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2. Wechselwirkungen von Agonisten und kompetitiven Antagonisten mit der Ligandenbindungsstelle des schnell desensitisierenden P2X3-Rezeptors
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Helms, Nick, Illes, Peter, Riedel, Thomas, Schaefer, Michael, Hausmann, Ralf, and Universität Leipzig
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P2X3-Rezeptor, Markov Model, Antagonist, A-317491, TNP-ATP, PPADS ,ddc:610 ,P2X3-Receptor, Markov Model, Antagonist, A-317491, TNP-ATP, PPADS - Abstract
Purinerge P2X3-Rezeptoren spielen eine bedeutende Rolle in der Vermittlung chronischer Schmerzen, welche ein führendes Problem des Gesundheitswesens mit vielen sozioökonomischen Konsequenzen darstellen. Die Tatsache, dass P2X3-Rezeptoren fast ausschließlich von nozizeptiven Neuronen exprimiert werden, macht sie trotz ihres besonderen Desensitisierungsverhaltens zu vielversprechenden Angriffspunkten zukünftiger Schmerztherapien, beispielsweise mithilfe kompetitiver Antagonisten an diesen Rezeptoren. Zur Analyse der Wechselwirkungen zwischen Agonist und kompetitivem Antagonist wird meist der Schild-Plot benutzt. Jedoch ist dieser im Falle der sehr schnell desensitisierenden P2X3-Rezeptoren ungeeignet, da die Vorbedingung eines stabilen Gleichgewichts zwischen Agonist und Antagonist aufgrund der Desensitisierung nicht erfüllt ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine neue Methode zur Analyse der Interaktion kompetitiver Antagonisten mit ihrer Bindungsstelle am Beispiel des P2X3-Rezeptors zu entwickeln und so für die Antagonistenbindung bedeutende Aminosäuren der Bindungsstelle zu identifizieren. Mittels der Patch-Clamp-Technik wurden die Effekte der Antagonisten A-317491, TNP-ATP und PPADS auf die vom P2X1,3-Rezeptor-selektiven Agonisten α,β-MeATP induzierten Ströme am P2X3-Wildtyp-Rezeptor und an fünf Rezeptormutanten mit veränderter Ligandenbindungsstelle untersucht. Alle Rezeptoren wurden in HEK293-Zellen exprimiert. Anhand der gemessenen Daten wurde ein Hidden Markov Model (HMM) erstellt, welches die sequentiellen Übergänge des Rezeptors von geschlossen zu offen und desensitisiert in An- und Abwesenheit des Antagonisten miteinander kombiniert. Die am P2X3-Rezeptor induzierten Ströme konnten mithilfe dieses Modells korrekt gefittet und die für die Antagonistenbindung wichtigen Aminosäuren innerhalb der Bindungsstelle bestimmt werden. Als Resultat dieser Arbeit konnte außerdem gezeigt werden, dass das HMM eine geeignete Methode zur Analyse der Wirkung kompetitiver Antagonisten an schnell desensitisierenden Rezeptoren darstellt. Die untersuchten Antagonisten A-317491 und TNP-ATP haben einen kompetitiven Wirkmechanismus, während PPADS eine pseudoirreversible Blockade verursacht.
