacral rotation with about 5,1° during trot). Only sagittal intervertebral rotation at L7-S1 and L6-L7 during trot depended on the gait cycle. Axial lumbosacral rotation usually was irregular and triphasic. The main axial motion of L7 was inverse to the axial pelvic rotation. However, axial rotation of the caudal lumbar spine was influenced by other additional motion than the pelvic motion alone. Axial rotation of L6 was irregularly multiphasic. In both symmetric gaits, axial rotation was smallest in the caudal lumbar spine (L7-S1: about 3°, L6-L7: about 2,3°). Lateral intervertebral rotation was asynchronous to the gait cycle. It was bi- to triphasic at L7-S1 and irregular multiphasic in L6-L7. Range of motion was approximately between 3,4 and 3,9°. At L6-L7, lateral rotation dominated in both gaits. Sagittal intervertebral rotation was biphasic in trot and synchronous with the gait cycle. This was more pronounced at L7-S1 than at L6-L7. Lumbosacral range of motion was about 3,6 ° during walk and dominated during trot with about 5,1°. Range of motion at L6-L7 during walk was about 3°, in trot about 3,3°. Intervertebral translation was minimal with about 0,1-0,2cm in all 3 degrees of freedom. Only craniocaudal translation was synchronous to the gait cycle and showed a biphasic curve. Overall, motion of the pelvis and the caudal lumbar spine showed an inverse motion for axial and sagittal rotation at the lumbosacral junction, especially during trot. In addition, a coupling of sagittal inverse pelvic and L7 rotation with craniocaudal translation of L7 could be demonstrated during trot. This coupling increased the narrowing and dilation of the lumbosacral intervertebral disc space. Furthermore, abnormal pelvic movements were counterbalanced by the caudal lumbar spine. The low range of motion in the caudal lumbar spine, compared to cadaver studies, supports the thesis of a stabilizing function of epaxial muscles by Wachs (Wachs 2015). The results of the study suggest that the lumbosacral intervertebral disc of the German Shepherd dog is exposed to increased stress especially at the trot. Moreover, the study underlines that the gait and motion patterns are very complex and vary between individual dogs and even steps. Intervertebral motion is influenced by more factors than just the gait cycle of the hindlimbs. The present work provides a first detailed insight into kinematics of the caudal lumbar spine in the German Shepherd dog as a basis for further comparative studies and therefore contributes to a better understanding of the Cauda equina compression syndrome in the German Shepherd dog.

Neuere Studien belegen das Auftreten einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz auch nach operativer Behandlung von nicht-sellären Hirntumoren. Bis zu 38,2% der Patien-ten, die sich einer solchen Operation unterzogen hatten, wiesen eine Hypophysenin-suffizienz auf. Es wurde angenommen, dass der operative Eingriff selbst für die Ent-stehung einer Hypophyseninsuffizienz verantwortlich gemacht werden kann. Präopera-tive Hormontestungen, die notwendig gewesen wären, um diese Arbeitshypothese zu beweisen, liegen allerdings nicht vor. In die vorliegenden prospektiven Untersuchungen wurden 54 Patienten mit nicht-sellären supratentoriellen Hirntumoren eingeschlossen. Die basalen Hormonkonzentrationen von Kortisol, Prolaktin, Testosteron, IGF-1, fT3, fT4, GH, TSH, ACTH, FSH und LH wurden präoperativ sowie in einem Zeitraum von bis zu einer Woche nach der Operation bestimmt. Bei Patienten mit Abweichungen in den basalen Hormonkonzentrationen erfolgte die Durchführung eines Hypophysenstimulationstests. Bereits vor der Operation wiesen 24 der 54 Patienten (44,4%) eine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz auf. Ein sekundärer Hypogonadismus war gefolgt von einem sekundären Hypothyreoidismus das häufigste Befundergebnis. Bei 11 Patienten (45,8%) mit auffälligen basalen Hormonkonzentrationen erfolgte ein Hypophysenstimulationstest. Der Hypophysenstimulationstest konnte keine neuen Fälle einer Hypophyseninsuffizienz aufzeigen. Mit 44,4% ist eine bereits vor der Operation bestehende Hypophyseninsuffizienz ein häufiges Untersuchungsergebnis. Die Faktoren, die eine präoperative Hypophyseninsuffizienz verursachen sind bis jetzt noch nicht identifiziert. Bei insgesamt 24 Patienten erfolgten postoperative Laborkontrollen. Es konnten keine Unterschiede im Vergleich zu deren präoperativ erfolgten Hormonanalysen aufgezeigt werden. Der operative Eingriff kann somit nicht allein als Ursache für das Auftreten einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz verantwortlich gemacht werden. Ein nicht validierter Fragebogen sowie der SF-36 Gesundheitsfragebogen dienten vor der Ope-ration zur Erfassung unspezifischer Beschwerden und der Lebensqualität der Patienten. Hierbei fanden sich abgesehen von den Angaben einer vermehrten Müdigkeit sowie einer reduzierten körperlichen Funktionsfähigkeit im SF-36 bei den Patienten mit Hypophysenvorderlappeninsuffizienz keine signifikanten Unterschiede zu den Patienten ohne Insuffizienz. Es zeigte sich bei allen Patienten eine im Vergleich zu einer Normalpopulation verminderte Lebensqualität. Im Hinblick auf Behandlungsmöglichkei-ten und Folgeerkrankungen einer Hypophyseninsuffizienz sollten bei Patienten mit in-trakraniellen Tumoren standardisierte Hormonuntersuchungen zur Diagnosestellung einer Hypophyseninsuffizienz als feste Bestandteile in den prä- und postoperativen Untersuchungsablauf etabliert werden. Recent studies showed the occurrence of pituitary insufficiency after non-sellar brain tumor surgery. Up to 38,2% of the patients who had undergone surgical treatment, had a pituitary insufficiency. It was assumed that the operation was the cause for the devel-opment of pituitary insufficiency. Preoperative hormone testing, which would have been necessary to prove this assumption, however, are not available. In the present pro-spective study 54 patients with supratentorial non-sellar tumors were included. The basal hormone concentrations of cortisol, prolactin, testosterone, IGF-1, fT3, fT4, GH, TSH, ACTH, FSH and LH were determined preoperatively and over a period of up to one week after operation. In patients with abnormal basal hormone concentrations a pituitary stimulation test was performed. Already before surgery, 24 of the 54 patients (44,4%) had pituitary insufficiency. Primary finding in our cohort was secondary hy-pogonadism followed by secondary hypothyroidism. Eleven patients (45,8%) underwent pituitary stimulation test due to abnormal basal hormone levels. Stimulation test did not detect new cases of pituitary insufficiencies. With 44,4% pituitary insufficiency is a frequent finding in brain tumor patients already before surgery. The factors causing preoperative pituitary insufficiency remain yet to be identified. In a total of 24 patients postoperative hormone analyses were performed. There were no differences compared to their preoperative hormone analyzes. Therefore surgical treatment seems not to be responsible for the occurrence of pituitary insufficiency alone. A non-validated pituitary questionnaire and the short form (SF-36) health questionnaire were used to analyze non-specific complaints and patients quality of life preoperatively. Here were found apart from increased fatigue and reduced physical function in patients with hypopituita-rism no significant differences compared to the patients without insufficiency. All pa-tients had a diminished quality of life as compared to the normal population. With regard to treatment options and secondary disease of pituitary insufficiency standardized hormone analyses should be established as a fixed component in the pre- and postop-erative investigation of patients with intracranial tumors for diagnosing a pituitary insuf-ficiency.

HMGA2 ist ein mit Malignomen und einer schlechten Gesamtprognose verbundener Transkriptionsfaktor in humanen Karzinomen. Ziel der Studie war die Untersuchung der HMGA2-Expression und der prognostische Wert hinsichtlich des progressionsfreien Intervalls und der Gesamtüberlebenszeit in methylierten und nicht-methylierten hu- manen Glioblastomen. In 44 Glioblastompräparaten und 5 nicht-tumorösen Normalhirnschnitten wurde die HMGA2-Expression mittels quantitativer real-time PCR (qPCR) und Immunhistochem- ie (IHC) untersucht. Die Genexpressionslevel in MGMT-methylierten und nicht- methylierten Glioblastomzellen und zwischen Tumor- und Normalhirngewebe wurden mittels des Mann-Whitney U Tests miteinander verglichen. Die Beziehung zwischen HMGA2-Expression, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben wurde mit der Kaplan-Meier Methode und dem log-rank test untersucht. P-Werte

Problemstellung: Ziel einer operativen Therapie bei sellären Prozessen ist eine schonende, möglichst vollständige Resektion des Tumors. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde die Wertigkeit der IOS als intraoperative, bildgebende Methode zur Darstellung von Tumorreste und von benachbarten Strukturen untersucht. Patientenkollektiv und Methodik: Der Einsatz der IOS im JWK Minden zwischen 2009 und 2013 (5 Jahre) wurde retrospektiv untersucht. Von 286 Operationen bei 264 Patienten mit transsphenoidaler, mikrochirurgischer Operationen kam die IOS bei 146 Operationen zum Einsatz. Vollständige Daten lagen bei 113 Operationen von 107 Patienten (58m, 55w, Alter 14-81 Jahre, 110 Hypophysenadenome, 103 Makro-, 7 Mikroadenome, mittlere Durchmesser 26,6 mm, 29 OPs bei Knosp °0, 15 bei ° I, 29 bei ° II, 24 bei °III und 13 bei Knosp ° IV, 69 hormoninaktive und 41 hormonaktive Adenome, hiervon 23 bei Akromegalie, 7 M. Cushing, 5 Prolaktinome, 5 TSHome, 1 Nelson-Syndrom) und 3 andere Pathologien (1 Rathkesche Zyste, 1 Kraniopharyngeom, 1 Xanthogranulom) vor. Nach Resektion des intrasellären Tumors wurde die Ultra- schallsonde „spinal probe“, Code UST-533, Fa. Aloka-Hitachi, Wiesbaden, Deutschland, sterilisierbare direkt-Kontakt-Sonde mit seitlich abstrahlendem Kopf, 17.6 x 6.9 x 9.4 mm groß, Frequenzbreite 4-13 MHz, manuell einstellbare Tiefe von bis zu 20 mm, farbkodierte Dopplersonographie in einer Frequenz von 6 MHz) intrasellär eingeführt und rotiert und damit benachbarte Strukturen und Resttumore dargestellt. Die IOS und die frühe MRT-Kontrolle (innerhalb 72 h post-op) wurden mit der MRT- Kontrolle 3-6 Monate postoperativ (Bewertungsstandard) verglichen. Ergebnisse: die Darstellung folgender Strukturen (ACI im SC, N.O., C. O. ACA und ggf. Resttumor) war möglich. Die Radikalitätsrate betrug 3-6 Monate post-op. 66%. Die Remissionsrate bei hormonaktiven Adenomen 3-6 Monate post-op betrug 44%. In 65 Fällen (58%) wurde in Anlehnung an IOS nachreseziert. Verglichen mit der MRT- Kontrolle nach 3-6 Monaten betrug die Sensitivität der IOS 0,568 und der frühen MRT- Kontrolle 0,811. Die Spezifität betrug bei der IOS 0,907 und bei der frühen MRT- Kontrolle 0,958. Schlussfolgerung: die IOS ist eine hilfreiche, praktische, ungefährliche und kostengünstige Methode zur Resektionskotrolle bei der transsphenoidalen Chirurgie.

Das Auftreten von Fazialisparesen bzw. eine Verschlechterung von Fazialis-paresegraden nach Operationen an Akustikusneurinomen kann die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen. Dabei ist das postoperative Outcome von vielen Faktoren abhängig z. B. von der Tumorgröße, Tumorkonsistenz etc. In dieser Studie wurde untersucht, ob mittels der Ableitung vom Blink- und Masseterreflex eine Prognosestellung in Bezug auf die postoperative und weitere zeitliche Fazialis-pareseentwicklung möglich ist. Dazu wurden an 77 Patienten (44 weiblich und 33 männlich) eines mittleren Alters von 53 (20-77) Jahren die genannten Hirnstammreflexe hinsichtlich ihrer Veränderungen untersucht. Als Referenz wurden die Normalbefunde von 30 gesunden Probanden genommen. Dabei wurden zunächst aus Parametern wie Latenz, Dauer und Amplitude der betroffenen (tumortragenden Seite) und der gesunden Seite Differenzen gebildet. Anschließend wurde der statistische Zusammenhang zwischen diesen Differenzen und postoperativen Fazialisparesegraden bei Entlassung, im Zeitraum des zweiten und dritten postoperativen Jahres und im Zeitraum des vierten und fünften postoperativen Jahres berechnet. Es zeigte sich, dass zwischen den präoperativen Latenzdifferenzen von R1 und R2 und Fazialisparesegraden postoperativ (bei Entlassung) ein signifikant monotoner Zusammenhang besteht. Darüber hinaus konnte beobachtet werden, dass im weiteren postoperativen Verlauf eine starke Regenerierungstendenz der Funktion des N. facialis herrschte, so dass im Zeitraum des vierten und fünften postoperativen Jahres bei bis zu 93% der Patienten keine Fazialisparese mehr nachweisbar war. Anhand vorliegender Ergebnisse kann nun eine deutlich bessere Einschätzung des postoperativen Outcome erfolgen. Dies ist für die präoperative Beratung von Patienten von einem sehr hohen Wert. The occurrence and the worsening of the facial paresis after operations on acoustic neuromas can considerably impair the quality of life. The postoperative outcome depends on many factors, for example like tumorsize and consistence of the tumor. This study was considering the question: is it possible to predict the grade of facial paresis by use of electrically evoked blink reflex and masseter reflex? The mentioned brainstem reflexes were investigated in 77 patients (44 women and 33 men) with an average age of 53 years (20-77) regarding their alterations. The normal results of 30 healthy persons were taken as the reference. The difference in latency, duration and amplitude between the healthy and the affected side was interrelated with postoperative manifestation of the facial paresis in the first days after the operation, in the time period of the second and third postoperative year and in the time period of the fourth and fifth postoperative year. The result was, that between the difference in latency of R1 and R2 preoperative and facial paresis grades in the first days after the operation was a significant monotone correlation. There was a strong tendency of regeneration in further clinical course, so that in the time period of the fourth and fifth postoperative year there wasnt a facial paresis in 93% of patients anymore. Regarding these results it is possible now to estimate the postoperative outcome in a better way. It can be used preoperatively to inform the patients about their prognosis.

