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Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia affecting more than 1.6 million patients in Germany. Based on demographic developments, an the number is expected to increase. Embolic strokes in AF patients are particularly severe, and individualized new oral anticoagulant (NOAC) therapy reduces the incidence of stroke in these patients by approximately 70%. Besides vitamin K antagonists, the NOACs rivaroxaban, dabigatran, apixaban, and edoxaban have been introduced into clinical practice; however, major bleeding still occurs at a rate of 2-3% per year. Moreover, randomized studies and real-life registries suggest that20% of patients with AF and an indication for anticoagulation cannot tolerate chronic oral anticoagulant therapy. Therefore, an alternative method for stroke prevention in AF patients has been developed, i. e., catheter-based exclusion of the left atrial appendage (LAA), a location that is prone for thrombus formation in these patients. The randomized trials of catheter-based LAA occlusion have compared this interventional therapy with vitamin K antagonists. In the future, however, LAA exclusion needs to be compared with NOAC therapy. Moreover, percutaneous LAA exclusion in clinical practice is mostly offered to patients ineligible for long-term oral anticoagulation or with high bleeding risk. However, no controlled, randomized trial data exist for this patient population. These data are needed for appropriate clinical judgment and optimal clinical management. Ongoing studies and scientific questions that are important to define the future for catheter-based LAA closure are discussed in this review.

Titelblatt und Inhaltsverzeichnis Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Diskussion Literaturverzeichnis, In der Humanmedizin spielen Arbeits- und Umweltschadstoffe bei der Pathogenese vieler Krankheitsbilder eine wichtige Rolle. In-vitro-Modelle zur Untersuchung der Resorption von toxischen Substanzen unter Verzicht auf Tierversuche sind in diesem Zusammenhang nicht zuletzt aus ethischen Gründen von besonderem Interesse. Dabei erweist sich das Modell der isolierten, hämoperfundierten Schweineextremität als ein experimentelles System, in dem Resorptionsprüfungen unter Ausschaltung von Metabolisierung durch andere Organe oder Umverteilung im Organismus durchgeführt werden können. Im Gegensatz zu anderen Hautmodellen wie Zellkulturen oder Diffusionszellen findet eine kontinuierliche Perfusion des Gewebes statt. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel von Cadmium die Resorption aus Bodenbestandteilen unter Verwendung von Cadmiumchlorid (CdCl2) und Aquariumsand geprüft. Cadmium hat durch seine Verwendung in vielen Produkten, zum Beispiel Batterien, eine große Bedeutung als Umweltschadstoff. Es ist durch Industrieabwässer und Düngemittel auch in Deutschland in einigen Gebieten in hoher Konzentration im Boden vorhanden. Als toxische Substanz schädigt Cadmium beim Menschen unter anderem Lunge, Niere und Knochen. Über seine dermale Resorption stehen bislang nur wenige Untersuchungen zur Verfügung. Die Extremitäten wurden in der Tierexperimentellen Einrichtung der Charité-Universitätsmedizin Berlin von Schweinen der deutschen Landrasse- Hybriden nach Tötung durch Entbluten entnommen und anschließend über eine Versuchslänge von 210 Minuten perfundiert. Kontaktzeiten dieser Länge entstehen zum Beispiel beim Spielen von Kindern in kontaminierten Gebieten. 8 Vorversuche wurden ohne Cadmiumapplikation durchgeführt. Alle Versuche mit Cadmium wurden unter umfangreichen Sicherheitsmaßnahmen durchgeführt. Es wurde eine Applikationskammer entwickelt und in 7 Vorversuchen mit verschiedenen Dosierungen zwischen 1 und 100mg Cadmium/100g Sand sowie 1g purem Cadmium erprobt. Die Hauptversuche wurden mit Cadmium in einer Konzentration von 10mg/100g Sand in verschiedenen Applikationsformen durchgeführt. Es wurden drei Gruppen gebildet: Sand und Cadmium (dry, n=5), feuchter Sand und Cadmium (wet, n=5) sowie Sand, Creme und Cadmium (gre, n=3). Aus Blut und Dialysat wurden über den Versuchsverlauf Proben entnommen und der Cadmiumgehalt mittels Atom-Absorptionsspektroskopie bestimmt. Parallel dazu wurden Vitalitätsparameter der Perfusionen gemessen, um Stoffwechsellage und Hämodynamik der perfundierten Präparate zu charakterisieren. Die Ergebnisse zeigten gegenüber dem Ausgangswert vor Versuchsbeginn in der Gruppe wet nach 210 Minuten einen signifikanten Anstieg des Cadmiumgehaltes im Blut (0,28±0,18 vs. 5,3±6,72 µg/l), in den Gruppen dry (0,34±0,08 vs. 0,21±0,15 µg/l) und gre (0,28±0,15 vs. 0,43±0,25 µg/l) war dies nicht der Fall. Im Dialysat wurde in keiner der Gruppen ein signifikanter Anstieg festgestellt. Die Vorversuche boten ein ähnliches Bild. Eine adäquate hämodynamische und metabolische Situation der perfundierten Präparate war jeweils gewährleistet. Insgesamt erweist sich das Modell als zu Überprüfung von toxischen Substanzen aus Bodenproben als geeignet. Zukünftige Studien können mittels Analyse von Muskel- und Hautbiopsien weitere Kompartimente mit einbeziehen und machen somit weitere Resorptionsprüfungen möglich, ohne auf Tierversuche zurückgreifen zu müssen., The transdermal absorption is a major pathway for environmental and occupational toxins to get into the systemic circulation. The model of the isolated, hemoperfused porcine limb is a new tool to avoid animal experiments. In the present thesis the transdermal resorption of cadmium was examined. 28 limbs were used, thereof 15 for preliminary tests. The main tests included 3 groups: dry (cadmium and sand), wet (cadmium, water and sand) and gre (cadmium, skin cream and sand). The perfusion experiments were carried out over a period of 210 minutes, with a dosage of 10mg cadmium/100mg sand. Cadmium samples were taken both from blood and dialysate. Only in the group wet cadmium blood levels increased (0,28±0,18 to 5,3±6,72 µg/l. The group dry had blood levels of 0,34±0,08 to 0,21±0,15µg/l, gre 0,28±0,15 to 0,43±0,25µg/l. The cadmium concentration in the dialysate did not increase significantly. In all experiments, organ-specific data with hemodynamic and hematologic parameters were continiously monitored. In summary, the present approach to monitor Cadmium resorption leads to a simulation of transdermal resorption processes of toxins without using animal experiments.

