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Ein ungewollter Gewichtsverlust tritt häufig bei älteren PatientInnen auf und ist mit zahlreichen Komplikationen wie einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Es erhöht das Risiko für die Entstehung von altersassoziierter Sarkopenie und ist im Rahmen von Krankheitsgeschehen sogar das klinische Leitsymptom der Kachexie. Die vorliegende kumulative Dissertation fasst drei Originalarbeiten zusammen, in denen die Bedeutung des ungewollten Gewichtsverlustes, der Kachexie und der Sarkopenie bei verschiedenen geriatrischen Patientenkohorten untersucht wurde. Das Ziel der ersten Analyse war es, Zusammenhänge zwischen einem ungewollten, schweren Gewichtsverlust (≥ 5 % der letzten drei Monate) und Fatigue bei älteren PatientInnen bei Krankenhausentlassung zu eruieren. Fatigue tritt in Phasen akuter und chronischer Erkrankungen sowie auch im fortgeschrittenen Alter auf und beschreibt einen Zustand von anhaltender Erschöpfung mit verringerter Leistungsfähigkeit. Hierbei ist noch nicht geklärt, ob ein ungewollter Gewichtsverlust einen potenziellen Risikofaktor für Fatigue bei älteren PatientInnen darstellt. Es konnte gezeigt werden, dass ein schwerer Gewichtsverlust mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einhergeht von moderater bis schwerer Fatigue betroffen zu sein, was wiederum das Risiko für einen beeinträchtigten post-stationären Verlauf erhöhen kann. Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) ist durch den positiven Einfluss im Glukose- und Lipidstoffwechsel ein wichtiger metabolischer Regulator. Hohe Konzentrationen treten allerdings bei metabolischen Erkrankungen, im Alter, aber auch bei Nahrungskarenz auf, sodass die Bestimmung des FGF21-Spiegels im katabolen Zustand der Kachexie von Relevanz ist. Ziel der zweiten Studie war es, die FGF21-Serumkonzentrationen erstmalig bei älteren PatientInnen mit und ohne eine Kachexie während des Krankenhausaufenthaltes im Vergleich zu gesunden, älteren ProbandInnen zu analysieren. Beide Patientengruppen zeigten im Vergleich zur gesunden Probandengruppe höhere FGF21-Konzentrationen, wobei PatientInnen mit einer Kachexie die höchsten FGF21-Konzentrationen aufwiesen. Ob dies darauf zurückzuführen ist, dass im Alter eine FGF21-Resistenz auftritt oder ob FGF21 als Stresshormon bei Kachexie fungiert, muss in weiteren Studien eruiert werden. Studien haben außerdem gezeigt, dass die Körperzusammensetzung den Verlauf und den Erfolg einer Tumorbehandlung beeinflussen kann, sodass Veränderungen, insbesondere der Verlust von Muskelmasse, wichtige Parameter bei der ursachenbezogenen Risikobewertung sein können. Ziel der dritten Studie war es, die Prävalenz von Sarkopenie und ihre Auswirkungen auf die 1-Jahres-Mortalität bei älteren PatientInnen mit Krebserkrankungen zu untersuchen. Eine Sarkopenie lag bei 27,7 % vor, wobei PatientInnen mit einer Sarkopenie eine höhere Mortalität zeigten. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit der regelmäßigen Überwachung einer Sarkopenie bei älteren PatientInnen mit onkologischen Erkrankungen., Involuntary weight loss is common in old patients and is associated with negative outcomes such as increased morbidity and mortality. It increases the risk of sarcopenia and is the main clinical symptom of cachexia in the context of disease. This dissertation summarizes the results of three original articles which have examined the effects of involuntary weight loss, cachexia and sarcopenia in different cohorts with old patients. It has not yet been clarified whether weight loss is a potential risk factor for fatigue in old patients. Fatigue occurs in phases of acute and chronic diseases but also in advanced age and describes a state of unusual exhaustion with reduced capacity. The aim of the first analysis was to evaluate the association between involuntary, severe weight loss (≥ 5 % in the past three months) and fatigue in old patients at hospital discharge. It was shown that severe weight loss was associated with a higher likelihood of moderate and severe fatigue and thus together could increase the risk of an impaired post-hospital outcome. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is an important metabolic regulator due to the positive impact on glucose and lipid metabolism. However, high concentrations occur in metabolic diseases, in old age as well as in nutritional deprivation, so that the investigation of the FGF21 level is relevant in the catabolic state of cachexia. The aim of the second study was to analyse the FGF21 serum concentrations for the first time in old patients with and without cachexia during the hospital stay compared to healthy, old counterparts. Both patient groups showed higher FGF21 concentrations compared to the healthy group, whereas patients with cachexia had the highest FGF21 concentrations. Further studies need to clarify whether this is due to the fact that age represents a FGF21 resistance state or whether FGF21 acts as a stress hormone in the catabolic state of cachexia. Studies have shown that body composition can affect the course and success of tumour treatment, so changes, especially the loss of muscle mass, can be an important parameter in the causal risk assessment. The aim of the third study was to examine the prevalence of sarcopenia and its impact on 1-year mortality in old patients with cancer. Sarcopenia was present in 27.7 % of the study population and patients with sarcopenia had a higher mortality rate compared to patients without sarcopenia. These results underline that sarcopenia should be monitored regularly in old patients with cancer.

Bei hochleistenden Milchkühen sind Fettleber und Ketose bedeutende Stoffwechselerkrankungen, die sowohl das Tierwohl beeinträchtigen als auch ein ökonomisches Problem darstellen. Die biochemischen Ursachen dieser Erkrankungen sind bislang noch nicht vollständig geklärt. Der Organismus der Milchkuh unterliegt in der peripatalen Phase einer Reihe von Stoffwechselanpassungen, die mit dem Auftreten einer negativen Energiebilanz (NEB) postpartum einhergehen. Obwohl die NEB ein Phänomen ist, das nahezu alle hochleistenden Milchkühe in der Frühlaktation betrifft, entwickeln jedoch nur bestimmte Tiere eine Erkrankung. Bei frühlaktierenden Milchkühen wurde das Auftreten von Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER-Stress) beobachtet. ER-Stress könnte ein Faktor sein, der einen Einfluss auf die individuelle Anpassungskapazität der Leber der Tiere hat und somit in Verbindung mit dem Auftreten von Fettleber und Ketose steht. Daher sollte die vorliegende Arbeit nähere Erkenntnisse zu den Ursachen des Auftretens von ER-Stress bei frühlaktierenden Milchkühen liefern und einen möglichen Zusammenhang zum hepatischen Lipidstoffwechsel untersuchen.In den Versuch wurden 50 hochleistende Holstein-Kühen einbezogen. Plasma und Leberbioptate der Tiere wurden in Woche 2 antepartum sowie in den Wochen 1, 4 und 7 postpartum entnommen. Die hepatischen mRNA-Expressionen von ausgewählten Genen relevanter Stoffwechselwege wurden mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion bestimmt. Im Plasma wurden u. a. Parameter des oxidativen Stresses, Proteine ausgewählter Stoffwechselwege sowie die Konzentration an freien Fettsäuren, Triglyceriden (TG) und 3-Hydroxybutansäure (BHBA) analysiert. Über den Versuchszeitraum hinweg wurden außerdem die Futteraufnahme sowie die Milchleistung aufgezeichnet. Nach der Abkalbung konnte das Auftreten einer NEB beobachtet werden. In Woche 1 postpartum kam es zu einem deutlichen Anstieg der Konzentration an freien Fettsäuren und BHBA im Plasma, während die hepatische Konzentration an Triglyceriden und Cholesterol ebenfalls signifikant erhöht war. Des Weiteren wiesen die Daten der vorliegenden Studie auf das Vorliegen eines hepatischen Entzündungszustandes und ein erhöhtes Level an oxidativem Stress postpartum hin. Das Auftreten von ER-Stress war bei den untersuchten Tieren insgesamt nur gering ausgeprägt.Durch Korrelationsanalysen und den Vergleich der Tiere mit hohem, mittlerem und niedrigem ER-Stress-Level konnten dennoch Zusammenhänge zwischen ER-Stress und einem hepatischen Entzündungsprozess sowie der Induktion des Fibroblast-growth-factor 21 (FGF21) beobachtet werden. Die Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma sowie Parameter des oxidativen Stresses oder des Calciumstoffwechsel zeigten keinen oder nur einen geringen