Diese Dissertation befasst sich mit der Frage, welche Faktoren das Outcome von Patienten mit SEA beeinflussen. Alle Patienten mit SEA, die sich zwischen 2002 und 2010 in der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Gießen in einer stationären Behandlung befanden, insgesamt 48 Patienten (18 weibliche, 30 männliche) mit einem Durchschnittsalter von 60,2 Jahren (19 bis 78 Jahre), wurden identifiziert. Die retrospektiv gesammelten Daten umfassten Alter, Geschlecht, Risikofaktoren, Voroperationen, Symptome, Segmentbefall, Entzündungsparameter, Antibiotikaresistenz, frühere Infektionen sowie Liegezeit. Diese Daten wurden hinsichtlich des Outcome ausgewertet. Der SEA betraf bei 66,7 % der Patienten ein einziges, bei 33,3 % mehr als ein Segment mit folgender Lokalisation: 53,3 % LWS, 26,7 % BWS und 20,0 % HWS. Der bei 62,5 % am häufigsten nachgewiesene Erreger war Staphylococcus aureus. Die höchsten Entzündungsparameter traten bei den meisten Patienten zwischen Aufnahme- und viertem Tag auf. Anhand des Glasgow-Outcome-Scores zeigten 31,3 % der Patienten ein schlechtes und 68,7 % ein gutes Outcome. Die Gesamtmortalität betrug 8,3 %. Ein statistisch signifikant schlechteres Outcome hatten Patienten mit vorausgegangener Infektion (p = 0,04), Diabetes mellitus (p = 0,048), hoher Leukozytenzahl bei Aufnahme (p = 0,004) oder im Verlauf (p = 0,024), hohem CRP-Wert bei Aufnahme (p = 0,043) oder im Verlauf (p = 0,009) sowie Erregern mit Penicillinresistenz (p = 0,037). Keine statistisch signifikanten Unterschiede im Outcome gab es hinsichtlich Voroperationen (p = 0,509), Geschlecht (p = 0,69), Alkohol- (p = 0,579) und Nikotinabusus (p = 0,738), Steroidtherapie (p = 0,542), Schmerzen (p = 0,532), Blasen-Mastdarm-Störung (p = 0,720), Aufnahme- und Maximaltemperatur (p = 0,757 bzw. p = 0,251) und Ausmaß der Segmentbeteiligung (p = 0,186). Es gibt prädisponierende Faktoren für ein schlechtes Outcome: Diabetes mellitus, eine vorausgegangene Infektion, Erreger mit Penicillinresistenz, hohe Entzündungsparameter bei Aufnahme oder im Verlauf und bedingt ein hohes Patientenalter sowie ein sensorisches Defizit bei Aufnahme. Which factors are influencing the patient’s outcome with SEA? All patients with SEA, in total 48 (18 women, 30 men) between 19 and 78 years (the average age was 60.2 years), who were treated between 2002 and 2010 at the Department of Neurosurgery at the Universitätsklinikum Gießen were identified. The following data were collected retrospectively: age, sex, risk circumstances, previous surgeries, symptoms, segmental affection, inflammation parameters, antibiotic resistance, previous infections and the length of hospital stay. SEA was seen in one (66.7 %) and more levels (33.3 %) of patients, respectively lumbar, thoracic and cervical vertebrae were affected in 53.3 %, 26.7 % and 20.0 % of patients. Staphylococcus aureus was identified in the majority of cases (62.5 %). The highest inflammation parameters were seen within the first four days after admission (53.0 % to 68.6 % depending on the germ). Favourable and unfavourable outcome was recorded in 68.7 % and 31.3 % of cases according to Glasgow-Outcome-Score. The overall mortality was 8.3 % of patients. Predictors of unfavourable outcome were previous infections (p = 0.04), diabetes (p = 0.048), high leucocytes on admission (p = 0.004) or during the hospital stay (p = 0.024), high CRP on admission (p = 0.043) or during the hospital stay (p = 0.009) or with germs that have an antibiotic resistance to Penicillin (p = 0.037) No statistical differences existed concerning previous surgeries (p = 0.509), sex (p = 0.69), alcohol (p = 0.579), nicotine (p = 0.738), steroids (p = 0.542), pain (p = 0.532), dysfunction of the bladder and/or rectum (p = 0.720), temperature on admission or on maximum (p = 0.757 or rather p = 0.251) and segmental affection (p = 0.186). Predisposing factors for unfavourable outcome are: diabetes, a previous infection, antibiotic resistance, high inflammation parameters on the day of the admission or during the hospital stay and – in limitation – a high patient’s age as well as a sensory deficit.

Die Prognose des Neuroblastoms ist hauptsächlich abhängig vom Alter der Patienten bei Erkrankungsbeginn, dem Stadium bei Diagnosestellung sowie der histopathologischen Einteilung. Möglicherweise wird die Prognose des Neuroblastoms auch vom Ausmaß entzündlicher Infiltrate beeinflusst. In dieser Arbeit wurden daher die Neuroblastomzelllinien SK-N-SH und SH-SY5Y mit den proinflammatorischen Zytokinen Interleukin-1beta (IL-1beta), Tumornekrosefaktor alpha (TNFalpha), Interferon gamma (IFNgamma) und Lipopolysaccharid (LPS) sowie dem Histondeacetylashemmer Valproat (VPA) inkubiert und die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche der Neuroblastomzellen untersucht. Nach einer Inkubationsdauer von 6h, 12h, 24h und 48h wurden die neuronalen Oberflächenmoleküle MHC-I, N-CAM (CD 56), I-CAM (CD 54), NGFR (TrkA) und CNTN-4 untersucht. Zunächst wurde eine Detektion auf Proteinebene mittels FACS-Analyse durchgeführt, anschließend eine RNA-Untersuchung mit der real-time PCR. Die Oberflächenexpression von MHC-I ließ sich durch IFNgamma signifikant hochregulieren. Auch durch die Stimulation mit VPA und teilweise auch durch TNFalpha wurde dieser Effekt hervorgerufen, jedoch in deutlich geringerer Ausprägung. IFNgamma, TNF-alpha und LPS führten in unterschiedlichem Maße zu einer Heraufregulierung der Expression von ICAM-1. Die Oberflächenexpression des NGFR wurde durch die Stimulation mit VPA ebenfalls deutlich hochreguliert. Geringe Unterschiede bestanden zwischen den beiden Zelllinien. Das Expressionsniveau der Oberflächenmoleküle N-CAM und CNTN-4 ließ sich durch die Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen nicht beeinflussen. Alle Ergebnisse waren sowohl auf Proteinebene als auch auf RNA-Ebene nachweisbar. Die Expression von immunogenen Oberflächenmolekülen der untersuchten Neuroblastomzelllinien und damit die Signalübermittlung in neuronalen Netzwerken ließ sich durch die Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen sowie dem Histondeacetylasehemmer Valproat teilweise beeinflussen. Insbesondere für das Valproat konnte hierbei neben den bekannten antitumorösen Effekten auf Neuroblastomzelllinien durch die Inhibition der Histondeacetylase eine Heraufregulierung der Oberflächenexpression von MHC-I sowie NGFR nachgewiesen werden, was möglicherweise zu einer vermehrten Immunogenität der Neuroblastome führen könnte. Die genaue Bedeutung der nachgewiesenen Effekte auf die Kommunikation innerhalb von Neuroblastomzellverbänden konnte jedoch nicht eindeutig geklärt werden und bedarf weiterer Untersuchungen. The prognosis of neuroblastoma is primarily dependent on the patient´s age and the tumour stage at the beginning of illness as well as the histopathologic classification. Inflammatory infiltrates could have an influence on the prognosis. Therefore, neuroblastoma cell lines SK-N-SH and SH-SY5Y were incubated with the proinflamatory cytocines Interleukin-1beta (IL-1beta), Tumor necrosis factor alpha (TNFalpha), Interferon gamma (IFNgamma) and lipopolisaccaride (LPS) as well as the histone deacetylase inhibitor Valproat (VPA) and the expression of adhesion molecules on the surface of neuroblastoma cells was measured. After an incubation period of 6h, 12h, 24h and 48h the neuronal surface molecules MHC-I, N-CAM (CD 56), I-CAM-1 (CD 54), NGFR (TrkA) and CNTN-4 were examined. First, detection on the protein level using FACS-Analysis was conducted, then RNA-Examination with the real-time PCR. Surface expression of MHC-I was significantly up-regulated by IFNgamma. This effect, although weaker, was also achieved by stimulation with VPA and TNFalpha. IFNgamma, TNFalpha and LPS led, in different degrees, to an up regulation of the expression of ICAM-1. The surface expression of NGFR was as well markedly up regulated by stimulation with VPA. Little differences occurred between the two cell lines. The expression level of the surface molecules N-CAM and CNTN-4 was not influenced by the stimulation with proinflamatory cytocines. All results were detectable on the protein level as well as the RNA level. The expression of adhesion molecules of the examined neuroblastoma cell lines and by that the signal transmission in neuronal networks, were partially affected by the stimulation with proinflamatory cytocines as well as the histone deacetylase inhibitor Valproat. Beside its well-known antitumor effects on neuroblastoma cell lines through the inhibition of histone deacetylase, an up-regulation of the surface expression of MHC-I as well as NGFR may increase the immunogenecity of neuroblastoma.

Die komplexe Rolle von TNF-alpha in der Pathogenese der Multiplen Sklerose zeigte sich insbesondere in klinischen Studien mit TNFalpha-Inhibitoren (Lenercept), die entgegen der Erwartungen zu einer Exazerbation des Krankheitsverlaufes führten. Aufbauend auf vorhergehenden Arbeiten unserer Forschungsgruppe wurde zur Detektion der intrazellulären Proteine FADD, TRAF2 und TRADD, die in der TNFSignaltransduktionskaskade eine wichtige Rolle spielen, in dieser Arbeit eine durchflusszytometrische Methode entwickelt. In einer anschließend durchgeführten Querschnittstudie zeigte sich ein Hinweis auf einen Unterschied im Sinne einer Erhöhung der Proteinexpression von TRADD in CD19+ B–Lymphozyten bei untherapierten an schubförmiger MS erkrankten Patientinnen im Vergleich zu gesunden Probandinnen. Dieses Ergebnis unterstützt die Vorstellung, dass B-Lymphozyten in der Pathogenese der schubförmigen MS eine wichtige Rolle spielen, eine vermehrte Expression an TRADD in B-Lymphozyten ist mit einer vermehrten Aktivierung von proinflammatorischen Signalwegen vereinbar, was zur Vorstellung einer gestörten bzw. resistenten Apoptose im Rahmen der schubförmigen MS passt. Des Weiteren fanden sich Hinweise auf einen reduzierenden Einfluss einer Therapie mit Interferon beta auf die Expression der untersuchten Parameter, insbesondere von TRADD in CD3+ und C19+ Lymphozyten sowie von TRAF2 in CD19+ Lymphozyten. Dies entspricht am ehesten einer therapiebedingt verminderten (anfänglich erhöhten) Entzündungsaktivität bei Patienten mit schubförmiger MS ohne klinisch akute Schubaktivität und ist vereinbar mit der bekannten Eigenschaft der Apoptoseinduktion der Betainterferone. Spekulativ, allerdings sehr gut vereinbar ist dieses Ergebnis zudem mit der Hypothese einer EBV-assoziierten Genese der MS, wobei ein kausaler Zusammenhang mit den Ergebnissen dieser Arbeit nicht belegt werden kann. EBV maskiert über die Bindung von LMP1 an TRADD die proapoptotischen Eigenschaften von TRADD und reguliert positiv die Proliferation und das Überleben der Zelle. So könnte die Interaktion zwischen LMP1 und TRADD eventuell eine molekulare Grundlage einer möglicherweise vorliegenden kausalen Verknüpfung beider Krankheiten darstellen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Rolle der TNF Signaltransduktionskaskade in der Pathogenese der MS aufzuklären. Interessant wäre die Proteinexpressionen im akuten Schub aber auch eine Koexpression von LMP1 und TRADD in Leukozyten zu untersuchen. The complex role played by TNF-alpha in the pathogenesis of Multiple Sclerosis was particularly manifest in clinical studies conducted with TNF-alpha-inhibitors (Lenercept), which contrary to expectations led to an exacerbation in the development of the disease. Based on studies previously conducted by our research group, a flow cytometric method was developed as part of this study in order to detect the intracellular proteins FADD, TRAF2 and TRADD, which play a significant part in the TNF signalling cascade. A cross-sectional study conducted thereafter revealed indication of a difference manifest in increased protein expression of TRADD in CD19+ B–lymphocytes among female patients who had not undergone therapy and who were suffering from relapsing forms of MS in comparison to healthy test subjects. This result supports the perception that B lymphocytes play an important role in the pathogenesis of relapsing MS, and that increased expression of TRADD in B-lymphocytes is consistent with enhanced activation of pro-inflammatory signalling pathways, which matches the perception of a disturbed, i.e. resistant apoptosis within the framework of relapsing MS. There were also indications for a reductive effect of therapy with Interferon beta on the expression of various analysed parameters, in particular on TRADD in CD3+ and C19+ lymphocytes and on TRAF2 in CD19+ lymphocytes. This best matches a therapyinduced, reduced (initially increased) inflammation activity in patients with relapsing MS without any clinical relapsing activity and is consistent with the known property of apoptosis induction by beta interferon. Although speculative, this result is also very consistent with the hypothesis of an EBVassociated genesis of MS, whereby the results of this study are unable to confirm any causal connection. By bonding LMP1 with TRADD, EBV masks the pro-apoptotic properties of TRADD and positively regulates the proliferation and survival of the cells. Hence, the interaction between LMP1 and TRADD could present a molecular basis for the possible causal link between these two diseases. Further studies are necessary in order to clarify the role of the TNF signalling cascade in the pathogenesis of MS. It would be interesting to analyse protein expression within an ongoing relapse, but also a co-expression of LMP1 and TRADD in leucocytes.

Einleitung: Paraneoplastische Neurologische Syndrome (PNS) sind Erkrankungen, die in enger zeitlicher Assoziation mit einem Tumor auftreten, die jedoch nicht auf einer lokalen Wirkung des Tumors oder seiner Metastasen beruhen. PNS werden nach den Diagnosekriterien einer Expertengruppe in gesicherte und mögliche paraneoplastische Syndrome eingeteilt. Bei 80% der Patienten mit gesichertem PNS lassen sich hochspezifische Antikörper nachweisen. Deren Bestimmung soll laut einer Expertengruppe auf zwei unabhängigen Testverfahren (Immunoblot und Immunhistochemie) beruhen. Diese Verfahren sind bisher allerdings kaum hinsichtlich ihrer Spezifität oder Sensitivität untersucht worden und auch die Kombination derselben ist nicht evaluiert worden. Die vorliegende Arbeit untersucht die Spezifität und Sensitivität der indirekten Immunfluoreszenz und von zwei Western Blot Kits unterschiedlicher Hersteller und evaluiert die Kombination der Verfahren. Methoden: Das Patientenkollektiv bestand aus 67 Patienten mit PNS und 64 Kontrollpatienten, davon 30 gesunde Kontrollen und 34 Patienten mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen ohne Tumorleiden. Zur Autoantikörperdiagnostik wurden die indirekte Immunfluoreszenz und Western Blot von zwei verschiedenen Herstellern verwendet. Die indirekte Immunfluoreszenz wurde mit dem Neurologie Mosaik der Firma Euroimmun durchgeführt. Die gebrauchsfertigen Objektträger sind mit unfixierten Gefrierschnitten von Primatencerebrum, Primatencerebellum, Primatendarm und HEp-2 Zellen beschichtet. Der Western Blot der Firma Euroimmun ermöglicht den Nachweis von Antikörpern der Klasse IgG gegen die Antigene Hu, Yo und Ri. Der Western Blot des Herstellers ravo kann als rekombinanter Immunoblot den Nachweis der paraneoplastischen Autoantikörper anti- HuD, anti- Yo, anti- Ri, anti- CV2, anti- Amphiphysin und anti- Ma2 führen. Resultate: Die indirekte Immunfluoreszenz erzielte mit 43.3% die höchste Sensitivität bezogen auf die gesamte PNS- Gruppe. Auch bei der Auswertung der Untergruppen klassische und nicht- klassische PNS zeigten sich mit der Immunfluoreszenz stets höhere Werte für die Sensitivität als mit den beiden Western Blot Kits. Die Spezifität der Western Blot Kits lag durchgehend bei 100%, während die Spezifität der Immunfluoreszenz bezogen auf die gesamte Kontrollgruppe 90.6% betrug und auf 82.4% sank bezogen auf die Patienten mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen. Diskussion: Erstmals wurden valide Daten zur Spezifität und Sensitivität von indirekter Immunfluoreszenz und Western Blot erhoben. Sie belegen damit die in den Leitlinien geforderte Vorgehensweise für den Nachweis von antineuronalen Autoantikörpern. Die indirekte Immunfluoreszenz als Verfahren mit der höchsten Sensitivität ist sehr gut zum initialen Screenen auf antineuronale Autoantikörper bei Verdacht auf eine paraneoplastische Ätiologie eines neurologischen Syndroms geeignet. Bei der Verwendung der beiden Western Blots werden zwar hochspezifische Autoantikörpernachweise geführt, diese beiden Verfahren sind aber bezüglich der Sensitivität noch verbesserungsfähig. Die beste Sensitivität bei hoher Spezifität ergibt sich nach unseren Daten aus der Kombination indirekter Immunfluoreszenz und Western Blot des Herstellers ravo. Introduction: Paraneoplastic neurological syndromes (PNS) are remote effects of cancer that are not caused by invasion of the tumour or its metastases. Antineuronal antibodies are highly specific for a paraneoplastic etiology. Thus, detection of them is very helpful in diagnosing an otherwise unexplained and often rapidly progressive neurological syndrome as paraneoplastic. Sensitivity varies depending on the antibody. Based on the clinical syndrome, the type of antibody and the presence or absence of cancer, patients are classified as having a „definite“ or „possible“ PNS. Recently, criteria for detection of the antibodies have been published: immunohistochemistry and immunoblotting on recombinant proteins for confirmation of the specificity have been chosen as the methods of choice. These methods are well established in autoimmunologic diagnostics, but have not been evaluated concerning their sensitivity and specificity yet. The aim of this work was to analyze the sensitivity and specificity of the indirect immunofluorescence and western blot kits from two different manufacturers. Methods: 131 patients have been included to that study: 67 patients with paraneoplastic neurological syndrome, 30 healthy subjects and 34 patients with other neurological diseases (OND) without a tumour. Antineuronal antibodies were tested using indirect immunofluorescence on primate cerebellum, primate cerebrum, primate intestine and HEp-2 cells and western blot. The applied western blot kits were from different manufacturers. One (manufactured by Euroimmun) was providing antigen extracts from primate cerebellum and additionally recombinant protein bands. Thus, enabling the detection of antineuronal antibodies against the antigens Hu, Yo and Ri. The other western blot (manufactured by ravo) was a recombinant immunoblot offering the detection of antineuronal antibodies against anti- HuD, anti- Yo, anti- Ri, anti- CV2, anti- Amphiphysin and anti- Ma2. Results: The diagnostic sensitivity of the indirect immunofluorescence, the western blot from Euroimmun, the western blot from ravo was 43.3%, 20.8% and 31.3% respectively. Concerning the subgroups of classical and non- classical PNS the indirect immunofluorescence also achieved the highest sensitivity among the three tests. Analyzing the diagnostic specifity both western blots achieved 100% throughout all groups. Due to positive results in the OND group the specificity of the indirect immunfluorescence varies between 82.4% and 100%. Conclusion: Paraneoplastic neurological syndromes are very rare disorders. Antineuronal antibodies are very helpful in diagnosing the PNS and focussing the search for the underlying tumour. The guidelines concerning the diagnostic criteria require immunofluorescence and immunoblot for the detection of antineuronal antibodies. In our study we evaluated the diagnostic accuracy of one indirect immunofluorescence assay and two western blot kits. Our results show the highest sensitivity for the indirect immunofluorescence and the highest specificity for both tested western blots equally. The best sensitivity and a specificity of 100% was obtained with the combination of immunfluorescence and western blot from ravo. With this data we evaluated the suggested testsystems and thus support the guidelines.