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- 2015
3. Untersuchung der Interaktion der Untereinheiten im humanen P2X2- und P2X2/3-Rezeptor durch Cystein-substituierte Aminosäuren
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Lindner, Anna, Illes, Peter, Nörenberg, Wolfgang, Gründer, Stefan, and Universität Leipzig
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P2X-Rezeptoren, P2X2-Rezeptoren, P2X2/3-Rezeptoren, Untereinheiteninteraktion ,P2X-receptors, P2X2-receptors, P2X2/3-receptors, interaction of subunits ,ddc:610 - Abstract
P2X-Rezeptoren treten aufgrund ihrer Präsenz in verschiedensten Organsystemen des menschlichen Körpers zunehmend in den Mittelpunkt zahlreicher Forschungsansätze. Besonderes Interesse gilt dabei u.a. den P2X2/3-Rezeptoren, da in ihnen ein neuer Angriffspunkt für die Entwicklung von Schmerztherapeutika gesehen wird. Trotz enormer Fortschritte in diesem Bereich, bleiben die Vorgänge und strukturellen Gegebenheiten, die zur Öffnung der Ionenkanäle führen, weiterhin spekulativ. In der vorliegenden Arbeit wurden mithilfe einer Mutagenese einzelne Aminosäuren des hP2X2-Rezeptors, welche sich in geringer Entfernung zueinander zwischen zwei Untereinheiten befanden, durch Cysteine substituiert. Die Auswahl der Aminosäuren erfolgte dabei anhand eines Homologiemodells des hP2X2-Rezeptors und des Aminosäureabgleichs zwischen den hP2X2- und hP2X3-Rezeptoren. Auf diese Weise sollte deren Interaktion über eine mögliche Ausbildung von Disulfidbrücken zwischen zwei Untereinheiten untersucht werden. Die Rezeptorfunktion wurde anschließend mittels der whole-cell patch-clamp-Technik charakterisiert. Der Rezeptor reagierte bei allen untersuchten Varianten mit einem Funktionsverlust, ein spontan öffnender Kanal konnte somit nicht generiert werden. Durch die Kombination der verschiedenen hP2X2-Rezeptor-Cysteinmutanten mit einer hP2X3-Rezeptor-Cysteindoppelmutante, konnte gezeigt werden, dass sich die verschiedenen Untereinheiten im heterotrimeren hP2X2/3-Rezeptor nicht soweit annähern, dass eine Disulfidbrücken-Bildung zwischen den Untereinheiten möglich wird. Es konnte allerdings verdeutlicht werden, dass für die Aktivierung des heterotrimeren hP2X2/3-Rezeptors zwei funktionelle Bindungsstellen zur Kanalaktivierung ausreichen.
- Published
- 2015
4. Neue Modulatoren des P2X7-Rezeptors
- Author
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Hempel, Christoph, Schaefer, Michael, Nörenberg, Wolfgang, Reichenbach, Andreas, Illes, Peter, and Universität Leipzig
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ddc:610 ,P2X7, Clemastin, Ivermectin, Prochlorperazin, Trifluoperazin, Makrophagen, Interleukin 1beta ,P2X7 - Abstract
P2X7-Rezeptoren stellen Schlüsselmoleküle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung proinflammatorischer Zustände, chronischer Schmerzen sowie der neuroglialen Kommunikation dar. Ihre Aktivität wird durch eine Vielzahl zellbiologischer Mechanismen beeinflusst. Dazu gehört die allosterische Modulation durch extrazelluläre niedermolekulare Stoffe. Die Entwicklung selektiver und potenter P2X7-Modulatoren ist darum Gegenstand intensiver Forschung. Bisher sind jedoch keine Pharmaka für die klinische Anwendung verfügbar. Die Untersuchung zugelassener pharmakologischer Substanzen in einem akademischen Screening erbrachte eine hohe Trefferrate für P2X7-Rezeptoren. In dieser Arbeit wird die P2X7-Wirkung einiger der potentesten allosterischen Modulatoren genauer charakterisiert. Das Antihistaminikum Clemastin stellt dabei einen positiven allosterischen Modulator dar, der den Rezeptor gegenüber niedrigeren ATP-Konzentrationen sensibilisiert. Ivermectin, ein häufig angewendetes Anthelminthikum, konnte als potenzierender Modulator des humanen P2X7-Rezeptors charakterisiert werden. Mit den Phenothiazinen Prochlorperazin und Trifluoperazin zeigen sich schließlich ZNS-gängige Inhibitoren der ATP-induzierten P2X7-Aktivität, die für weiterführende in vivo-Untersuchungen hilfreiche pharmakologische Werkzeuge darstellen können.:1. Bibliographische Beschreibung 4 2. Abkürzungsverzeichnis 5 3. Einleitung 6 Überblick über die purinerge Signalübertragung 6 Pathophysiologische Bedeutung des P2X7-Rezeptors 8 Speziesspezifische Eigenschaften des P2X7-Rezeptors 10 P2X7-Rezeptoren in der Pharmakotherapie 10 Rationale der Studie 11 Clemastin 12 Ivermectin 12 Die Neuroleptika Prochlorperazin und Trifluoperazin 13 4. Publikationen 15 5. Zusammenfassung der Arbeit 64 6. Literaturverzeichnis 68 7. Anlagen 74 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 74 Lebenslauf 75 Danksagung 76