Einfluss auf ER-Stress.Nach der Abkalbung kam es zu einem starken signifikanten Anstieg der hepatischen FGF21-mRNA-Konzentration (Faktor 16). Die Daten der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass FGF21 bei frühlaktierenden Milchkühen eine Rolle bei der Anpassung an Stress spielen könnte.Eine erhöhte hepatische Konzentration an Triglyceriden (TG) trat in der vorliegenden Studie überwiegend gemeinsam mit einer erhöhten Konzentrationen an BHBA im Plasma auf. Beiden Stoffwechselauffälligkeiten lag eine stark ausgeprägte negative Energiebilanz sowie eine erhöhte Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma zugrunde. Die erhobenen Daten wiesen auf einen Zusammenhang zwischen ER-Stress und dem hepatischen Lipidstoffwechsel hin. Somit ist es wahrscheinlich, dass das Auftreten von ER-Stress in der Frühlaktation mit der Entstehung von Fettleber assoziiert ist.Ein Einfluss von ER-Stress oder der Expression des Stresshormons FGF21 auf die Milchleistung konnte nicht beobachtet werden. Eine höhere Milchleistung war jedoch invers mit Parametern der Inflammation sowie positiv mit der Konzentration an Vitaminen sowie der Calcium-Konzentration im Plasma korreliert. Des Weiteren deuten die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hin, dass der Calciumgehalt im Plasma, der eine wichtige Rolle bei der Milchbildung spielt, durch Inflammation und Lipopolysaccharide negativ beeinflusst wird, während die Phosphat-Konzentration bei Entzündung anstieg.Insgesamt konnten in dieser Arbeit nähere Erkenntnisse zu den Stoffwechselvorgängen, insbesondere der Rolle von ER-Stress und der Induktion des Stresshormons FGF21, bei frühlaktierenden Milchkühen gewonnen werden. Es wurde gezeigt, dass ER-Stress im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Triglyceridkonzentration steht und somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen wie Fettleber und Ketose spielen könnte. Eine Reduktion des ER-Stresses oder auch der mit ER-Stress im Zusammenhang stehenden hepatischen Inflammation in der Frühlaktation könnte ein wichtiger Ansatz zur Reduktion von Stoffwechselerkrankungen und der Verbesserung des Tierwohls sein., In high-yielding dairy cows fatty liver and ketosis are important metabolic diseases. Both diseases affect animal welfare and are an economic problem. The biochemical causes of these diseases are not fully understood yet. In the peripartum period the organism of dairy cows undergoes several metabolic adaptions which are associated with the occurrence of a negative energy balance (NEB) after calving. Although NEB is a phenomenon which affects almost all high-yielding dairy cows in early lactation, not all animals develop metabolic diseases. In early lactating dairy cows, the occurrence of endoplasmic reticulum stress (ER stress) was observed. ER stress could be a factor which plays an important role in the individual adaption of the liver and may be related to the development of fatty liver and ketosis.So far little is known about the causes of ER stress in ruminants. Therefore, in the present work the sources of ER stress in early lactating dairy cows and a possible link between ER stress and hepatic lipid metabolism were examined.50 high performance Holstein cows in the peripartal phase were included in the trial. Plasma and liver biopsies of the animals were taken at week 2 antepartum and at week 1, 4 and 7 postpartum. Hepatic mRNA expressions of selected genes representing different metabolic pathways (including lipid metabolism, inflammation, unfolded protein response) were determined by quantitative polymerase chain reaction. Parameters of oxidative stress, proteins of selected metabolic pathways as well as the concentration of free fatty acids, Triglycerides and 3-hydroxybutanoic acid (BHBA) were analysed in the plasma. Additionally, feed intake and milk yield were recorded over the trial period.After calving the cows were in a negative energy balance. At week 1 postpartum in plasma a marked increase in the concentrations of free fatty acids and BHBA could be observed. Additionally, the hepatic concentrations of triglycerides (TG) and cholesterol were significantly increased. Furthermore, data from the present study indicated