Navigationssysteme werden bereits routinemäßig im neurochirurgischen Operationssaal verwendet. In der kraniellen Navigation ist jedoch die Hirngewebsverlagerung (Brain Shift) nach wie vor ein limitierender Faktor für die Genauigkeit. Als Lösung dieses Problems stehen 3 intraoperative bildgebende Verfahren zur Verfügung. Neben dem intraoperativen MRT (ioMRT) und dem intraoperativen CT (ioCT) ist die intraoperative Sonographie (ioSO) aufgrund ihrer niedrigen Kosten und hoher Flexibilität eine attraktive Alternative. In dieser Arbeit sollte die technische Genauigkeit der Integration eines Ultraschallsystems in ein Navigationssystem quantifiziert und optimiert werden. Ferner sollen Parameter identifiziert werden von denen die Genauigkeit der Navigation mit integrierter Sonographie im klinischen Umfeld beeinflusst wird um hier Empfehlungen für die klinische Anwendung entwickeln zu können. Es wurde speziell für diese Arbeit ein Testphantom entwickelt und konstruiert. Mithilfe dieses Phantoms wurden die oben genannten Parameter bestimmt und evaluiert. Durch vergleichende Messungen der räumlichen Abweichungen unter Variation von Kamerawinkel, Kameraabstand, Ultraschallgeschwindigkeit und Kalibrationsphantom wurde auf eine Reduktion des Messfehlers hingearbeitet und ein optimales Setting ermittelt. Die optimale Distanz zwischen der Navigationskamera und dem Referenzstern wurde mit 1.8m ermittelt, der optimale Winkel mit 62° oder 45°. Durch diese Konstellation kann eine Messgenauigkeit (räumlicher Fehler) von 0.82 ± 0.1mm bei 62° Kamerawinkel erreicht werden. Insbesondere die Nutzung einer Software-Erweiterung zur software-unterstützten Bildpunkt-Bestimmung in der Sonographie ermöglichte die Erarbeitung der Messgenauigkeit. Dieser Wert gehört zu den besten publizierten Ergebnissen der Integration der Sonographie in die Navigation und bietet eine solide Basis, um die Testmessungen an Patienten zu übertragen. Diese vielversprechenden Ergebnisse erlauben es als nächsten Schritt, die Genauigkeit der Integration der Sonographie an ein Navigationsgerät intraoperativ (in vivo) an Patienten zu testen. Bei hinreichender klinischer Genauigkeit wäre eine Korrektur des Brain Shift durch Abgleich mit dem präoperativen MRT-Datensatz möglich Navigation systems are being routinely used in the neurosurgical operation room. Though, in the cranial navigation, the brain shift is still a relevant limiting factor for their accuracy. There are 3 intraoperative imaging techniques that serve as a solution for this problem. Because of its high flexibility and low cost, the intraoperative sonography (ioSO) serves next to the intraoperative MRI (ioMRI) and intraoperative CT (ioCT) as an attractive alternative. Goal of this study was to evaluate and optimize the technical accuracy for integration of an ultrasound system into a navigation system. Further should parameters, which influence the accuracy of neuronavigation with integrated ultrasound in the clinical setting, be identified in order to give sufficient recommendations for clinical application. For the study a special test phantom was designed and developed. On this phantom the parameters mentioned above were determined and evaluated. We worked on minimizing the errors of the results measured. Thereby we tested several different settings. Different speed of ultrasound, distance and angle to the navigation camera were intensively examined. According to our tests the optimal distance between the navigation camera and the reference star is 1.8m. The optimal IR camera angle is 62° to 45°. With this constellation an accuracy of 0.82 ± 0.1mm could be reached. Software-based optimization of the definition of the target point within the sonography image enhanced accuracy. These results were not achieved in any similar examination and provide a solid base for the next phase of clinical tests, which should be performed in vivo intraoperatively in patients. These promising results allow as a next step to perform tests of integrating the sonography into a navigation system intraoperatively (in vivo) on patients. With these accurate results the brain shift that occurs during an operation could be corrected in the navigational system. The success of this method may offer a more cost effective and more flexible alternative to the intraoperative MRI.

Die Multiple Sklerose (MS) zählt zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen im jungen Erwachsenenalter. Sie ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Ursache noch nicht vollständig geklärt ist. Die MS kann sowohl schubförmig (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) als auch chronisch-progredient (secondary/primary progressive multiple sclerosis, SPMS/PPMS) verlaufen. Kennzeichnend sind multiple entzündliche Entmarkungsherde in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark, die nach heutigem Wissensstand durch den Angriff körpereigener Immunzellen verursacht werden und Ursache der auftretenden Myelin- und Axondegeneration sind. Stickstoffmonoxid (NO) spielt bei neurologischen und degenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer oder Epilepsie eine wichtige Rolle. Die Beteiligung von NO bei MS wird hingegen kontrovers diskutiert. So kann es auf der einen Seite zum Zelltod führen und auf der anderen Seite immunmodulierend wirken, was insbesondere im frühen Krankheitsverlauf der MS schützend sein kann. Primäres Ziel dieser Arbeit war es, an Oligodendrozyten- und neuronalen Zellkulturen das apoptotische Potential von NO zu vergleichen. Außerdem sollte der Einfluss von Basistherapeutika sowie von Patientenseren auf die beiden Zellarten untersucht werden. Es zeigte sich, dass NO sowohl in neuronalen Zellen als auch in Oligodendrozyten einen Zelltod induzieren kann, wobei die neuronalen Zellen sensitiver als die Oligodenrozyten reagierten. Interessanterweise war die Induktion der p38 MAP-Kinase durch NO in den neuronalen Zellen, nicht aber in den Oligodendrozyten, nachweisbar. Ein weiteres Ziel der Arbeit war die Behandlung der Zellen mit den Basistherapeutika Glatirameracetat und Interferon-beta 1b, die bei der MS den Verlauf der Erkrankung positiv beeinflussen können. Auf den NO-induzierten Zelltod zeigten die Basistherapeutika jedoch keinen Einfluss. Eine Inkubation der beiden Zelltypen mit Patientenseren konnte ebenfalls keinen Zelluntergang auslösen. Mittels FACS-Analyse und Immunzytochemie konnte allerdings gezeigt werden, dass Seren von SPMS-Patienten Antikörper besitzen, die eine signifikant höhere Affinität zu den neuronalen Vorläuferzellen C17.2 aufwiesen. Seren von RRMS-Patienten zeigten zwar eine Bindung, allerdings ohne Zellpriorität. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass Neurone durch die Aktivierung des p38 MAPK-Signalweges sensitiver gegenüber dem NO-induzierten Zelltod sind als Oligodendrozyten und dass die Basistherapeutika keinen Einfluss auf diesen Prozess haben. Patientenseren sind per se nicht zytotoxisch, da die Konzentration von NO kaum messbar ist. Allerdings enthalten Patientseren Antikörper, die mit Voranschreiten der Erkrankung selektiver für Neurone werden. Multiple sclerosis (MS) is one of the most common neurological diseases in young adults. It is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS), the cause of which is still not fully understood. The disease can have a relapsing (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) or a chronic progressive (secondary/primary progressive multiple sclerosis, SPMS/PPMS) course. Characteristic are multiple inflammatory spots in the white matter of the brain and spinal cord, caused by the attack of the bodys own immune cells which leads to myelin and axon degeneration. Nitric oxide (NO) plays a role in neurological and degenerative diseases such as Parkinsons disease, Alzheimers disease and epilepsy. However, the participation of NO in MS is controversial. On the one hand it can lead to cell death, on the other hand it could have immunomodulatory effects which can be protective particularly in the early disease course of MS. The first aim of this study was to compare the apoptotic potential of NO in cell cultures of oligodendrocytes and neuronal cells. In addition, the effect of immunomodulatory drugs and patients sera should also be investigated. It was found that NO is able to induce cell death in both neuronal cells and oligodendrocytes. However, neuronal cells responded more sensitive than oligodendrocytes to NO. Interestingly, the activation of the p38 MAP kinase was induced by NO in neuronal cells, but not in the oligodendrocytes. Another aim of this study was the treatment of the cells with immunomodulatory drugs glatiramer acetate and interferon-beta 1b, which can positively influence the course of disease in MS. However, the immonomodulatory drugs show no influence on the NO-induced cell death. Incubation of both cell types with patients sera could also not trigger a cell death. By using FACS analysis and immunocytochemistry it could be demonstrated that sera of SPMS patients have antibodies, which exhibited a significantly higher affinity for the neuronal precursor cells C17.2. Although sera from RRMS patients showed antibody binding, there was no cell priority observed. In summary, the results show that neurons are more sensitive to the NO-induced cell death than oligodendrocytes probably by activation the p38 MAPK pathway and that therapeutic drugs have no effect on this process. Patients sera are non-cytotoxic due to very small amounts of NO. However, patients sera contain antibodies which become more selective for neurons with progression of the disease.

Die vorliegende Dissertation beschreibt die Verfeinerung einer Kraniektomietechnik und die Standardisierung eines ultrasonographischen Untersuchungsgangs zur Beurteilung intracerebraler Läsionen, parenchymaler Raumforderungen und schädelbasisnaher Arterien im Wistarrattenmodell. Hierzu wurden drei Versuchsreihen durchgeführt. Als Vorversuch zur experimentellen Gentherapie im PNP-System wurde der toxische Metabolit 6-Methyl-Purin intracerebral injiziert. Die entstehenden Läsionen wurden ultrasonographisch dargestellt und die so ermittelte Größe mit den Resultaten der späteren histologischen Aufarbeitung verglichen. Hieraus wurden ultrasonographische Kriterien für Größe und Reproduzierbarkeit abgeleitet, die die Annahme einer intracerebralen Läsion erlauben, und die in der nächsten Versuchsreihe zur Anwendung kamen. In der zweiten Versuchsreihe wurde die Verlässlichkeit des orthotopen C6 LacZ Wistarrattenmodells bezüglich Tumorinduktion und Wachstum ultrasonographisch überprüft. Ein für die geplante Behandlung der Tumoren mittels 6-Methyl-Purin Injektion ausreichendes Tumorwachstum konnte nicht erreicht werden. Die ultrasonographische Wachstumskontrolle ermöglichte hierbei die Darstellung der Wachstumskinetik und wies die spontane Regression der implantierten Tumoren nach. Die dritte Versuchsreihe beschäftigte sich mit der Darstellung schädelbasisnaher cerebraler Arterien. Die Ultraschalluntersuchung lieferte gut reproduzierbare Ergebnisse für die Blutflussgeschwindigkeiten, die Gefäßdurchmesser ließen sich bis in einen Größenbereich von Zehntelmillimetern bestimmen. Es konnte mit den hier vorliegenden Ergebnissen die Anwendbarkeit der Ultraschalldarstellung für die drei Fragestellungen gezeigt werden. Die Übertragung der hier vorgestellten Technik in ein immun-inkompetentes, orthotopes Gliommodell kann die Problematik der spontanen Tumorregression lösen, muss aber auf seine Verträglichkeit in den abwehrgeschwächten Tieren hin geprüft werden. Hiermit würde die Durchführung des 6-Methyl-Purin Therapieversuches möglich. The present study deals with the technical refinement of the craniectomy and the standardisation of the ultrasonographic investigation of intracerebral lesions, orthotopic tumors and basal cerebral arteries in the Wistar rat model. The technique was applied in three sets of experiments. 6-methyl-purine as the toxic metabolite of the PNP-gene therapy system was injected intracerebrally. The resulting lesions were measured sonographically and the obtained sizes were compared to the post mortem histological results. Ultrasonographic criteria for size and retest frequency were defined allowing for detection of a lesion. These criteria were applied in the next experiment. Second, an ultrasonographic monitoring of tumor growth was performed using the orthotopic C6 LacZ Wistar rat glioma model. It showed the lack of reliable tumor induction, thus the scheduled intratumoral injection experiments with 6-methyl-purine could not be performed. The growth kinetics and the spontaneous regression of the tumors were correctly detected by sonography. In the third set of experiments, blood flow velocities and vessel diameters were examined ultrasonographically in the major cerebral vessels. Blood flow velocities were detected reliably and the limit of discrimination for vessel diameters was in the range of tenths of millimetres. In all three experiments the ultrasonographic technique was feasible and useful. When applying this technique to an immune - incompetent nude rat model, a reliable tumor growth might be obtained, but the approach has to be checked for adverse side - effects in the immunodeficient animals.