- Published
- 2014
5. Zum Einfluss von Gunkgo biloba-Extrakt (EGb761) und seiner Komponenten auf die Expression von Transthyretin im Maushirn: eine immunhistochemische Studie
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May, Tobias, Schliebs, Reinhard, Härtig, Wolfgang, Arendt, Thomas, Illes, Peter, and Universität Leipzig
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ddc:610 ,Transthyretin, Ginkgo biloba, Alzheimer Demenz ,Transthyretin - Abstract
Mit über 35 Millionen Betroffenen weltweit ist die Alzheimersche Erkrankung (AD) die häufigste Demenzerkrankung in westlichen Industrieländern. Durch stetig steigende Prävalenz, gekoppelt mit der zunehmenden Lebenserwartung, erfährt die AD eine immer schwerwiegendere ökonomische und soziale Bedeutung, zumal es bis heute keine wirksame Therapie gibt. Entsprechend ist für mögliche Therapieansätze dieser Erkrankung ein genaues Verständnis der neuropathologischen Mechanismen unerlässlich. So werden neben Therapien, die die cholinerge Hypofunktion und damit auch die zwei weiteren Hauptmerkmale (Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Tangles) der AD positiv beeinflussen, auch viele weitere Therapieansätze geprüft. So weiß man, dass einige Substanzen die Expression verschiedener Proteine im Gehirn beeinflussen können, die eine mögliche Rolle bei der Pathogenese der AD spielen. Vor allem untersucht die vorliegende Arbeit, ob eine chronische Behandlung mit dem Ginkgo biloba-Extrakt EGb761 eine veränderte Expression der Proteine Transthyretin (TTR), Prolaktin, Gesamt-Tau und Wachstumshormon (GH) in Hirnen von Mäusen bewirkt. Diese Marker zeigten sich in Mikroarray-Vorversuchen in Hirnmaterial von mit Ginkgo biloba behandelten Mäusen auf Ebene der Genexpression verändert. Veränderungen werden in verschiedenen Fütterungsgruppen dargestellt und diskutiert. Hierzu wird das Methodenspektrum der Immunhistochemie sowie der computergestützten Bildanalyse mittels Densitometrie genutzt. EGb761 sowie im Besonderen dessen Flavonoid-Fraktion bewirkten – im Vergleich zur Kontrollgruppe – eine signifikant erhöhte Immunreaktivität des Proteins Transthyretin in der hippokampalen Formation, während die Terpenoid-Fraktion keine Wirkung auslöste. Die übrigen Marker erschienen unbeeinflusst. Die Ergebnisse werden sowohl im Zusammenhang mit der aktuellen Literatur zu AD als auch mit verschiedenen, vermeintlich neuroprotektiven Proteinen diskutiert.
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- 2013
6. Identifizierung von agonistischen und invers agonistischen Eigenschaften determinierender Strukturen in Liganden am ADP-Rezeptor P2Y12
- Author
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Schmidt, Philipp, Schöneberg, Torsten, Illes, Peter, Schmalzing, Günther, and Universität Leipzig
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P2Y12, blood clotting ,P2Y12, Blutgerinnung ,ddc:610 - Abstract