the presence of a hepatic inflammation and an elevated level of oxidative stress postpartum. Besides the overall incidence of ER stress was low in the animals which were studied, correlation analyses and the comparison of animals with high, medium and low levels of ER stress showed associations between ER stress and a hepatic inflammatory process as well as the induction of fibroblast growth factor 21 (FGF21). The concentration of free fatty acids in the plasma as well as parameters of the oxidative stress and parameters of the calcium metabolism had no or only a small influence on ER stress. After calving there was a significant increase in the hepatic mRNA concentration of FGF21 (factor 16). At week 1 postpartum the hepatic mRNA concentration was correlated with parameters of inflammation, oxidative stress and ER stress. The data from the present study suggest that FGF21 may play a role in the adaption to stress (e.g. adaption of ER stress, inflammation and / or oxidative stress) in early lactating dairy cows.An increased hepatic concentration of triglycerides (TG) in the present study was associated with increased plasma BHBA levels. Hepatic concentrations of TG as well as the BHBA concentration in plasma were associated with a pronounced negative energy balance and an increased concentration of free fatty acids in plasma. The oberved results indicated connections between ER stress and evelated TG as well as ER stress and elevated BHBA levels. Thus, the occurrence of ER stress in early lactation is likely to be associated with the development of fatty liver and ketosis.An influence of ER stress or the expression of the stress hormone FGF21 on the milk yield could not be observed. However, a higher milk yield was inversely correlated with inflammatory-parameters and positively correlated with the concentration of vitamins as well as the calcium concentration in plasma.Furthermore, the results of the present study indicate that the plasma calcium concentration, which plays an important role during the production of milk, is negatively affected by inflammation and the lipopolysaccharide concentration in plasma. The phosphate concentration is positively correlated to inflammation.Overall, this work provided more detailed knowledge about the metabolism, especially the role of ER stress and the induction of the stress hormone FGF21, in early lactating dairy cows. It has been shown that ER stress is associated with an increased hepatic triglyceride concentration. Therefore, ER stress could play an important role in the development of metabolic diseases such as fatty liver and ketosis. Reducing ER stress or the hepatic inflammation, which is associated with ER stress, could be an important approach for the prevention of metabolic diseases and improvement of animal welfare.

Bei hochleistenden Milchkühen sind Fettleber und Ketose bedeutende Stoffwechselerkrankungen, die sowohl das Tierwohl beeinträchtigen als auch ein ökonomisches Problem darstellen. Die biochemischen Ursachen dieser Erkrankungen sind bislang noch nicht vollständig geklärt. Der Organismus der Milchkuh unterliegt in der peripatalen Phase einer Reihe von Stoffwechselanpassungen, die mit dem Auftreten einer negativen Energiebilanz (NEB) postpartum einhergehen. Obwohl die NEB ein Phänomen ist, das nahezu alle hochleistenden Milchkühe in der Frühlaktation betrifft, entwickeln jedoch nur bestimmte Tiere eine Erkrankung. Bei frühlaktierenden Milchkühen wurde das Auftreten von Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER-Stress) beobachtet. ER-Stress könnte ein Faktor sein, der einen Einfluss auf die individuelle Anpassungskapazität der Leber der Tiere hat und somit in Verbindung mit dem Auftreten von Fettleber und Ketose steht. Daher sollte die vorliegende Arbeit nähere Erkenntnisse zu den Ursachen des Auftretens von ER-Stress bei frühlaktierenden Milchkühen liefern und einen möglichen Zusammenhang zum hepatischen Lipidstoffwechsel untersuchen. In den Versuch wurden 50 hochleistende Holstein-Kühen einbezogen. Plasma und Leberbioptate der Tiere wurden in Woche 2 antepartum sowie in den Wochen 1, 4 und 7 postpartum entnommen. Die hepatischen mRNA-Expressionen von ausgewählten Genen relevanter