Maligne Gliale Tumoren sind beim Menschen mit ca. 60 % die häufigsten cerebralen Neoplasien und wegen ihres infiltratives Wachstum prognostisch sehr ungünstig. Nach chirurgischer Resektion und Strahlentherapie liegt die mittlere Überlebenszeit der Patienten nach Diagnosestellung noch immer unter einem Jahr. Durch eine Chemotherapie wird eine Verbesserung des Therapieerfolges erhofft. Die metronomische Chemotherapie möchte mit kontinuierlicher, dosisreduzierter Gabe eines Chemotherapeutikums (meist 1/10 bis 1/3 der Maximal Tolarierbaren Dosis (MTD) möglichst die Gefäßversorgung des Tumors inhibieren und dadurch eine Progression der Erkrankung verhindern. Gerade bei rezidivierenden chemoresistenten Tumoren ist es eine Therapieoption, mittels metronomischer Chemotherapie die Gefäßneubildung (Angiogenese) zu stören oder zu verhindern (Kerbel R.S. und Kamen B.A., 2004). Das Alkylans Temozolomid (TMZ) ist seit 1999 in Deutschland zur Behandlung des anaplastischen Astrozytoms sowie des Glioblastoma multiforme nach dem zyklischen Therapieschema mit einer Dosis von 200 mg/m² über 5 Tage in einem 28 Tage-Zyklus als Standardtherapie zugelassen (Schema nach Young et al., 2000). In dieser Arbeit wurde die Angiogenese von experimentellen Tumoren aus Gliomzellen mittels des Rückenhautkammermodells in Mäusen untersucht (Lehr H.A. et al., 1993). Dabei wurde die Gliomzelllinien SF188wt (wildtyp) und die TMZ-resistente SF188tr (tr für TMZ resistent) verwendet (Ma J. et al., 2002), deren Veränderungen in Wachstumsverhalten und Chemosensitivität geprüft wurden. Verglichen wurde der Therapieeffekt von TMZ auf das Wachstum und die Gefäßsystementwicklung dieser implantierten Tumorzellen bei Standardund metronomische Chemotherapie sowie molekulare Faktoren, die Angiogenese und Resistenz beeinflussen. Desweiteren wurde die Migration der Gliomzelllinien SF188 und SF188tr anhand von Zellsphäroiden verglichen. Es zeigte sich, dass in Tumoren der resistenten Zelllinie SF188tr die Gefäßdichte um etwa 30% erhöht ist. Die Therapie mit TMZ führte in Tumoren beider Zelllinien zu einem Rückgang der Gefäßdichte. Die Standardtherapie war im untersuchten Zeitraum hierbei effektiver. Die TMZ resistente SF188tr Gliomzellienie wies im Vergleich zur SF188 eine verminderte Vascular Endothelian Growth Factor (VEGF) und eine erhöhte Cyclooxygenase- 2 (Cox-2) Expression auf. Das Resistenzenzym O6-methylguaninemethyltransferase (MGMT) war in SF188tr Zellen erhöht. Beim Vergleich der Migration waren die SF188tr Zellen deutlich motiler als SF188wt Zellen. Sphäroide von SF188tr Zellen lösten sich schnell in Einzelzellen auf. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass TMZ die Gefäßdichte in unseren experimentellen Tumoren verminderte. Die höhere Gefäßdichte bei Rezedivtumoren könnte chemoresistente Zellen empfindlicher für einen anti-angiogenen Ansatz mittels metronomischer Chemotherapie machen. Weiterführende Untersuchungen sollten mit einer erhöhten TMZ-Dosierung (von ca. 25% -30% der MTD) durchgeführt werden oder in Verbindung mit selektiven Cox-2 Hemmern. Eine Reduzierung der Migration durch selektive Cox-2 Hemmer wäre möglich (Kurzel F. et al., 2002). Malignant glial tumors are the most frequent tumors in humans and account for about 60 % of cerebral neoplasms. Due to their infiltrating growth their prognosis is highly unfavourable. After surgical resection and radiation therapy patients‘ median survival time after diagnosis is still less than one year. It is hoped that chemotherapy will improve the therapy outcome. Metronomic chemotherapy aims at inhibiting the supply of the tumor by continuously administering a chemotherapeutic agent (mostly 1/10 to 1/3 of the maximum tolerated dose (MTD)), thus stopping the progression of the disease. In particular in case of recurring, chemotherapy-resistant tumors this is a treatment option to disturb or prevent vascularisation (angiogenesis) using metronomic chemotherapy (Kerbel R.S. und Kamen B.A., 2004). The alkylatic agent Temozolomide (TMZ) has been approved in Germany since 1999 as standard therapy to treat anaplastic astrocytomas as well as glioblastoma multiforme according to the cyclic therapy regimen at a dose of 200 mg/m² over 5 days in a 28 day cycle (regimen according to Young et al., 2000). In this study the angiogenesis of experimental tumors from glioma cells was studied by means of dorsal skinfoldchamber models in mice (Lehr H.A. et al., 1993). Glioma cell lines SF188 and TMZ-resistent SF188tr (tr for TMZ resistent) were used (Ma J. et al., 2002) whose change in chemosensivity and growth behavior were verifyied. The therapeutic effect of TMZ on the growth and development of the vessel systems of these implanted turmor cells was compared in standard- and metronomic chemotherapy, as well as molecular factors which influence angiogenesis and resistance. Furthermore, the migration of the glioma cell lines SF188 and SF188tr was compared using cell spheroids. It could be shown that the vessel density in tumors of the resistent cell line SF188tr is about 30% higher. TMZ therapy leads to a decrease in vessel density in the tumors of both cell lines. Standard therapy was more effective during the study period. The TMZ resistent SF188tr glioma cell line showed a reduced vascular endothelian growth factor (VEGF) as well as an increased cyclooxygenase-2 (Cox-2) expression. The resistance enzyme O6- methylguanine- methyltransferase (MGMT) was higher in SF188tr cells. When comparing the migration SF188tr cells were much more motile than SF188. Spheroids of SF188tr cells dissolved very fast. The present results suggest that TMZ decreases the vascular density in our experimental tumors. The higher vascular density in recurrent tumors could make chemoresistant cells more sensitive for an anti-angiogenic approach using metronomic chemotherapy. Further studies should be performed with a higher dosage of TMZ (approximately 25 % - 30% of the MTD) or in combination with selective cox-2 inhibitors. A reduction in migration by selective cox-2 inhibitors could be possible (Kurzel F. et al., 2002; Tuettenberg J. et al., 2004).

Ziel: Da es bisher noch keinen klar definierten Grenzwert für die mittlere Hämoglobinkonzentration nach akuter Subarachnoidalblutung gibt, war es Ziel der gegenwärtigen Studie einen Cut-Off-Wert für eine Hämoglobinkonzentration zu finden, der mit einem ungünstigen Outcome assoziiert ist. Außerdem sollten Zusammenhänge zwischen dem möglichen Grenzwert der mittleren Hämoglobinkonzentration mit der 30-Tages-Mortalität, der Entwicklung eines Vasospasmus und dem Auftreten von Hirninfarkten nach Subarachnoidalblutung untersucht werden. Weiterhin war es Ziel einen möglichen Zusammenhang zwischen der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten und Infektionen, während der Akuttherapie nach Subarachnoidalblutung, zu finden. Methoden: Insgesamt wurden 522 Patienten mit akuter Subarachnoidalblutung (durchschnittliches Alter 53 Jahre; 59% Frauen, 41% Männer) in die Studie eingeschlossen. Die folgenden Daten der Patienten wurden erfasst: Alter, Geschlecht, Glasgow Coma Scale bei Aufnahme, Pupillenreaktion, Hunt und Hess Grad, Therapie durch Aneurysmaclipping oder endovaskuläres Coiling, Nachblutung, Shunt-Abhängigkeit und Kraniektomie. Bei allen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden nach der akuten Subarachnoidalblutung ein CCT und eine Angiographie angefertigt. Transkranielle Dopplersonographien wurden in den ersten 14 Tagen nach Beginn der Subarachnoidalblutung täglich gemacht. Das Outcome der Patienten wurde am Ende der Rehabitilation durch die Glasgow Outcome Scale beurteilt. Ergebnisse: In unserem Patientenkollektiv bestand bei Patienten mit einer durchschnittlichen Hämoglobinkonzentration von kleiner gleich 11,3 g/dl ein 50%iges Risiko eines ungünstigen Outcomes. In einer logistischen Regressionsanalyse blieb, nach Anpassung des Alters und des Geschlechts, eine durchschnittliche Hämoglobinkonzentration von kleiner gleich 11,3 g/dl als ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes Outcome, Vasospasmus und Hirninfarkt. Eine durchschnittliche Hämoglobinkonzentration von kleiner gleich 11,3 g/dl konnte jedoch nicht als ein unabhängiger Prädiktor für die 30-Tages-Mortalität identifiziert werden. Ein ungünstiges Outcome war häufiger bei Patienten, die eine Transfusion erhalten hatten. In dieser Gruppe war die mittlere Hämoglobinkonzentration niedriger, im Vergleich zu Patienten ohne Transfusion (10,5 g/dl versus 11,8 g/dl). Transfundierte Patienten hatten eine höhere Rate von Infektionen während der Akutversorgung (44,6% versus 7,5%). Besonders Pneumonien und Ventrikulitis waren signifikant häufiger in der transfundierten Gruppe. Dennoch ist unklar, ob die beobachtete höhere Rate eines ungünstigen Outcomes und die höhere Infektionsrate durch eine geringere mittlere Hämoglobinkonzentration oder durch Transfusion mit Erythrozytenkonzentraten induziert wurden. Schlussfolgerung: Dies ist die erste Bestätigung eines Cutoff-Wertes von Hämoglobin als ein unabhängiger Prädiktor für ein ungünstiges Outcome, Vasospasmus und Hirninfarkt nach einer akuten Subarachnoidalblutung.

Die Parkinsonerkrankung (Morbus Parkinson) ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, deren Inzidenz und Prävalenz mit dem Alter ansteigt. Die Erkrankung ist durch den Symptomenkomplex Rigor, Tremor und Akinese charakterisiert. Bei der klinischen Diagnose bleibt bei circa 15-20% der Patienten eine Unsicherheit, ob es sich um einen M. Parkinson oder ein atypisches Parkinson-Syndrom handelt. Das klinische Bild kann insbesondere zu Beginn der Erkrankung sehr ähnlich sein. Aufgrund der unterschiedlichen Prognose, Therapie und Lebenserwartung, die mit den verschiedenen Erkrankungen verbunden ist, ist eine frühzeitige Unterscheidung wünschenswert. Daher ist zur weiteren Differenzierung eine apparative Zusatzdiagnostik notwendig. Zahlreiche bildgebende Verfahren wurden vorgeschlagen, ohne dass sich eine Methode im klinischen Alltag mit ausreichender Sensitivität und Spezifität durchsetzen konnte. Bei Anwendung der Diffussionswichtung hat die hohe Inzidenz von vaskulären Läsionen (WML) in dieser Altersgruppe immer wieder zu Diskussionen über deren Einfluss auf die Messergebnisse geführt. Die vorliegende Arbeit hat das Ziel zu untersuchen: 1. Ob im Einzelfall eine Differenzierung zwischen M. Parkinson und atypischen Parkinsonerkrankungen mittels dem MRT und der Hirnparenchymsonographie möglich ist. 2. Ob das Vorhandensein von WML die Diagnosefindung beeinflusst Es wurden die MRTs von je 20 Patienten mit M. Parkinson (Idiopathic Parkinsonsons disease =IPD), M. Parkinson (IPD) mit vaskulären Läsionen, Multisystematrophiecerebellare Variante (MSA-C), Multisystematrophie mit Parkinsonsymptomatik (MSAP) und progressiver Blickparese (progressive supranuclear palsy = PSP) bezüglich des Auftretens von einer Atrophie des Kortex, des Kleinhirns, des Mittelhirns, des Putamens und der Pons sowie eines Signalanstiegs des Kleinhirnstiels, einer kreuzförmigen Hyperintensität im Bereich der Pons („hot cross bun sign“) und einer lateral des Putamen gelegene Hyperintensität (hyperintense rim) untersucht. Zusätzlich wurden die ADC Werte im Bereich de Putamens, Pallidums und des mittleren Kleinhirnstiels und die Ergebnisse der Hirnparenchymsonographie zur Differenzierung herangezogen. Im konventionellen MRT zeigten sich die erwarteten, typischen Befunde für Patienten mit IPD, IPD mit vaskulären Läsionen, MSA-P, MSA-C und PSP. Mit einer Sensitivität der Veränderungen von maximal 40-65% war jedoch keine ausreichende Differenzierung möglich. Die Messwerte des regionalen Diffusionskoeffizienten im Putamen erlaubten eine eindeutige Abgrenzung der idiopathischen Parkinsonerkrankung von den atypischen Parkinson-Syndromen. Zur weiteren Unterscheidung der atypischen Parkinsonvarianten ergab sich eine eindeutige Differenzierung von MSA-P zu PSP in allen Messregionen in der DWI. Für die Diagnose einer MSA-C stellte sich das Putamen als diskriminierungstärkste Region heraus, während bei der PSP der mittlere Kleinhirnstiel (MCP) die beste Unterscheidungsmöglichkeit darstellte. Die vaskulären Läsionen reduzierten die Trennschärfe bei der Unterscheidung zwischen M.Parkinson und PSP. Die Hirnparenchymsonographie ergab durch die Hyperintensität der Substantia nigra bei IPD eine vollständige Diskriminierung zu den atypischen Parkinsonvarianten. Die Unterscheidung der atypischen Parkinsonsyndrome wird durch die Messung der Weite des 3. Ventrikels unterstützt. Es fand sich eine eindeutige Diskriminierung zwischen MSA-P und PSP. Um in Zweifelsfällen eine atypische Parkinsonerkrankung von einem M. Parkinson zu unterscheiden empfiehlt sich folgerichtig die Anwendung beider Techniken um eine möglichst hohe Diagnosesicherheit zu erreichen. Idiopathic Parkinsons disease is one of the most frequent neurodegenerative diseases characterized by the clinical hallmarks rigidity, tremor and akinesia. The incidence and prevalence increases with age. In 15-20% of patients with parkinsonian symptoms the diagnosis remains uncertain. The clinical symptoms of idiopathic Parkinsons disease and those of an atypical Parkinsons disease may be very similar in early stages. However, an early differentiation between Parkinsons disease and atypical Parkinsons disease is crucial for determining the prognosis and life expectancy and choosing a treatment strategy. Therefore, additional diagnostic tools are necessary. Numerous imaging techniques have been suggested but none had sufficient sensitivity to help with the diagnosis in individual patients. Diffusions weighted imaging (DWI) seems to be very promising but the high incidence of white matter lesions (WML) in the elderly have raised the question whether the WML might influence the ADC measurements. The aim of the current study is to investigate whether a. MRI and transcranial sonography can help to differentiate between IPD and atypical Parkinsons disease b. The presence of WML influences the diagnosis of IPD. Method: The MRIs of 20 patients with IPD with and without white matter lesions, 20 patients with PSP, 20 patients with MSA-P and MSA-C were analyzed. Abnormalities on MRI including atrophy of the cortex, cerebellum, midbrain, putamen, pons, hyperinetnsity of the middle cerebellar peduncle, cruciform hyperintensity of the pons (hot cross bun sign) and hyperintense putaminal rim were recorded. In addition DWI was conducted and ADC was compared in the putamen, pallidum and cerebellar peduncle. Furthermore, all patients were examined by using transcranial ultrasonography. Results: The traditional MRI sequences showed the expected results in accordance with the literature. However, the sensitivity was too low for differentiation between IPD and atypical PD in individual patients. In contrast the regional ADC in the putamen provided a complete separation between IPD and atypical PD. There was no overlap between MSA-P and PSP based on putaminal, pallidal and cerebellar ADC. Putaminal ADC provided the best results for diagnosis of MSA-C. ADC in the middle cerebellar peduncle permitted the differentiation of PSP. The occurrence of white matter lesions reduced the discriminatory power of DWI between IPD and PSP. The transcranial ultrasound provided a complete separation between IDP and atypical Parkinsons disease. Apart from the hyperintensity of the substantia nigra the width of the third ventricle contributed to the differentiation between the various atypical PD. In conclusion the combination of transcranial ultrasonography and various MRI techniques might reduce the rate of misdiagnosis in early PD.