Die vorliegende Arbeit untersucht die strukturellen Grundlagen agonistischer und invers agonistischer Eigenschaften von Liganden am ADP-Rezeptor P2Y12. Dazu wurde eine Bibliothek systematisch veränderter Purinverbindungen am Wildtyp-P2Y12 (WT) mit und ohne ADP und an 28 konstitutiv aktiven P2Y12-Mutanten getestet. Dies ermöglichte die pharmakologische Zuordnung der Substanzen als Agonist, Antagonist oder inverser Agonist. Die Untersuchungen wurden in einem Hochdurchsatz-Hefe-Expressionssystem in Hefen durchgeführt. Als agonistische Liganden am P2Y12 Rezeptor konnten verschiedene ATP und ATP-Derivate identifiziert werden. Ihre agonistische Potenz am ADP-Rezeptor reihte sich wie folgt: 2-(methylthio)-ADP > 2-(methylthio)-ATP > ADP > ATP. In Dockingstudien wurde mittels eines komparativen Computermodels des P2Y12 für diese ATP-Derivate eine Bindungsstelle nachgewiesen, die von den Transmembrandomänen (TM) 3, 5, 6 und 7 gebildet wird. Die Aminosäuren Y105, E188, R256, Y259 und K280 besitzen in der Ligandeninteraktion einen besonderen Stellenwert. Zudem konnten einige Liganden identifiziert werden, die invers agonistische Eigenschaften an konstitutiv aktiven P2Y12-Mutanten zeigten. So führte eine N-Methyl-anthraniloyl-(mant) Modifizierung an der 3’-OH Gruppe der 2’-Deoxyribose (mant-dATP, mant-dADP) zu Liganden mit invers agonistischen Eigenschaften an 10 konstitutiv aktiven P2Y12-Mutanten. Diese Wirkung konnte mittels verschiedener funktioneller Tests in Säugerzellsystemen ebenfalls für den WT-Rezeptor bestätigt werden. Basierend auf den Ergebnissen computerassistierter Dockingstudien schienen inverse Agonisten und Agonisten dieselbe Bindungstasche zu nutzen. Eine mechanistische Erklärung für ihren funktionellen Unterschied am WT konnte das Modell jedoch nicht liefern. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass der als ADP-Rezeptor bezeichnete P2Y12 mit einer etwas geringeren Potenz auch ATP als natürlichen Agonist erkennt und dass mant-modifiziertes dATP und dADP neue inverse Agonisten mit potenziellem therapeutischem Nutzen sind.
- Published
- 2013
7. Funktioneller Nachweis des purinergen Rezeptors P2X7 an den neuralen Progenitorzellen der murinen Subventrikularzone
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Kunert, Christin, Illes, Peter, Nörenberg, Wolfgang, Bader, Augustinus, and Medizinische Fakultät der Universität Leipzig
- Subjects
ddc:610 ,P2X7 - Abstract
Neurodegenerative Erkrankungen sind wegen steigender Prävalenz ein zunehmendes Problem in Industrieländern. In diversen Studien wurde bereits ein Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Vorgängen und purinerger Signalübertragung aufgezeigt. Insbesondere die Rezeptoruntereinheit P2X7R ist durch seine apoptotische Wirkung bei verschiedenen Krankheiten involviert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die funktionelle Präsenz des P2X7R an neuralen Progenitorzellen untersucht, die von der Subventrikularzone (SVZ) der Maus isoliert wurden. Mittels Calcium-Imaging wurde die intrazelluläre Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) erfasst. Der P2X7R-Agonist BzATP führte in einem Mg2+-freiem Milieu zu einer deutlichen [Ca2+]i-Steigerung. Selektive (A438079, BBG) und unselektive (PPADS) Antagonisten des P2X7R sowie unterschiedliche Kationen (Zn2+, H+) inhibierten den agonistischen [Ca2+]i-Anstieg. Desweiteren bewirkte Ivermectin (IVM), ein allosterischer Modulator sowohl von P2X4R als auch von P2X7R, eine signifikante Wirksteigerung des niedrigdosierten BzATP. Dieser Effekt war an Progenitorzellen, welche P2X7R-defizienten (P2X7-/-R) Mäusen entnommen waren, nicht nachzuweisen. Weitere purinerge Antagonisten (NF449, TNP-ATP) hatten keine signifikante Wirkung an den Zellen der Wildtyp-Maus. Ebenso war der P2X1-3R-Agonist α,β-meATP wirkungslos. Ein extrazelluläres Ca2+- freies Milieu wurde zur Untersuchung der Zellen auf P2Y-R genutzt und führte zum fast vollständigen Verschwinden des agonistischen Effektes an den murinen Zellen. Allerdings zeigten P2X7-/-R-Zellen nach Entfernen von Ca2+ aus der extrazellulären Flüssigkeit eine deutliche Wirkung von BzATP, welches auf Aktivität von P2Y-R hindeutet. Zusammenfassend konnte somit durch Applikation von Agonisten, Antagonisten und Modulatoren eine Aktivität des P2X7R an den murinen Progenitorzellen der SVZ gezeigt werden, welcher möglicherweise zur Regulation der Zellproliferation beiträgt. Weitere purinerge Rezeptoren (P2X1-4R, P2Y-R) waren an den Vorläuferzellen der Wildtyp-Maus nicht sicher nachweisbar, während an murinen P2X7R-/--Zellen Aktivität von P2Y-R zu erkennen war.