Stoffwechselwege wurden mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion bestimmt. Im Plasma wurden u. a. Parameter des oxidativen Stresses, Proteine ausgewählter Stoffwechselwege sowie die Konzentration an freien Fettsäuren, Triglyceriden (TG) und 3-Hydroxybutansäure (BHBA) analysiert. Über den Versuchszeitraum hinweg wurden außerdem die Futteraufnahme sowie die Milchleistung aufgezeichnet. Nach der Abkalbung konnte das Auftreten einer NEB beobachtet werden. In Woche 1 postpartum kam es zu einem deutlichen Anstieg der Konzentration an freien Fettsäuren und BHBA im Plasma, während die hepatische Konzentration an Triglyceriden und Cholesterol ebenfalls signifikant erhöht war. Des Weiteren wiesen die Daten der vorliegenden Studie auf das Vorliegen eines hepatischen Entzündungszustandes und ein erhöhtes Level an oxidativem Stress postpartum hin. Das Auftreten von ER-Stress war bei den untersuchten Tieren insgesamt nur gering ausgeprägt. Durch Korrelationsanalysen und den Vergleich der Tiere mit hohem, mittlerem und niedrigem ER-Stress-Level konnten dennoch Zusammenhänge zwischen ER-Stress und einem hepatischen Entzündungsprozess sowie der Induktion des Fibroblast-growth-factor 21 (FGF21) beobachtet werden. Die Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma sowie Parameter des oxidativen Stresses oder des Calciumstoffwechsel zeigten keinen oder nur einen geringen Einfluss auf ER-Stress. Nach der Abkalbung kam es zu einem starken signifikanten Anstieg der hepatischen FGF21-mRNA-Konzentration (Faktor 16). Die Daten der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass FGF21 bei frühlaktierenden Milchkühen eine Rolle bei der Anpassung an Stress spielen könnte. Eine erhöhte hepatische Konzentration an Triglyceriden (TG) trat in der vorliegenden Studie überwiegend gemeinsam mit einer erhöhten Konzentrationen an BHBA im Plasma auf. Beiden Stoffwechselauffälligkeiten lag eine stark ausgeprägte negative Energiebilanz sowie eine erhöhte Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma zugrunde. Die erhobenen Daten wiesen auf einen Zusammenhang zwischen ER-Stress und dem hepatischen Lipidstoffwechsel hin. Somit ist es wahrscheinlich, dass das Auftreten von ER-Stress in der Frühlaktation mit der Entstehung von Fettleber assoziiert ist. Ein Einfluss von ER-Stress oder der Expression des Stresshormons FGF21 auf die Milchleistung konnte nicht beobachtet werden. Eine höhere Milchleistung war jedoch invers mit Parametern der Inflammation sowie positiv mit der Konzentration an Vitaminen sowie der Calcium-Konzentration im Plasma korreliert. Des Weiteren deuten die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hin, dass der Calciumgehalt im Plasma, der eine wichtige Rolle bei der Milchbildung spielt, durch Inflammation und Lipopolysaccharide negativ beeinflusst wird, während die Phosphat-Konzentration bei Entzündung anstieg. Insgesamt konnten in dieser Arbeit nähere Erkenntnisse zu den Stoffwechselvorgängen, insbesondere der Rolle von ER-Stress und der Induktion des Stresshormons FGF21, bei frühlaktierenden Milchkühen gewonnen werden. Es wurde gezeigt, dass ER-Stress im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Triglyceridkonzentration steht und somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen wie Fettleber und Ketose spielen könnte. Eine Reduktion des ER-Stresses oder auch der mit ER-Stress im Zusammenhang stehenden hepatischen Inflammation in der Frühlaktation könnte ein wichtiger Ansatz zur Reduktion von Stoffwechselerkrankungen und der Verbesserung des Tierwohls sein. In high-yielding dairy cows fatty liver and ketosis are important metabolic diseases. Both diseases affect animal welfare and are an economic problem. The biochemical causes of these diseases are not fully understood yet. In the peripartum period the organism of dairy cows undergoes several metabolic adaptions which are associated with the occurrence of a negative energy balance (NEB) after calving. Although NEB is a phenomenon which affects almost all high-yielding dairy cows in early lactation, not all animals develop metabolic diseases. In early lactating dairy cows, the occurrence of endoplasmic reticulum stress (ER stress) was observed. ER stress could be a factor which plays an important role in the individual adaption of the liver and may be related to the development of fatty liver and ketosis. So far little is known about the causes of ER stress in ruminants. Therefore, in the present work the sources of ER stress in early lactating dairy cows and a possible link between ER stress and hepatic lipid metabolism were examined. 