Hintergrund: Kanzerogenese entsteht durch fehlerhafte Genexpression. Diese ist unter ande-rem gekennzeichnet durch eine fehlende Differenzierung, unkontrollierte Zellproliferation und gestörte Apoptose. Die pharmakologische Differenzierungstherapie stellt einen neuen Ansatz in der Tumortherapie dar. Die fehlerhafte Genexpression wird durch das Eingreifen in die Regulationsmechanismen der Transkription verändert, wodurch eine Änderung des malignen Phänotyps der Zelle erreicht werden soll. Acetylierung und Deacetylierung von Histonen stellen einen hierbei verwendeten Regulationsmechanismus dar. Methodik: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Wirkung des Histon-deacetylase-Inhibitors (HDAC-Inhibitor) Valproinsäure (VPA) auf die Proteinexpression neu-roendokriner Tumorzelllinien. Hierzu wurde VPA in einer Konzentration von 1mMol 48 Stunden zu der Zellkultur dreier Neuroblastomzelllinien und dreier neuroendokrin differen-zierter Bronchialkarzinomzelllinien hinzugegeben. Anschließend wurden die Zellen mittels Durchflusszytometrie auf die Änderung der Expression der extrazellulären Proteine NCAM, p75, MHC-Klasse I und MHC-Klasse II und der intrazellulär exprimierten Proteine HuD, Neurofilamentprotein, Synaptotagmin und bcl-2 untersucht. Ergänzend erfolgte die Unter-suchung auf RT1-A-Expressionsänderungen in der Primärkultur von Plexus myentericus. Ergebnisse: HDAC-Inhibitoren weisen eine Tumorzelllinien-spezifische Wirkweise auf. Die Neuroblastomzelllinien SKN-SH und SH-SY5Y sowie die Bronchialkarzinomzelllinien H460 und A549 erreichten durch die Stimulation mit VPA einen niedrigeren neuronalen Differen-zierungsgrad, wohingegen die Bronchialkarzinomzelllinie A510 VPA-induziert neuronal aus-differenzierten. Im Gegensatz zu der für Trichostatin A (TSA), einem bereits sehr gut charak-terisierten HDAC-Inhibitor, bisher postulierten, spezifisch neuronalen, antiapoptotischen Wirkung wiesen die Neuroblastomzelllinien einheitlich durch die Stimulation mit VPA ein Proteinexpressionsmuster zur Apoptoseeinleitung auf. Des Weiteren konnte eine Hochregula-tion des MCH-Klasse-I- und II-Komplexes nachgewiesen werden. Die Induktion des MHC Klasse I- und II-Komplexes wurde bisher zwar schon unter TSA beschrieben, konnte nun aber durch die VPA-Behandlung erstmalig in dieser Form so deutlich gezeigt werden. Schlussfolgerung: Wie bereits durch andere Arbeitsgruppen beschrieben, konnte die Ein-leitung einer Apoptose und eine Differenzierungsinduktion durch die VPA-Behandlung nach-gewiesen werden. Die Induktion der MHC Klasse I- und II-Expression wurde in der vorlie-genden Arbeit erstmalig in dieser Form nachgewiesen. Dieser Effekt erhöht die Immunogeni-tät neuronaler Tumore, da sich insbesondere diese der immunologischen Erkennung entziehen. Da VPA bei den Neuroblastom- und Bronchialkarzinomzelllinien zu einer Erhöhung der Apoptoserate führt, könnten diese Ergebnisse für Kombinationstherapien mit VPA und neueren immunmodulierenden Therapien von besonderer Bedeutung sein. Background: Cancer genesis is caused by defective gene expression. This process is charac-terized by lack of differentiation, uncontrolled cell proliferation and malfunctioning apoptosis. The pharmacological induction of differentiation is a recent approach on the treatment of neo-plasms. By interfering into the regulation of transcription, the correct gene expression should be reconstituted, whereby the malignant phenotype shifts into a less malignant type of cells. Acetylation and deacetylation of histone proteins are two of these mechanisms of regulation. Method: In this work we examined the effects of the histone deacetylase inhibitor (HDAC-inhibitors) valproic acid (VPA) on protein expression in neuroendocrine differentiated malig-nant cell lines. To achieve this target we incubated three neuroblastoma cell lines and three neuroendocrine differentiated lung carcinoma cell lines with VPA in a concentration of 1mMol for 48 hours. Afterwards we detected the alteration of the expression of the extracellular proteins NCAM, p75, MHC class I and MHC class II, as well as the intracellular expressed proteins HuD, Neurofilament protein, Synaptotagmin and bcl-2 by using the flow cytometry. Additionally the change of expression of RT1-A in the primary culture of plexus myentericus cells from rats was detected. Results: HDAC-inhibitors show a tumor cell line-specific effect. The neuroblastoma cell lines SKN-SH and SH-SY5Y, as well as the lung carcinoma cell lines H460 and A549 achieved a lower grad of differentiation by the stimulation with VPA. In contrast the lung cancer cell line A 510 differentiated neuronal. For Trichostatin A (TSA), a very well characterized HDAC-inhibitor a specific neuronal antiapoptotic effect is approved. But in contrary to the expecta-tions the neuroblastoma cell lines consistently possessed a pattern of expression, which is attributed to apoptosis. Additionally it could be verified, that the expression of MHC class I and MHC class II was considerably inducted. It has already been formerly established, that Trichostatin A (TSA) treatment leads to a higher expression of MHC class I and II. But by the use of VPA, these effects became much clearer. Conclusion: As already pictured out by other groups, we were able to demonstrate the induc-tion of differentiation and the leading-in of apoptosis by VPA as well. But for the first time we succeeded in demonstrating the clear increase of MHC class I and MHC class II-expression under these conditions. As a consequence of this, the tumor-immunogenicity of these neuronal cancers increases. This is of special interest because the neuroendocrine differ-entiated tumor cells are in particular able to escape the detection of the immune system. Fur-thermore VPA is in both, neuroblastoma cell lines and lung carcinoma cell lines, able to induce apoptosis. Due to these facts, these results could play a decisive role in cancer treatment by the development of new immune modulating therapies.

Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einem Tumor auftreten, jedoch nicht auf einen lokalen Effekt des Tumors oder seiner Metastasen zurückgeführt werden können. Die neurologische Symptomatik zeigt sich häufig vor Diagnosestellung des Tumors. Bei einem Teil der PNS-Patienten lassen sich hochspezifische antineuronale Autoantikörper nachweisen, die als frühe diagnostische Marker für ein PNS gelten. Kürzlich konnte eine Untergruppe der PNS mit hochtitrigen antinukleären Antikörpern (ANA) mit und ohne begleitende antineuronale Antikörper beschrieben werden. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich die IgG-Subklassenverteilung antineuronaler und antinukleärer Autoantikörper bei Patienten mit PNS und Patienten mit nicht-paraneoplastischen Autoimmunerkrankungen unterscheidet und dies möglicherweise einen diagnostischen Vorteil bietet. Es wurde Serum von 70 Patienten sowie 20 Gesunden in folgende Gruppen eingeteilt: Kollagenosen (IRD), definitives PNS (Para), mögliches PNS mit antinukleären Antikörpern (Para-ANA), andere neuroimmunologische Erkrankungen (OND) und Gesundkontrollen (HC). Die Analyse der antineuronalen und antinukleären Autoantikörper und deren IgG-Subklassen wurde mittels indirekter Immunfluoreszenz, Immunoblot mit rekombinanten Antikörpern und Western Blot durchgeführt. Zum Nachweis von oberflächenbindenden Antikörpern und deren IgG-Subklassen diente die Durchflusszytometrie. In dieser Arbeit fand sich am häufigsten unter den antineuronalen Antikörpern der Para-Gruppe der Anti-Hu Antikörper, der vorherrschend in der Subklasse IgG1, aber auch in den Subklassen IgG2 und IgG3 nachgewiesen werden konnte (p

Die hier als Promotionsarbeit vorgelegte Studie beschäftigt sich mit der Etablierung einer ultrasonographischen Untersuchungstechnik zur Bestimmung von Referenzwerten für cerebrale Blutflussgeschwindigkeiten und Gefäßdurchmesser. Anschließend wurden mit dieser Messtechnik Daten zur Reagibilität des cerebralen Gefäßsystems in zeitlicher Abhängigkeit vom Narkoseverlauf erhoben. Hierzu wurden weibliche Wistar Ratten einer mikrochirurgischen Kraniektomie unterzogen und Referenzwerte mittels 399 Messungen in 52 Tieren erhoben. Die Gefäßdurchmesser wurden mittels 301 Messungen in 39 dieser Tiere bestimmt. In 25 Tieren erfolgte eine kontinuierliche Langzeitmessung der Blutflussgeschwindigkeit des Truncus arteriosus anterior, der linken A. carotis und der A. basilaris in minütlichen Abständen mit Bestimmung der entsprechenden Herzfrequenz. Die Untersuchungstechnik hat sich als zügig, schonend und problemlos wiederholbar erwiesen. Die Ergebnisse waren statistisch signifikant, gut reproduzierbar und entsprachen physiologischen und rheologischen Zusammenhängen. Es fand sich mit der Methode der Referenzwertbestimmung eine relative funktionelle Unabhängigkeit des Blutflusses in der A. basilaris von Herzfrequenz und Flussgeschwindigkeiten benachbarter Gefäße. Dieser Befund konnte mittels der Technik der Langzeitmessungen bestätigt werden. Eine Erweiterung der Vitalparameterbestimmung während der Messung, zusammen mit einer Verfeinerung der technischen Gegebenheiten des Sonographiesystems wird in Zukunft den Einsatz des Untersuchungsverfahrens in experimentellen Modellen für Schlaganfall, Subarachnoidalblutung oder sogar Tumorerkrankungen ermöglichen. This study deals with establishing an ultrasonographic examination technique to assign reference values for cerebral blood flow velocities and vessel diameters in female wistar rats. With this technique it is possible to collect data concerning vegetative reactivity of the cerebral vessel system in function of the anesthesia-course. Female wistar rats underwent a microsurgical craniectomy and baseline values for blood flow velocities were obtained in 399 examinations in 52 animals. Vessel diameters were assessed by 301 examinations in 39 rats. In 25 animals continuous measurements of blood flow velocities in the anterior trunk, the left carotid and the basilar artery were performed every minute with simultaneous detection of heart rate. Ultrasonographic triplex mode examination of major cerebral vessels offers a reliable method to study cerebral blood flow velocities in a efficient, gentle and repeatable way. The results were statistically significant, well reproducible and comply with physiological and rheological relationships. We found a relative functional independency of the blood flow in the basilar artery to heart rate and to blood flow velocities of carotid vessels. This result was confirmed during the continuous measurements. An extended assessment of vital parameters during measurement, together with refined technical properties of the ultrasonographic system will enable the future use of the method in experimental models for stroke, subarachnoidal hemorrhage, or even tumor diseases.

Hintergrund: Bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RR-MS) wurden in Leukozyten fluktuierende Fas-Expressionen während des Krankheitsverlaufs gemessen. Fas ist ein an der Regulation einer chronischen Immunantwort beteiligter Rezeptor, der durch Bindung der Fas-assoziierten Death Domain (FADD) und Spaltung von Caspase 8 den Zelltod auslösen kann. Bindet er cellular FLICE-like inhibitory protein (cFlip) anstelle von Caspase 8, werden proliferationsfördernde Signalwege aktiviert. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Charakterisierung der mRNA-Expression von Fas, FADD, cFlip und Caspase 8 in Leukozyten des peripheren Bluts von MS-Patienten sowie in Leukozyten der Milz und des Zentralen Nervernsystem (ZNS) bei Mäusen mit Experimenteller Autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE). Design/Methode: Die Quantifizierung der mRNA-Level erfolgte mittels SYBR-Green Real Time-PCR. Es wurde eine Gruppe aus untherapierten RR-MS Patienten im Schub und drei Monate (Remission) danach untersucht und mit einer untherapierten Baselinegruppe ohne klinische Aktivität sowie gesunden Kontrollen verglichen. C57Bl/6 Mäuse wurde mit MOG35-55 zur Induktion der EAE immunisiert und an Tag 8, 16 und 24 des Krankheitsverlaufs getötet. Ergebnisse: Bei den MS-Patienten fand sich abhängig vom Verlauf eine verminderte mRNA-Expression von Fas und Caspase 8, die negativ mit dem Behinderungsgrad der Patienten korrelierte. FADD war bei allen MS-Patienten im Vergleich mit den gesunden Kontrollen erhöht. Es zeigte sich keine signifikante Veränderung der cFlip mRNA-Expression zwischen den verschiedenen Gruppen. Bei EAE fanden sich keine Veränderungen der Transkriptlevel von Fas in der Milz, in den Leukozyten des ZNS war Fas jedoch an Tag 24 signifikant erhöht. Die FADD mRNA-Expression war in der Milz im Vergleich mit den gesunden Kontrolltieren erhöht, in den zerebralen Leukozyten im Vergleich mit der Milz jedoch erniedrigt. Es zeigten sich keine Veränderungen der cFlip mRNA-Expressionslevel in der Milz, in den Leukozyten des Gehirns waren die Transkripte jedoch an Tag 8 und 16 erhöht. Caspase 8 war in der Milz im Vergleich zu den gesunden Kontrollen erniedrigt, stieg in den Leukozyten des ZNS jedoch an Tag 16 und 24 an. Diskussion: Bei MS zeigten sich erniedrigte mRNA-Expressionslevel von Fas und Caspase 8, zweier wichtiger Marker des programmierten Zelltodes. Beide korrelierten negativ mit dem Behinderungsgrad der Patienten. Die niedrige mRNA-Expression mag zu einer verminderten Apoptosefähigkeit in den Leukozyten beitragen und somit die Immunreaktion verlängern. Der deutliche Anstieg der Transkripte von Fas und Caspase 8 bei EAE in der Remission im ZNS könnte durch erhöhte Proteinlevel und damit verbesserte Apoptosekapazitäten zur Beendigung der Immunantwort beitragen. Background: Recent studies showed that Fas expression in leukocytes differs during the course of disease in Multiple Sclerosis (MS). Fas can regulate a chronic immune response by inducing apoptosis through FADD and Caspase 8. Binding of cFlip instead of Caspase 8 changes the signalling towards survival. Our objective was to characterize the mRNA-expression levels of Fas, FADD, Caspase 8 and cFlip in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in relapsing-remitting (RR-) MS and leukocytes from the spleen and the Central Nervous System (CNS) in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE). Design/Methods: mRNA levels were quantified in leukocytes using SYBR-Green Real-Time PCR. RR-MS patients were studied in relapse and 3 month after relapse (remission) and compared to a baseline group with no clinical activity and healthy controls (HC). None of the patients were on immunomodulatory therapy. C57Bl/6 mice were immuniced with MOG35-55 to induce EAE and were killed during the course of disease at day 8, 16 and 24. Results: In MS, Fas and Caspase 8 mRNA expressions were decreased during the course of disease and showed a negative correlation with the severity of symptoms. The transcripts of FADD were increase in all patients groups. There was no significant change in cFlip mRNA expression in MS. In EAE, the transcripts of Fas did not differ within the spleen, but were increased in cerebral leukoytes at day 24. FADD mRNA expressions were increased in the spleen in comparison to the control animals, but were decreased in the leukocytes from the CNS. There was no significant change in cFlip mRNA expression in the spleen, but cerebal leukocytes showed an increase of cFlip transcripts at day 8 and 16. The transcripts of Caspase 8 were decreased in leukocytes from the spleen in comparison to healthy control animals, and were increased at day 16 and 24 in the CNS. Conclusions: In MS a decrease in the mRNA-levels of Fas and Caspase 8 is seen. Both transcripts correlate negatively with the severity of symptoms. Thus the transcripts of the proteins are decreased that are known to regulate a chronic immune response through apoptosis and might prolong disease activity. In EAE, Fas and cFlip mRNA expressions in the spleen did not change significantly, while Caspase 8 is decreased and FADD is up regulated. In the CNS, Fas, FADD and Caspase 8 are increased at day 24. Therefor the transcripts of the proteins are increased that can induce apoptosis and thus might contribute to the termination of the immunresponse in autoreaktive leukocytes in the CNS.