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- 2013
8. Charakterisierung enterischer, neuraler Stamm- und Vorläuferzellen aus dem humanen Darm
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Hetz, Susan, Nörenberg, Wolfgang, Robitzki, Andrea, Illes, Peter, and Universität Leipzig
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ddc:610 ,neurale Vorläuferzellen, enterisches Nervensystem ,neural progenitors, enteric nervous system - Abstract
Die Stamm- und Vorläuferzellen, im Weiteren als Progenitoren bezeichnet, des humanen Darms treten seit einigen Jahrzehnten immer stärker in den Fokus der Forschung. Mit der Entdeckung von Progenitorzellen im zentralen Nervensystem in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts kamen auch Bestrebungen auf, im peripheren Nervensystem nach Progenitoren zu suchen. Bald darauf, zu Beginn des 21. Jahrhunderts, wurden Sie entdeckt. Diese Population von Zellen bietet eine vielversprechende Möglichkeit, aus adultem Darmgewebe Progenitorzellen zu isolieren und diese therapeutisch, bei einer Vielzahl gastroenterologischer Erkrankungen, autolog einzusetzen. Derzeit werden auch andere mögliche Stamm- und Vorläuferzellen evaluiert. Die vorliegende Arbeit liefert einen wichtigen Beitrag zur Charakterisierung humaner, enterischer, neuraler Progenitorzellen. Dies ist essentiell für eine mögliche, klinische Translation. Es gelang, die in vitro Kulturbedingungen der isolierten, humanen Zellen durch Wachstumsfaktorenzugabe und Supplemente zu verbessern und ermöglicht so auch ein besseres Verständnis der in vivo-Situation. Weiterhin wurde das sich verändernde enterische Nervensystem des humanen Darms, in verschiedenen Altersstufen, spezifisch isoliert und analysiert. Es konnten neuartige Befunde zum Verlust von neuronalen Zellen im Allgemeinen und der charakteristische Verlust von NOS-Neuronen im Speziellen erhoben werden. Erstmals beobachtet wurde die Erhöhung der Genexpression für Gliazellen im gealterten ENS. Die gewonnen Erkenntnisse wurden weiterhin in einer in vivo-Transplantationsstudie angewendet. In ein Mausmodell mit einem chemisch geschädigten Darmnerensystem wurden postnatale, humane Progenitoren eingebracht und es gelang der Beweis einer verbesserten Funktionalität durch Integration von neugebildeten Neuronen, Glia und Muskelzellen.
- Published
- 2012
9. Charakterisierung der P2Y1-Rezeptor-defizienten Maus: Untersuchungen der cholinergen, GABAergen und glutamatergen Neurotransmission
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Vogt, Laura Anna, Schliebs, Reinhard, Krügel, Ute, Illes, Peter, Arendt, Thomas, and Universität Leipzig
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P2Y1-Receptor, Neurotransmission ,ddc:610 ,P2Y1-Rezeptor, Neurotransmission - Abstract
In vorliegender Arbeit sollte untersucht werden, in wieweit die Abwesenheit von P2Y1-Rezeptoren die cholinerge, GABAerge und glutamaterge Transmission beeinflusst. Hierfür wurden P2Y1-Rezeptor-defiziente Mäuse im Alter von 3-4 Monaten einem Screening nach repräsentativen Markern der genannten Transmissionssysteme unterzogen. So konnten in Hirnen P2Y1-Rezeptor-defizienter Mäuse reduzierte Aktivitäten der Acetylcholinesterase im Nc. arcuatus und Substantia nigra sowie Veränderungen in den Bindungsspiegeln der M1-muskarinischen Acetylcholinrezeptoren im ventromedialen Hypothalamus beobachtet werden, während die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren kaum beeinflusst waren. Weiter wurden im cingulären Kortex, Nc. accumbens, Hippocampus, ventromedialer und lateraler Hypothalamus sowie im auditorischen und visuellen Kortex von P2Y1-Rezeptor-defizienten Mäusen erhöhte GABAA-Rezeptorbindungen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen gemessen, während kein Einfluss der P2Y1-Rezeptor-Defizienz auf NMDA-Rezeptoren gefunden wurde. In P2Y1-Rezeptor-defizienten Mäusen konnten keine Anzeichen von oxidativem Stress oder veränderter Expression des Amyloidvorläuferproteins beobachtet werden. Die Erhöhung der GABAA-Rezeptorbindung in den mesolimbischen Hirnregionen der P2Y1-Rezeptor-defizienten Mäuse steht im Einklang mit Verhaltensbefunden, die zeigen, dass diese Rezeptoren bei der Vermittlung appetitiver und aversiver Reaktionen eine wichtige Rolle spielen.