50 high performance Holstein cows in the peripartal phase were included in the trial. Plasma and liver biopsies of the animals were taken at week 2 antepartum and at week 1, 4 and 7 postpartum. Hepatic mRNA expressions of selected genes representing different metabolic pathways (including lipid metabolism, inflammation, unfolded protein response) were determined by quantitative polymerase chain reaction. Parameters of oxidative stress, proteins of selected metabolic pathways as well as the concentration of free fatty acids, Triglycerides and 3-hydroxybutanoic acid (BHBA) were analysed in the plasma. Additionally, feed intake and milk yield were recorded over the trial period. After calving the cows were in a negative energy balance. At week 1 postpartum in plasma a marked increase in the concentrations of free fatty acids and BHBA could be observed. Additionally, the hepatic concentrations of triglycerides (TG) and cholesterol were significantly increased. Furthermore, data from the present study indicated the presence of a hepatic inflammation and an elevated level of oxidative stress postpartum. Besides the overall incidence of ER stress was low in the animals which were studied, correlation analyses and the comparison of animals with high, medium and low levels of ER stress showed associations between ER stress and a hepatic inflammatory process as well as the induction of fibroblast growth factor 21 (FGF21). The concentration of free fatty acids in the plasma as well as parameters of the oxidative stress and parameters of the calcium metabolism had no or only a small influence on ER stress. After calving there was a significant increase in the hepatic mRNA concentration of FGF21 (factor 16). At week 1 postpartum the hepatic mRNA concentration was correlated with parameters of inflammation, oxidative stress and ER stress. The data from the present study suggest that FGF21 may play a role in the adaption to stress (e.g. adaption of ER stress, inflammation and / or oxidative stress) in early lactating dairy cows. An increased hepatic concentration of triglycerides (TG) in the present study was associated with increased plasma BHBA levels. Hepatic concentrations of TG as well as the BHBA concentration in plasma were associated with a pronounced negative energy balance and an increased concentration of free fatty acids in plasma. The oberved results indicated connections between ER stress and evelated TG as well as ER stress and elevated BHBA levels. Thus, the occurrence of ER stress in early lactation is likely to be associated with the development of fatty liver and ketosis. An influence of ER stress or the expression of the stress hormone FGF21 on the milk yield could not be observed. However, a higher milk yield was inversely correlated with inflammatory-parameters and positively correlated with the concentration of vitamins as well as the calcium concentration in plasma. Furthermore, the results of the present study indicate that the plasma calcium concentration, which plays an important role during the production of milk, is negatively affected by inflammation and the lipopolysaccharide concentration in plasma. The phosphate concentration is positively correlated to inflammation. Overall, this work provided more detailed knowledge about the metabolism, especially the role of ER stress and the induction of the stress hormone FGF21, in early lactating dairy cows. It has been shown that ER stress is associated with an increased hepatic triglyceride concentration. Therefore, ER stress could play an important role in the development of metabolic diseases such as fatty liver and ketosis. Reducing ER stress or the hepatic inflammation, which is associated with ER stress, could be an important approach for the prevention of metabolic diseases and improvement of animal welfare.