Die Multiple Sklerose ist die häufigste chronisch- entzündliche ZNS- Erkrankung in der westlichen Welt und Australien. Die Pathophysiologie beruht auf autoreaktiven T- Zellen, welche sich vornehmlich gegen das myelobasische Protein von Oligodendrozyten richten. Nachfolgend kommt zu einer Zerstörung der Myelinscheiden, Axonalschaden und sekundärer Sklerosierung. In der Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (relapsing remitting (RR)) werden, gemäß der Therapieleitlinien der Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG), Interferon beta- Präparate (Rebif®, Avonex®, Betaferon®), eingesetzt. Zahlreiche klinische Studien zeigten, dass Interferon b- Präparate die Grundaktivität der RR- MS- Erkrankung stabil halten oder senken können, so dass es letztendlich zu einer geringeren Schubrate, als auch zu einer Verlangsamung der Progredienz der Erkrankung kommt (Befundkonstanz der MRT- Bildgebung, Stabilisierung des EDSS- Scores). In dieser Arbeit sollte zum einen die interindividuellen Unterschiede in Bezug auf das Immunprofil und die Klinik zwischen unbehandelten und mit Interferon beta 1a behandelten Patienten dargestellt werden. Zum anderen wurde die Dosis- Wirkungsbeziehung einer Interferon beta Therapie auf das Immunprofil, insbesondere auf die endogene Interferon beta Produktion, von Interferon beta 1a 22 µg und Interferon beta 1a 22 µg/44 µg behandelten Patienten untersucht. Es wurden insgesamt 50 Patienten (16 Pat. untherapiert; 17 Pat. Interferon beta 1a 22 µg, 17 Pat., welche unter einer einjährigen Therapie mit Interferon beta 1a 22 µg einen Krankheitsprogress zeigten und daraufhin eine Dosisverdopplung auf Interferon beta 1a 44 µg erhielten) über einen Zeitraum von einem Jahr bzw. zwei Jahren (Interferon beta 1a 22 µg/44 µg) beobachtet. Die Patienten wurden alle drei Monate in unsere hiesige MS- Sprechstunde zur Blutprobengewinnung und ärztlicher Untersuchung einbestellt. Das Immunmonitoring erfolgte mit sequenz- spezifischen Hyb- probes mittels Real- Time- PCR. Hierbei wurden zum einem die proinflammatorischen Zytokine TNF R1, R2 und Interferon gamma sowie die antiinflammatorischen Zytokine IL4, IL4 R, und Interferon beta gemessen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede während des gesamten Beobachtungszeitraumes von einem bzw. zwei Jahren zwischen Kontrollgruppe, 22µg Gruppe, sowie der 22µg/44µg Gruppe bei folgenden gemessenen Parameter: TNF R1 und R2, sowie bei IL 4 und dessen Rezeptor. Die m-RNA Interferon beta- Produktion war nach sechs und neun Monaten nach Wechsel von Interferon beta 1a 22 µg auf Interferon beta 1a 44 µg signifikant höher als zu Therapiebeginn (T 6 und T 9 (44µg) p

Hirnmetastasen werden häufig bei Patienten mit stationären systemischen Karzinomen als Zeichen eines neuen Wachstumsschubs beobachtet. Treten Hirnmetastasen auf, wird besonders die Lebensqualität der betroffenen Patienten durch neurologische Ausfälle oder ein Krampfleiden eingeschränkt. Nach Diagnosestellung wird eine frühzeitige Therapie zur Verbesserung der Lebensqualität, aber auch der Überlebenszeit angestrebt. Als Therapie akzeptiert sind heute die operative Metastasenentfernung oder die Radiochirurgie sowie eine postoperative fraktionierte Ganzhirnbestrahlung, häufig verbunden mit einer am Primärtumor orientierten systemischen Chemotherapie. In dieser retrospektiven Studie wurden 139 Patienten (mittleres Alter 59 ± 2,3 Jahre, m:w = 84 : 55) mit zerebralen Metastasen untersucht, die während des Zeitraums vom 1.1.1994 bis zum 31.12.2000 wegen zerebraler Metastasen operiert wurden. Besonderes Augenmerk galt dem Vergleich von postoperativ nachbestrahlten zu nicht nachbestrahlten Patienten. Auch wenn sich insgesamt kein signifikanter Einfluss der postoperativen Strahlentherapie auf die mediane Überlebenszeit der Patienten zeigt, kann man in unserem Kollektiv belegen, dass Patienten mit singulären cerebralen Metastasen, die eine postoperative fraktionierte Strahlentherapie erhielten zu einem Drittel weniger Rezidiv- oder Zweitmetastasen nach einer deutlich längeren Latenzzeit entwickelten und auch weniger häufig an zerebralen Todesursachen verstarben als Patienten ohne postoperative Strahlentherapie. Obwohl über den Zusammenhang zwischen Nutzen und Strahlenschäden gerade bei Langzeitüberlebern kaum Daten vorliegen, ist die Indikation zur fraktionierten postoperativen Strahlentherapie anhand der vorliegenden Daten sinnvoll, da die Patienten in dieser Studie nicht häufiger an durch die Strahlentherapie verursachten neurologischen Komplikationen versterben. Im Gegenteil: die Strahlentherapie verhindert sogar in einem gewissen Ausmaß das Auftreten von neurologischen Komplikationen indem sie die zerebrale Rezidivrate der Metastasen senkt und somit die Lebensqualität positiv beeinflusst. Cerebral metastases are frequently observed in patients with systemic carcinoma as indication for a new progress of the disease. Neurological deficits or seizures indicating cerebral metastases reduce the disease-related quality of live. The treatment after the diagnosis of cerebral metastases should be started immediately to improve the quality of life and the survival time. The current treatment includes surgical or radiosurgical removal of the cerebral metastases followed by whole brain irradiation and in some cases additional systemic chemotherapy for the primary tumor. A total of 139 patients (mean age 59 ± 2,3 years, m:f = 84:55) with cerebral metastases who underwent a surgical resection of the metastases were examined in this retrospective study from January 1, 1994 to December 31, 2000. Special focus was directed towards the comparison between patients who had receeved postoperativ irradiation against surgery alone. Even if the whole brain irradiation showed no influence on the survival time less than one third of the patients with singular metastases developed recurrent metastases after a prolonged time interval. The mortality rate was rather influenced by peripheral tumorprogression than by the cerebral metastases. In spite of the limited knowledge of complications for long-term survivors the indication for a whole brain irradiation should be reviewed as efficient. The patients in this studie showed rather a general benefit for the mortality rate related on neurological complications by the cerebral metastasis. In general we can conclude that the postoperative brain irradiation shows a general benefit due to a limited number of recurrent brain metastases and low neurological complication rates combined to a positive influence on their quality of life.

In dieser Arbeit werden die Neurotransmitter Nerve Growth Factor (NGF), Substanz P (SP) und Calcitonin gene-related peptide (CGRP) beim chronischen Spannungskopfschmerz untersucht. Neurotransmitter spielen eine Rolle in der Pathophysiologie verschiedener Schmerzzustände und Kopfschmerzsyndrome. Für NGF, SP und CGRP ist eine Beteiligung bei der Entstehung von Migräne und Cluster Kopfschmerz bereits nachgewiesen. Wir vermuteten auch bei Patienten mit chronischem Spannungskopfschmerz erhöhte Werte. Es wurden Serumkonzentrationen der drei Proteine bei Patienten mit chronischem Spannungskopfschmerz und bei gesunden Kontrollen gemessen. Hierzu wurde für NGF ein ELISA etabliert, SP und CGRP wurden jeweils mit kommerziell erhältlichen ELISA gemessen. Beim NGF wurden des Weiteren zirkadiane Messungen bei 16 Kontrollpersonen vorgenommen. Dabei wurde auch auf eventuelle geschlechtsbezogene Unterschiede geachtet. Die NGF-Konzentrationen bei Patienten unterschieden sich nicht von denen gesunder Kontrollen (Kopfschmerz 90.2 ±198.3 pg/ml vs. Kontrollen 26.2±93.0 pg/ml, n. sign.). Es gibt keine zirkadiane Rhythmik in der Freisetzung des NGF. Die Werte weiblicher und männlicher Probanden unterscheiden sich nicht signifikant. Auch beim CGRP zeigten sich keine unterschiedlichen Konzentrationen (Kopfschmerz 9.3ng/ml ± 6.7ng/ml vs. Kontrollen 6.8ng/ml ± 7.3ng/ml, n. sign.). Dagegen waren die Konzentrationsunterschiede bei SP zwischen Patienten und Kontrollen signifikant (Kopfschmerz 81.7 pg/ml ± 42.4 pg/ml vs. Kontrollen 55.5 pg/ml ± 27.3 pg/ml, p

Die Multiple Sklerose (MS) ist die weltweit häufigste chronische entzündliche ZNS- Erkrankung. Pathogenetisch kommt es schon früh im Krankheitsverlauf neben einer inflammatorischen Demyelinisierung zu einer axonalen Schädigung. Vor kurzem wurde der B-Zell aktivierende Faktor BAFF, ein Mitglied der Tumor- Nekrose Faktor- Superfamilie beschrieben. Er spielt eine bedeutende Rolle für das Überleben sowie die Ausreifung von B- Zellen. Außerdem konnte der Nachweis erbracht werden, dass BAFF eine wichtige Rolle in der Pathogenese von systemischen Autoimmunerkrankungen spielt. Von Interesse ist dabei, ob sich die BAFF- Konzentration in Serum und Liquor von den Kontrollpatienten unterscheidet und ob dies auf eine Störung der Blut-Hirn Schranke oder auf eine intrathekale Produktion zurückzuführen ist. Methoden: Es wurden Seren und Liquores von 50 MS- Patienten, 35 Patienten mit infektiösen ZNS- Erkrankungen (ID) und von 52 gesunden Kontrollpatienten (HC) mittels ELISA untersucht. Resultate: Die BAFF- Serum Konzentration der gemessenen MS- Patienten war signifikant niedriger als bei den gemessenen ID- Patienten, nicht aber im Vergleich zu der Gruppe der gesunden Kontrollen. (MS 0.43 ± 0.14 ng/ml, ID 0.54 ± 0.24 ng/ml, HC 0.45 ± 0.24 ng/ml; p< 0.05). Die BAFF- Konzentration im Serum der Patienten mit infektiösen ZNS- Erkrankungen war signifikant höher als bei den gesunden Kontrollpatienten (HC 0.45 ± 0.24 ng/ml, ID 0.54 ± 0.24 ng/ml, p < 0.001). Die BAFF- Konzentration im Liquor von Patienten mit MS war signifikant niedriger als bei den gesunden Kontrollpatienten (p

In dieser Studie erfolgte eine neuroradiologische Verlaufskontrolle der Multiplen Sklerose unter Therapie mit Interferon-beta-1b, ein Vergleich der klinischen und kernspintomographischen Ausprägung der Erkrankung und der Ansatz, anhand neuroradiologischer Parameter einen „Non-Responder“ eines bestimmten Therapieregimes zu definieren. Es wurden über 1,5 Jahre 53 Patienten, unterteilt in eine Kontrollgruppe und eine Therapiegruppe (unter 8 MIE Interferon-beta-1b alle 2 Tage s.c.), beobachtet, halbjährlich wurden MRT-Untersuchungen des ZNS durchgeführt und über eine manuelle Planimetrie jeder einzelne MS-Herd in Größe, Anzahl, Gesamtzunahme und Gesamtabnahme dokumentiert. Es konnte auch unter neuroradiologischem Aspekt eine Wirkung des Interferon-beta-1b durch eine deutliche Herdlastreduktion, geringere Herdflächenzunahme und höhere Herdflächenabnahme verifiziert werden. Eine Korrelation der klinischen und kernspintomographischen Ausprägung der Erkrankung im Sinne einer Korrelation des EDSS mit der Herdlastveränderung der MRT-scans besteht nicht, was auch in vielen anderen Studien nicht festgestellt werden konnte. Erfolgte jedoch nur anhand der klinischen Untersuchung des Patienten eine Entscheidung über Progress oder Stagnation der Erkrankung, konnten wir zeigen, dass bei 8 Therapie- und 11 Kontrollpatienten lediglich anhand der EDSS-Einstufung ein Fortschreiten der Erkrankung nicht festgestellt worden wäre, aufgrund der neuroradiologischen Untersuchung zeigte sich jedoch ein deutlicher Krankheitsprogress. Ein wesentlicher Bestandteil dieser Arbeit ist der Ansatz zur Definition eines „Therapieversagers“ anhand kernspintomographischer Parameter. Therapiepatienten, welche außerhalb einer definierten Grenze der Herdlastveränderung lagen, wurden als „Non-Responder“ definiert. In den Bereichen Herdflächenveränderung, Gesamtflächenzunahme und neue Herdflächenzunahme konnten 4 identische „Non-Responder“ identifiziert werden. In dieser Arbeit konnte die MRT als wesentliches paraklinisches Instrument zur Beurteilung eines Krankheitsprogress und zur Kontrolle einer Therapieeffizienz und ggf. Optimierung des Therapieregimes eingesetzt werden.