quam praeside Ioh. Iac. Zimmermanno ... pro viribus defendent ... Iacobus Schmidius, Rodolfus Daenzlerus, David Breitingerus, die Maii, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1748

quam praeside Ioh. Iac. Zimmermanno ... alternis vicibus oppugnabit, propugnabitque decuria candadtorum s. ministerii, quorum nomina haec sunt, Ioannes Wolfius, Salomon Abeggius, Henricus Cellarius, Henricus Brisacherus, Rodolphus Abeggius, Iacobus Körnerus, Achior Schmidius, Huldricus Hegnerus, Vitod., Henricus Breitingerus, Georg. Petr. Mörikofer, Gyn., ad dies Aprilis, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1749

accessit brevis, vitae, fatorumque Io. Rudolphi Crameri ... narratio

quam sub praesidio Ioh. Iac. Zimmermanni ... pro viribus defendent ... Henricus Naegelinus, Conradus Oerius, Casparus Holzhalbius, Elias Balberus, Ionas Hegnerus, Vitodur., ad diem 29. Martii, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1742

quam sub praesidio Ioh. Iac. Zimmermanni ... pro viribus defendent ... Casparus Steinerus, Henricus Cellarius, Mathias Stumphius, Andreas Bachofenius, ad diem 19. Aprilis, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1740

quam praesidente Ioh. Iacobo Zimmermanno ... pro viribus defendent ... Iacobus Hofmeisterus, Henricus Rordorfius, Henricus Escherus, Rodolfus Holzhalbius, Iohannes Esslingerus, Iohannes Hirzelius, Georgius Denzlerus, Henricus Meierus, Henricus Waeberus, Iacobus Balberus, Iacobus Heizius ad dies Martii, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1746

quam sub praesidio Ioh. Iacobi Zimmermanni ... pro viribus defendent ... Iohann. Hofmeisterus, Henricus Gesnerus, Ioannes Pfenningerus, Iacobus Wirzius, Henricus Breitingerus, Iacobus Oerius, Christoph. Erhardus, Vitod.., ad diem Aprilis, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1745

quam sub praesidio Ioh. Iac. Zimmermanni ... pro viribus defendent Henricus Klinglerus, Andreas Toggweilerus, Iacobus Simlerus, Casparus Grobius, Ioh. Fridericus Abeggius, Antonius Zieglerus [Vitod.], Ioh. Georgius Sulzer. Vitod., diebus 9. & 10. Martii, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1739

quam sub praesidio Ioh. Iacobi Zimmermanni ... pro viribus defendent ... Henricus Frisius, Georg. Henricus Frey, Conradus Heideggerus, Iacobus Steinfelsius, Daniel Feerius, Gynoped., ad d Iunii, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1744

Habita Feria Caroli M. A. 1741 A J. Jacobo Zimmermanno, S. Theolog. Professore

quam praesidente Ioh. Iacobo Zimmermanno ... pro viribus defendent ... Georg. Schulthessius, Casparus Simlerus, Henricus Schinzius, Andreas Wuestius, Conradus Grobius, Iacobus Zimmermannus, Casparus Cellarius, ad dies 4. & 5. Aprilis, h.l.q.s., Diss. Hohe Schule Zürich, 1747