- Published
- 2011
10. Die Beteiligung von Purinnukleotiden an der Modulation des Angstverhaltens via Stimulation von P2Y1-Rezeptoren bei der Ratte untersucht im elevated plus-maze Modell
- Author
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Schultheis, Nina, Illes, Peter, Riedel-Heller, Steffi, Nörenberg, Wolfgang, and Universität Leipzig
- Subjects
Anxiety, behavior, elevated plus-maze, P2Y-receptor, ADPbS, nitric oxide, hypothalamus ,ddc:610 ,Angstverhalten, elevated plus-maze, P2Y-Rezeptoren, ADP-Analogon, ADPbS, NO, Hypothalamus - Abstract
Die hohe Dichte und breite Verteilung von P2Y-Rezeptoren im Hirn von Säugetieren lässt für diese Rezeptoren eine wichtige Rolle in den Prozessen des zentralen Nervensystems vermuten. Um die Beteiligung von P2Y-Rezeptoren bei der Verarbeitung von Angst zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit das P2Y1,11,12,13 -rezeptorspezifische ADP-Analogon Adenosin-5\''-O-2-thiodiphosphat (ADPßS), der P2X1,3-Rezeptoragonist a,b-methylen-ATP (a,bmeATP), der unspezifische P2-Rezeptorantagonist Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2’,4’-disulfonat (PPADS) und der spezifische P2Y1-Rezeptorantagonist N6-methyl-2’-deoxyadenosin-3’:5’bisphosphat (MRS 2179) Ratten intracerebroventrikulär injiziert und die Wirkung in einem Verhaltensversuch im standardisierten Angstmodell des elevated plus-maze untersucht. Die Substanzen wurden zu 0,5 μl verabreicht. ADPßS (50 fmol und 500 fmol) zeigte dabei anxiolytische Wirkung mit vermehrten Eintritten und gesteigerter Aufenthaltszeit der Tiere auf den offenen Armen. Eine Prämedikation mit PPADS (5 pmol) oder MRS 2179 (5 pmol) konnte diesen Effekt vollständig antagonisieren. Auch eine Vorbehandlung durch den unspezifischen NO-Synthase-Inhibitor Nw-nitro-L-arginin-methyl-ester (L-NAME) konnte die ADPβS-Wirkung verhindern. Bei alleiniger Gabe zeigten diese drei Substanzen anxiogene Wirkung mit einer verminderten Aufenthaltszeit und einer geringeren Zahl von Eintritten in die offenen Armen. Der anxiogene Effekt konnte wiederum durch eine Gabe von L-Arginin (500 pmol), einem Substrat der NO-Synthase (NOS), verhindert werden, nicht aber durch das Enantiomer D-Arginin (500 pmol), das kein Substrat der NOS darstellt. Die doppelte Immunfluoreszenz konnte die Präsenz der P2Y1-Rezeptoren an Neuronen in dorsomedialen Hypothalamus, Amygdala, Hippokampus und zentralen Höhlengrau wie auch die Kolokalisation von P2Y1-Rezeptoren und nNOS nachweisen. Die höchste Dichte an Immunoreaktivität fand sich im dorsomedialen Hypothalamus. Durch die lokale bilaterale Mikroinjektion von ADPßS und MRS 2179 konnten die in den vorausgegangen Versuchen erreichten Ergebnisse reproduziert und bestätigt werden. Zusammenfassend lässt sich postulieren, dass P2Y1-Rezeptoren maßgeblich an der Verarbeitung von Angst bei männlichen Wistar-Ratten beteiligt sind, die Wirkung eng mit der Veränderung der NO-Konzentration verbunden ist und dass diese im dorsomedialen Hypothalamus vermittelt wird. Inwieweit diese Mechanismen auch in Amygdala und Hippokampus eine Rolle spielen kann mit den vorliegenden Daten nicht abschließend beantwortet werden.
- Published
- 2010
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