Einleitung: Patienten mit einem Systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder einer Systemischen Sklerodermie (SSc) präsentieren klinisch eine Vielzahl von zentralnervösen Symptomen. Beide Erkrankungen sind gekennzeichnet durch das Auftreten von zahlreichen Autoantikörpern, darunter anti-Endotheliale Antikörper (AECA) und von mikroendothelialer Gefäßschädigung. 10-40% aller Patienten mit einem SLE leiden an einer Lupus-Vaskulopathie. Bei SSc-Patienten gehört die vaskuläre Dysfunktion zu den frühen pathologischen Veränderungen. Intensive Forschung innerhalb der letzten Jahre lieferte Hinweise, dass AECA eine bedeutende Rolle innerhalb der vaskulären Pathogenese bei SLE und SSc zukommt. Bislang gibt es zur Fragestellung, ob bei SLE und SSc vorhandene anti-Endotheliale Antikörper an mikrovaskuläre zerebrale Endothelzellen (hCMEC/D3) binden, keine Untersuchungen. Es ist auch nicht bekannt, ob AECA funktionelle Effekte auf mikrovaskuläre zerebrale Endothelzellen (hCMEC/D3) ausüben. Methoden: Zur Autoantikörperdiagnostik wurde die Durchflusszytometrie eingesetzt. Es wurden Seren von 26 Patienten mit einem SLE und 29 Patienten mit einer SSc auf das Vorkommen von Autoantikörpern gegen die mikrovaskuläre humane zerebrale Endothelzelllinie hCMEC/D3 getestet. Zur Feststellung von in-vitro Effekten durch anti-hCMEC/D3-Antikörper auf die Endothelzellen wurde die Expressionsänderung von ICAM-1, VCAM-1, MHC Klasse I und II, tissue factor, von-Willebrand-Faktor, E-Selectin, P-Selectin, Thrombomodulin, CD73 und t-PA bestimmt. Die Messung erfolgte jeweils vor und nach Inkubation für drei bzw. 24 Stunden mit IgG-Fraktionen aus SLE-Seren (n=12), SSc-Seren (n=13) und gesunden Kontrollen (HC, n=13). Resultate: Autoantikörper gegen hCMEC/D3 waren in 21/26 (80.8%) Patienten mit einem SLE und in 19/29 (65.5 %) Patienten mit einer SSc nachweisbar (p > 0.05). Nach Inkubation der Zellen mit IgG-Fraktionen zeigte sich eine erhöhte Expression von tissue factor (TF) nach Inkubation mit SSc-IgG (6.68% ± 5.23%) im Vergleich zu HC-IgG (1.08% ± 2.84%, p < 0.01) und SLE-IgG (1.55% ± 3.94%, p < 0.05). Es bestand keine signifikante Korrelation zwischen der Expressionsänderung der Oberflächenproteine und dem Nachweis von Antinukleären Antikörpern (ANA) oder Antikörpern gegen hCMEC/D3 (p jeweils > 0.05). Schlussfolgerung: Patienten mit einem SLE sowie Patienten mit einer SSc besitzen Autoantikörper gegen zerebrale mikrovaskuläre Endothelzellen. IgG von Patienten mit einer SSc, aber nicht von Patienten mit einem SLE, führen zu einer erhöhten Oberflächenexpression von TF. Dies ist möglicherweise ein Hinweis einer direkten pathogenen Wirkung der AECA auf zerebrales mikrovaskuläres Endothel. Introduction: Patients suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) or systemic scleroderma (SSc) show a wide spectrum of central nervous symptoms. Both, SLE and SSc, are characterised by different autoantibodies and endothelial vascular damage, especially in microvessels. 10-40% of patients with SLE suffer from lupus vasculopathy. Vascular dysfunction is one of the earliest pathological changes in SSc. Anti-endothelial autoantibodies (AECA) appear in SLE as well as in SSc and other connective tissue diseases (CTD). Research within the last years revealed that AECA play a critical role within the vascular pathogenesis of SLE and SSc. So far there is no evidence that AECA bind to human cerebral microvascular endothelial cells (hCMEC/D3) and it is not clear whether they have an effect on this special endothelial class. Methods: Flow cytometry was used for analysis of autoantibodies against hCMEC/D3. 26 SLE patients’ sera and 29 SSc patients’ sera were tested for presence of autoantibodies against hCMEC/D3. To analyse in vitro effects on microendothelial cells we measured changes in the expression of the following surface proteins: ICAM-1, VCAM-1, MHC class I and II, tissue factor, von-Willebrand-Factor, E-Selectin, P-Selectin, Thrombomodulin, CD73 and t-PA, each before and after three and 24 hours incubation with IgG-fractions. IgG fractions of 12 SLE patients, 13 SSc patients and 13 healthy control persons (HC) were tested. Results: Autoantibodies against hCMEC/D3 were found in 21/26 of patients with SLE (80.8%) and in 19/29 patients with SSc (65.5%) (p > 0.05). After three hours incubation of hCMEC/D3 IgG-fractions, an upregulation of tissue factor by SSc-IgG (6.68% ± 5.23%) compared to HC-IgG (1.08% ± 2.84%, p < 0.01) and to SLE-IgG (1.55% ± 3.94%, p < 0.05), was detectable. There was no significant correlation between changes in surface protein expression and detection of ANA or of anti-hCMEC/D3 antibodies (p > 0.05). Conclusion: Both, patients with SLE and patients with SSc have autoantibodies against human cerebral microendothelial cells. IgG fractions of patients with SSc, but not with SLE, induce an upregulation of tissue factor on the cell surface of hCMEC/D3. This could be an indicator for a direct pathogenic effect of AECA on cerebral microendothelial cells.

Es wurden 3 verschiedene Kollektive an MS erkrankter Patienten verglichen. Nur im Kollektiv der Integrierten Versorgung MS in Hessen (n=185) kamen Managed Care-Instrumente zum Einsatz. Das 197 Patienten umfassende Kollektiv aus der Regelversorgung Hessen hatte mit dem Kollektiv der IV-MS das MS-Zentrum der Uni Giessen als gemeinsame Schnittstelle. Das Oberfränkische Kollektiv von 185 MS-Patienten aus der Regelversorgung wurde überwiegend ambulant neurologisch und hausärztlich versorgt. Die drei Kollektive zeigten sich hinreichend homogen für eine vergleichende Analyse. Bezüglich des Einsatzes von Immuntherapeutika der MS wies das Kollektiv in der IV-MS die am stärksten optimierte Immuntherapie auf mit der stärksten therapeutischen Aktivität in der Vergangenheit, wohingegen das Oberfränkische Kollektiv ein hohes nicht ausgeschöpftes therapeutisches Potential aufwies. Die RV-Hessen wies die höchste aktuelle Basistherapiequote unter den drei Kollektiven auf, zeigte jedoch weniger therapeutische Aktivität in der Vergangenheit auf als die IV-MS. Der im Trend höhere Behinderungsgrad des Oberfränkischen Kollektivs, die dort höchste Krankheitsaktivität und die häufigste Nennung von MS-assoziierten Symptomen können als ein Ergebnis der schlechteren immuntherapeutischen Versorgung verstanden werden. Das Kollektiv der RV-Hessen zeigte eine höhere Krankheitsaktivität als das Kollektiv der IV-MS. MS-assoziierte Symptome wurden in der RV-Hessen etwas häufiger beklagt als in der IV-MS. Es bestanden Hinweise für eine bessere Versorgung mit symptomatischen Therapien in den strukturierten Versorgungsformen der IV-MS und der RV-Hessen gegenüber dem Oberfränkischen Kollektiv. Die Patientenzufriedenheit war in der IV-MS am höchsten, in Oberfranken am geringsten. Es bestanden keine messbaren Effekte der Versorgungsformen auf die Lebensqualität. Die Kostenanalyse konnte aufzeigen, dass die Mehrfinanzierung des ambulanten Sektors inklusive der ambulant-ärztlichen Leistungen und der Heilmittelversorgung in der IV-MS zu erheblichen Einsparungen im stationären Bereich führte. In unserer gesundheitsökonomischen Evaluation konnten wir den Nachweis führen, dass sich die medizinische Behandlungsqualität und die Patientenzufriedenheit durch Managed-Care-Instrumente steigern lassen, ohne dabei relevante Mehrkosten zu verursachen. The purpose of this work is a health-economic evaluation of a Multiple Sclerosis-Managed-Care-Project. The sample of 185 patients insured at the health insurance company BARMER and taking part in the Manged-Care-pilot project in Hesse was compared with two samples of Patients in the standard care system. The sample of 197 patients in the standard care system in Hesse had the MS-center of the University hospital Giessen as a common interface with the MS-Managed-Care-sample, however Managed-Care-instruments were applied only in the sample of the BARMER-insured patients participating in the Managed-Care-project. The sample of 185 Patients in the standard care system from the district of Upper Franconia was predominantly seen by resident neurologists or general practitioners. The samples showed a sufficient homogeneity for a comparative analysis. Concerning the usage of immunotherapeutic drugs for MS treatment the Managed-Care sample showed the most highly optimized immunotherapy with the highest therapeutic activity in the past, whereas the sample in Upper Franconia showed a high not utilized therapeutic potential. The sample from the standard care in Hesse showed the highest current quota of the immunotherapy out of the three samples, however it showed less therapeutic activity in the past then the Mananged-Care sample. The higher level of disability (by trend), the highest disease-activity and the most frequent indication of MS-associated symptoms by the patients in the sample in Upper Franconia can be understood as a result of a worse immunotherapeutic coverage. The sample of the standard care in Hesse showed a higher disease activity then the Managed-Care sample. In the sample of the standard care in Hesse MS-associated symptoms were indicated slightly more frequently than in the Managed-Care sample. There were indications for a better coverage with symptomatic therapies in the systems with a higher level of organisation like the Managed Care and standard care in Hesse compared with the standard care in Upper Franconia. The level of patient satisfaction was highest among the patients in the Managed-Care, the lowest in Upper Franconia. There were no measurable effects of the care system on quality of life. The comparative cost analysis of the care systems showed that the increased funding of the ambulatory care including the physician consultations and the modalities (physical-, ergo-, speech- and psychotherapy) led to extensive savings in the spending for hospital stays. Our health economic evaluation showed that the quality of medical treatment and patient satisfaction was increased through Managed-Care instruments, without raising the costs.

Die MS zählt zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen, die bereits im frühen Erwachsenenalter zu einer dauerhaften Behinderung führen kann. Sie stellt eine chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des ZNS dar, deren klinischer und subklinischer Verlauf einer breiten Heterogenität unterliegt und deren Ätiologie trotz Fortschritten in den medizinischen Bereichen der Neuroimmunologie, der Neurogenetik und der bildgebenden Verfahren bislang ungeklärt ist. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass die Immun-pathogenese der MS komplexer als bisher angenommen zu sein scheint. Das Wissen um die Tatsache, dass irreversible Schädigungen der Nervenzellen bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten, legt die Forderung nach einer verlässlichen Diagnosestellung und therapeutischen Intervention im Frühstadium der MS nahe. Die aktuellen Modifizierungen der MS-Kriterien erlauben es, eine frühzeitige Diagnose anhand klinischer und magnetresonanztomographischer Parameter zu stellen. Hinsichtlich des bislang führenden Therapieregimes mit immun-modulatorischen Substanzen, zu denen auch IFN-beta 1a (AVONEXâ) zählt, ist bekannt, dass nicht alle Patienten gleichermaßen von einer Immunprophylaxe profitieren. Wünschenswert wäre es zeitnah zu Therapiebeginn eine Aussage über die Therapieresponse und den Krankheitsverlauf eines jeden MS-Patienten anhand biologischer Marker treffen zu können. Die subklinische Krankheitsaktivität lässt sich zwar mit der Magnetresonanztomographie sensitiv ermitteln, jedoch lassen sich hierdurch keine Aussagen über die zugrunde liegenden Pathomechanismen treffen und zudem spielt der Kostenfaktor engmaschige MRT-Untersuchungen eine große Rolle. Im Serum und Liquor von MS-Patienten wurden bislang vielversprechende Marker untersucht, die zum einen eine Erfassung der Krankheitsaktivität und des Therapieerfolges ermöglichen und auch die unterschiedlichen Aspekte der MS-Pathogenese reflektieren. Hierzu zählen v.a. Adhäsionsmoleküle und Zytokine neben Myelinabbauprodukten und glialen und neuronalen Proteinen. Auch die in der vorliegenden Arbeit gemessenen Immunparameter wurden aufgrund der bislang bekannten Pathomechanismen im Rahmen der MS ausgewählt und ihre Konzentration im Serum mittels ELISA-Testverfahren ermittelt. Um zeitnah zu Therapiebeginn eine Aussage über das Ansprechen der Therapie treffen zu können, wurden engmaschige Blutentnahmen über das Beobachtungs-intervall von 12 Monaten angestrebt, was sich jedoch nicht bei allen rekrutierten Patienten aus verschiedenen Gründen realisieren ließ. Das Ziel hierbei war es Fluktuationen der gemessenen Serumkonzentrationen der Immunparameter aufzudecken. Zudem wurden klinische Parameter neben paraklinischen Parametern mit dem Immunlabor in Beziehung gesetzt und die Einteilung der Patienten in "Responder" und "Nonresponder" berücksichtigt. Derzeit existiert kein einzelner Marker, der die für einen Surrogatmarker erforderlichen Kriterien erfüllt. Erschwerend kommt hinzu, das bisherige, diesbezüglich ausgelegte Untersuchungen z.T. kontroverse Ergebnisse lieferten. Daraus resultiert die Forderung nach einem standardisiertem Vorgehen bei der Gewinnung, Bearbeitung und Lagerung des Probenmaterials sowie die Kombination unterschiedlicher Messverfahren neben einer unabdingbaren einheitlichen Definition der klinischen Verlaufsformen und der Krankheitsaktivität. Ebenso könnten Studienprotokolle mit eindeutigen Einschluss- und Ausschlusskriterien und standardisierten klinischen Scores neben der Korrelation von biologischen Markern und bildgebenden Verfahren sowie die Kombination von Parametern aus verschiedenen Körperflüssigkeiten entscheidend bei der Suche nach Surrogatmarkern beitragen. Mittels des in dieser Arbeit durchgeführten anwendungsorientierten Screenings MS-relevanter immunologischer Parameter ergaben sich interessante Einblicke in die immunologische Situation von MS-Patienten unter einer immunmodulierenden Basistherapie mit IFN-beta 1a (AVONEXâ): ·Im Prä-Post-Vergleich zeigte sich im gesamten Patientenkollektiv eine signifikante Zunahme der Serumkonzentration von sTNF-R2 neben einer signifikanten Abnahme von der Konzentration von sIL-4R unter der Therapie mit IFN-beta 1a (AVONEXâ). ·Bei der Korrelation der immunologischen Parameter mit dem Neben-wirkungsprofil bot sich eine signifikante Abnahme der Serumkonzentration des sIL-4R bei Patienten mit leichten Nebenwirkungen. Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Ausprägung des Nebenwirkungsprofils zeigte sich TNF-beta signifikant erhöht. Bei Patienten mit engmaschigen, 14-tägigen Blutentnahmen konnten signifikant höhere Serumkonzentrationen von sICAM-1 ermittelt werden. ·In der Untersuchung der Therapieresponse konnte ein signifikant höheres Niveau der Serumkonzentrationen von sICAM-1 in der Gruppe der Responder gezeigt werden. ·Im gesamten Prüfkollektiv konnten signifikant höhere Konzentrationen im Serum von sICAM-1 bei schubfreien Patienten gefunden werden. ·In der Auswertung der MRT-Befunde ließ sich eine signifikante Abnahme der kontrastmittelanreichernden Läsionen nachweisen. Multiple sclerosis is one of the most neurological diseases which may lead to a permanent disability at the early adult age. It represents a chronic demyelinating disease of the central nervous system showing a broad variety of its clinical course. Despite progress in the medical fields like neuroimmunology, neurological genetics and the development of magnetic resonance imaging the precise etiology of multiple sclerosis is still unknown. In new studies it is suggested that the immunologic pathogenesis of multiple sclerosis is more complex as it was supposed so far. The knowledge of the appearance of irreversible damages of the nerve cells in the beginning of disease claims a reliable diagnosis and therapeutic measures at the early stage of multiple sclerosis. The updated diagnosis-criterions of the multiple sclerosis allow a reliable diagnosis at an early stage of disease with the help of clinical parameters and the results of the magnetic resonance imaging. It is known, concerning the immune-modulating therapies of multiple sclerosis, including IFN-beta 1a (AVONEXâ) that not all patients profit equally from immune-modulating therapies. It would be desirable to pre-estimate the response of each patient to an immune-modulating therapy as well as the course of disease using biological markers. The events in the central nervous system can be visualized sensitively by magnetic resonance imaging but this method is not able to elucidate the pathological pathways involved in immune-mediated disorders such as multiple sclerosis. Furthermore a frequent magnetic resonance imaging is very expensive. In blood samples and spinal fluid of patients suffering multiple sclerosis promising markers which may reflect the clinical disease activity, response to immune-modulating therapy as well as the different aspects of the pathogenesis of multiple sclerosis were examined. These includes above all adhesion molecules, cytokines among dismantling products of myelin as well as glial and neuronal proteins. The immune parameters in this study measured by ELISA were specifically selected for the pathogenesis of multiple sclerosis. To pre-estimate the response to therapy more earlier frequent blood sampling was done over a period of one 12 months but due to several reasons could not be realised in all patients. The aim was to discover fluctuations in the measured serum levels of immune parameters. Besides clinical parameters and para-clinical parameters were correlated with the results of the immune parameters considering the patients disposition in "responders" and "nonresponders". At present there is no individual marker which fullfills the criteria necessary for a surrogate marker. Above all further studies concerning possible markers showed controversy of results. The outcome of this is the call for a standardised procedure concerning extraction, development and storage of the blood samples as well as the combination of different measuring procedures and standardised definition of the clinical course and disease activity. In the same way definite inclusion and exclusion criteria for all studies, standardised clinical scores apart from the correlation of biological markers and picture-giving procedures as well as the combination of parameters from different body fluids could play an important role in the search for surrogate markers. In this study immune parameters specifically selected for the pathogenesis of multiple sclerosis were determined and gave following interesting views of the immunological situation of patients suffering multiple sclerosis under the treatment with IFN-beta 1a (AVONEXâ): ·In all patients the comparison of serum levels at baseline and after the observation period under therapy showed a significant increase of sTNF-R2 apart from a significant decrease of sIL-4R. ·With the correlation of the immune parameters with the side effects a significant decrease of sIL-4R in patients with low side effects. Patients with side effects at least at the medium or severe level the concentration of TNF-beta was significantly increased. In patients with biweekly blood sampling significant higher serum levels of sICAM-1 could be found. ·Concerning therapy-response a significant higher serum level of sICAM-1 in the group of therapy responders was found. ·In all patients, patients without relapses showed a significant higher serum levels of sICAM-1. ·In the evaluation of the MRI-findings a significant decrease of gadolinium-enhancing lesions was proved.

8-Isoprostaglandin F2alpha (8-iso PGF2alpha) ist in Tierexperimenten und einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen ein etablierter Marker für oxidativen Stress. Es hat in einer Reihe von Gefäßen vasokonstriktive Effekte, so auch an Hirngefäßen von Ratten und Schweinen. Der oxidative Stress nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (SAB) im Menschen wurde in einer Vielzahl von Studien durch unterschiedliche Marker mit Ausnahme von 8-iso PGF2alpha nachgewiesen. Die vorliegende Arbeit wurde zur Klärung der Hypothese durchgeführt, dass 8-iso PGF2alpha auch nach SAB als Marker oxidativen Stresses verwendet werden kann und eine Verbindung zur Entstehung des cerebralen Vasospasmus hat. Insgesamt 34 Patienten nach SAB (mittleres Alter 53,0 ± 14,6 Jahren, männlich:weiblich=1:2,8) aller Hunt&Hess- und Fisher-Grade wurden untersucht. Die folgenden Parameter wurden täglich aufgezeichnet: die 8-iso PGF2alpha Konzentrationen des arteriellen, zentralvenösen und jugularvenösen Blutes sowie des Liquors, der arterielle Partialdruck für Sauerstoff (PaO2), der Anteil des inspiratorischen Sauerstoffgehalts (FiO2), die Blutflussgeschwindigkeiten beider mittleren Hirnarterien und der korrespondierenden Arteriae carotides internae, sowie die arterio-jugularvenöse Differenz für Sauerstoff (avDO2). Zur Bestimmung der Produktionsstätte von 8-iso PGF2alpha wurde die arteriovenöse Differenz über Hirn und Lunge berechnet. In Kontrollexperimenten wurde die Konzentration von 8-iso PGF2alpha im venösen Blut von gesunden, nichtrauchenden Kaukasiern bestimmt. Insgesamt war 8-iso PGF2alpha bei SAB Patienten im Vergleich zu gesunden Kaukasiern leicht erhöht, jedoch nicht signifikant und im Rahmen der normalen Schwankungsbreite. In den meisten Patienten und Messungen wurde 8-iso PGF2alpha in den Lungen produziert und vom Gehirn aufgenommen. Es gab keine Beziehung zwischen 8-iso PGF2alpha und erhöhten Blutflussgeschwindigkeiten im TCD, welche zerebralen Vasospasmus anzeigen würden. Es gab keine Korrelation zwischen der avDO2 und 8-iso PGF2alpha. Die pulmonale Produktion von 8-iso PGF2alpha stand in keinem Zusammenhang mit dem gleichzeitigen Auftreten von ARDS oder erhöhtem FiO2. Nach SAB gibt es wahrscheinlich keinen Zusammenhang zwischen 8-iso PGF2alpha und zerebralen Vasospasmus. 8-iso PGF2alpha wird vorwiegend in den Lungen produziert und vom Hirn aufgenommen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die biochemische Rolle von 8-iso PGF2alpha im Hirnmetabolismus zu klären. 8-isoprostaglandin F2alpha (8-iso PGF2alpha) is a well known and established marker of oxidative stress in animal experiments. In addition, it has vasoconstrictive properties in a variety of vessels including cerebral arteries of pigs and rats. Oxidative stress after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) in humans has been proven in numerous investigations by a variety of markers except 8-iso PGF2alpha. This study was conducted to test the hypothesis that 8-iso PGF2alpha is a marker of oxidative stress and related to cerebral vasospasm after SAH in humans. A total of 34 SAH patients (mean age 53,0 ± 14,6 years, male:female=1:2,8) of all Hunt&Hess and Fisher Grades were included into the study. The following parameters were recorded daily: arterial, central venous, jugular venous and cerebrospinal fluid concentrations of 8-iso PGF2alpha, arterial partial pressure of oxygen (PaO2), inspiratory fraction of oxygen (FiO2), blood flow velocity of the medial cerebral arteries and the internal carotid arteries and the arterio-jugular venous differences of oxygen (avDO2). To determine the production site of 8-iso PGF2alpha arteriovenous differences were calculated for the brain and the lungs. In control experiments, 8-iso PGF2alpha concentrations of healthy caucasian volunteers were measured. Overall 8-iso PGF2alpha was slightly increased but within normal ranges in arterial blood of patients after SAH compared with healthy persons. In most of the patients 8-iso PGF2alpha was produced in the lungs and taken up by the brain. There was no relationship with 8-iso PGF2alpha and elevated TCD blood flow velocities that indicate cerebral vasospasm (CVS). There was no correlation between avDO2 and 8-iso PGF2alpha. The pulmonary production of 8-iso PGF2alpha was not related to the presence of ARDS or elevated FiO2. After SAH, 8-iso PGF2alpha is not directly related to CVS. 8-iso PGF2alpha is primarily produced by the lungs and there is an uptake of 8-iso PGF2alpha into the brain. Further studies are warranted to clarify the biochemical role of 8-iso PGF2alpha within the brain metabolism.

Die konventionelle Therapie von malignen Gliomen (operative Entfernung, Bestrahlung, Chemotherapie) erzielt keine nachhaltigen Erfolge. Die Prognose von Patienten mit malignen Gliomen richtet sich nach wie vor nach der histologischen Wertigkeit des Tumors und dem Karnowski-Index des Patienten. Um die Ergebnisse der Therapie von malignen Gliomen zu verbessern, werden zusätzliche therapeutische Möglichkeiten benötigt. In früheren klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass sich unter der Therapie mit H15® die perifokalen Ödeme bei Patienten mit malignen Gliomen signifikant zurückbilden und sich zudem ihre klinischen Symptome verbessern. Es war darüber hinaus eine Abnahme der Ausscheidung von LTE4, einem Metaboliten der Leukotriensynthese in Hirntumoren, zu beobachten. Zudem wurde in Zellkulturen eine proliferationshemmende Aktivität von H15® festgestellt. Mit der vorliegenden tierexperimentellen Studie wurden Einflüsse von H15® auf das Tumorwachstum untersucht. 40 weiblichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 220g bis 250g wurden C6-Gliomzellen in den rechten Nucleus caudatus injiziert. Die Tiere wurden randomisiert und in vier Gruppen zu jeweils 10 Tieren unterteilt. Drei dieser Gruppen wurden mit verschiedenen Dosen von H15® behandelt; die vierte Gruppe diente als Kontrollgruppe. Nach 14 tägiger Verabreichung von H15® (3mal täglich) vom Tag nach der Tumorzellimplantation an wurden die Gehirne entnommen und mikroskopisch untersucht. Es wurde eine signifikante Stabilisierung des Vitalitätsindex in der Behandlungsgruppe mit der höchsten Medikamentendosis im Vergleich zur Kontrollgruppe aufgezeigt. Abhängig von der Dosierung wurde weiterhin ein signifikanter Unterschied im Tumorvolumen festgestellt. Der Anteil induzierter, apoptotischer Zellen war in Tieren, die mit hohen Dosen behandelt wurden, signifikant größer, als bei Tieren mit niedriger Dosierung. Bei den Tieren wurden keine bzw. geringe Nebenwirkungen auf das verabreichte Medikament beobachtet. Diese Daten belegen einen hemmenden Einfluss von H15® auf das Wachstum von C6-Gliomzellen in Rattenhirnen. The conventional malignant glioma therapy (surgery, radiation therapy and chemotherapy) does not yield satisfying results. The prognosis of the glioma patient depends more on the histological grading of the tumor and the patient’s age than on the therapy. Especially the adjuvant chemotherapy does not influence survival time in glioma patients significantly. To improve results in malignant glioma therapy additional therapeutic regimes are necessary. An earlier study showed a significant reduction of perifocal edema in patients with malignant glioma under therapy with H15®, accompanied with a clinical improvement. Also a decrease of urinary LTE4-excretion as a metabolite of leukotriene synthesis in brain tumors was observed. Furthermore a proliferation inhibiting activity of H15® was found in cell cultures. The purpose of this experimental study was to examine the effects of the boswellic acids, which are constituents of an extract from gum resin, on tumor growth in vivo. Fourty female wistar rats weighing 220–250 g were inoculated C6 tumor cells into the right caudate nucleus and randomization into 4 groups each with 10 rats. The treatment groups received different dosages and were compared to a control group without any additional treatment. Drug treatment (3 times per day) was started immediately after implantation and stopped after 14 days. The animals were sacrificed and the brains were examined microscopically. Comparing low and high dosage of H15® treatment a significant difference in tumor volume was detected. The vitality index in animals with high dose treatment was significantly better than in the low dose treatment group. The proportion of apoptotic tumor cells in animals with high dose treatment was significantly larger than in the low dose treatment group. Only milde side effects were observed by the animal during the therapy with H15®. These data demonstrate an antiproliferative influence of H15® in rat glioma growth.

Einleitung: Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind Erkrankungen, die mit einem Tumor assoziiert sind, aber nicht durch diesen selbst oder seine Metastasen hervorgerufen werden. Es wird eine autoimmune Genese der PNS vermutet, nachdem mehrere onkoneuronale Autoantikörper identifiziert werden konnten. Beim Hodgkin-Lymphom wurden anti-Tr-Autoantikörper im Zusammenhang mit paraneoplastischer Kleinhirndegeneration (PCD) identifiziert. Antineuronale Autoantikörper konnten niedrigtitrig ebenfalls bei Tumorpatienten ohne PNS festgestellt werden und scheinen mit einer verbesserten Prognose einherzugehen. Wir untersuchten Hodgkin-Lymphom-Patienten ohne und mit PNS auf das Vorkommen antineuronaler Autoantikörper und ob bei vorhandenen Autoantikörpern daraus eine verbesserte Prognose resultiert. Methoden: Die Seren von 67 Hodgkin-Patienten ohne bekanntes PNS und 5 Seren von Hodgkin-Patienten mit bekanntem PNS (3 PCD; 1 limb. Enzephalitis; 1 Polyneuropathie) wurden untersucht. Seren von gesunden Erwachsenen dienten als Kontrollen. Die Autoantikörperdiagnostik wurde mittels Immunfluoreszenz, Western Blot und Durchflusszytometrie durchgeführt. Resultate: 4 der 5 Hodgkin-Patienten mit PNS wiesen antineuronale Autoantikörper auf. 2 PCD-Patienten waren anti-Tr positiv. Die Patienten mit Polyneuropathie und limb. Enzephalitis zeigten beide einen atypischen neuronalen Antikörper. Bei den Hodgkin-Patienten ohne PNS wiesen 6/67 (8.9%; Kontrollen: 2.2%; n.s.) einen antineuronalen Antikörper auf. Davon könnte einer ein anti-Tr Antikörper sein. 10/67 (14.9%) zeigten einen antinukleären Antikörper (Kontrollen: 23.9%; n.s.). Durchflußzytometrisch hatten mehr Hodgkin-Patienten (29.9%; 20/67) einen Antikörper gegen ubiquitäre Oberflächenepitope im Vergleich zu den Kontrollen (8.7%; 4/46) (p

Die Parkinsonerkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankungen. Inzidenz und Prävalenz nehmen mit ansteigendem Lebensalter zu. Die Prävalenz des idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) liegt bei 200 pro 100 000 Einwohner in Deutschland. Insgesamt wird die Zahl der Parkinson-Patienten auf 250 000 bis 400 000 geschätzt, das entspricht 0,3 bis 0,5 % der deutschen Bevölkerung. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Damit befinden sich die Patienten in einem Alter, in dem auch gehäuft vaskuläre und metabolische Erkrankungen auftreten. Vaskuläre Läsionen standen immer wieder im Verdacht bei Parkinson-Patienten häufiger vorzukommen und die Symptome des IPS zu verstärken. Insbesondere werden Haltungsstabilität, Stand, Gang und Lernfähigkeit genannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war, zu untersuchen: 1. ob vaskulären Läsionen bei Parkinson-Patienten die gleichen Risikofaktoren zugrunde liegen, wie bei nicht an IPS erkrankten Personen. 2. ob vaskuläre Läsionen Einfluss haben auf: a. motorische Symptome der Erkankung wie Krankheitsschwere, Akinese und Haltungsstabilität b. psychische und psychiatrische Symptome wie Motivation, Depression, Psychosen und Halluzinationen c. kognitive Leistungsfähigkeit 3. ob vaskuläre Läsionen Einfluss haben auf Medikation und Rehabilitation. Es hat sich gezeigt, dass Alter, kardiovaskuläre Begleiterkrankungen mit einem erhöhten Maß an Läsionen assoziiert sind. Die Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie der Parkinsonkrankheit variieren zwischen Personen mit geringer Läsionslast und Personen mit ausgeprägten Läsionen. Kognitive Defizite treten bei Parkinson-Betroffenen mit hoher Läsionslast häufiger auf. Der Erfolg der Rehabilitation ist bei Patienten mit zahlreichen Läsionen geringer. Die Beeinträchtigung durch WML hinsichtlich der Kognition und dem Erfolg der Rehabilitation beeinflussen den Behinderungsgrad der Parkinson-Patienten. Daher ist es sinnvoll eine magnetresonanztomographische Diagnostik mit der Fragestellung nach WML durchzuführen. Eine Untersuchung der Risikofaktoren für WML erscheint diagnostisch zusätzlich erstrebenswert, um eine Progression der Läsionen zu verhindern. Eine geeignete Untersuchungsmethode zur Risikobestimmung für WML ist die sonographische Messung der Dicke der Intima-Media der A. carotis interna Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodgenerative disease. Incidence and prevalence increase with age. The prevalence rate of idiopathic Parkinson’s disease in Germany is about 200 per 100.000 inhabitants. The estimate of patients with Parkinson’s disease in Germany ranges from 250.000 to 400.000. This is equivalent to 0.3% to 0.5% of the german population. The majority of the patients are diagnosed with Parkinson’s disease between 55 and 65 years. At this age the incidence of vascular and metabolic diseases increase steeply. Vascular lesions were repeatedly suspected to occur more often in patients with Parkinon’s disease and to worsen parkinsonian symptoms, in particular balance, standing, walking speed and learning capacity. The aim of this study was to analyze: 1. whether patients with PD and vascular lesions have the same risk factors as people without PD. 2. whether vascular lesions influence: a. the motor symptoms of PD like akinesia and balance b. psychological and psychatric symtpoms like motivation, depression, psychosis and hallucinations c. cognitive capacity 3. whether vascular lesions influence medication and rehabilitation. It has been shown that age and cardiovascular diseases are associated with a higher load of white matter lesions. There was a positive correlation between the thickness of the internal carotid intima media and the WML load. Adverse effects of the dopaminergic medication and cognitive deficits occur more often in parkinsonian patients with a high WML load. The efficacy of rehabilitation treatment decreases with increasing white matter lesion load. Cognitive deficits and the lower capacitiy of rehabilitation due to WML affect ability and daily living skills of PD patients. Therefore implementation of magnetresonance imaging for detection of WML seems to be reasonable. Additionally an assessment of risk factors for WML appears to be necessary to prevent progression of WML. Since MRI scanning is expensive and not always accessible songraphical measurement of the internal carotid intima media represents an appropriate alternative method for assessing the risk of WML.