Brown adipose tissue (BAT)-dependent thermogenesis and its suggested augmenting hormone, FGF21, are potential therapeutic targets in current obesity and diabetes research. Here, we studied the role of UCP1 and FGF21 for metabolic homeostasis in the cold and dissected underlying molecular mechanisms using UCP1-FGF21 double-knockout mice. We report that neither UCP1 nor FGF21, nor even compensatory increases of FGF21 serum levels in UCP1 knockout mice, are required for defense of body temperature or for maintenance of energy metabolism and body weight. Remarkably, cold-induced browning of inguinal white adipose tissue (iWAT) is FGF21 independent. Global RNA sequencing reveals major changes in response to UCP1- but not FGF21-ablation in BAT, iWAT, and muscle. Markers of mitochondrial failure and inflammation are observed in BAT, but in particular the enhanced metabolic reprogramming in iWAT supports the thermogenic role of UCP1 and excludes an important thermogenic role of endogenous FGF21 in normal cold acclimation.

Context: Hepatokines have emerged as liver-derived hormone-like factors. Plasma fibroblast growth factor (FGF)-21 and follistatin increase with a high glucagon to insulin ratio and exercise, and resting levels are elevated in patients with type 2 diabetes (T2D). Objective: The objective of the study was to investigate the regulatory roles of glucagon to insulin ratio and T2D on exercise-induced FGF21 and follistatin secretion. Design/Interventions: Young healthy males performed a 2-hour bicycle exercise bout followed by 5 hours of rest in supine position with and without a pancreatic clamp blocking the increase in the glucagon to insulin ratio. In addition, we evaluated exercise-induced plasma FGF21 and follistatin in patients with T2D compared with healthy controls in response to 1 hour of bicycle exercise followed by a 3-hour recovery period. Results: In healthy individuals, we observed a 10-fold (P < .002) increase in the glucagon to insulin ratio during exercise, which was abolished by the pancreatic clamp. Exercise with the pancreatic clamp completely blunted the exercise-induced increase in FGF21 (P = .007), whereas the induction of follistatin was approximately 50% reduced (P = .04). Exercise-induced FGF21 secretion was completely absent in patients with T2D, whereas the exercise-induced follistatin increase was impaired. Conclusions/Interpretation: Exercise-induced increases in plasma FGF21 and follistatin are attenuated by the pancreatic clamp, indicating important roles for glucagon and insulin as upstream regulators. For follistatin, an additional regulatory mechanism must exist. Our data further show that exercise-induced FGF21 and follistatin secretion are impaired in patients with T2D. The magnitude of changes in glucagon and insulin or the sensitivity to these hormones seems central in the regulation of FGF21 and follistatin in humans.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Aufklärung molekularer Mechanismen, über die oxidierte Fette ihre Wirkungen im Organismus vermitteln. Oxidierte Fette sind chemisch veränderte Fette. Insbesondere während des Frittierprozesses laufen verschiedenste chemische Reaktionen ab, wobei große Mengen an Oxidationsprodukten gebildet werden. Aus verschiedenen Untersuchungen ist bekannt, dass die Aufnahme oxidierter Fette im Organismus vielfältige biologische Wirkungen vermitteln kann. Eine der bedeutendsten ist die Induktion von oxidativem Stress, welcher zur Aktivierung der antioxidativen Abwehr, detoxifizierender Mechanismen und auch proinflammatorischer Prozesse führen kann. In diesem Zusammenhang konnte u. a. eine verstärkte Expression oxidativer Stress-responsiver Gene, welche für antioxidative Enzyme, proinflammatorische Zytokine und Enzyme des Fremdstoffmetabolismus kodieren, sowie gesteigerte Aktivitäten dieser Enzyme beobachtet werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher nicht vollständig geklärt. Zwei sehr bedeutende redox-sensitive Transkriptionsfaktoren, welche durch oxidativen Stress aktiviert werden können und in die Regulation der zellulären Stressantwort involviert sind, sind der Nrf2 und NF-kappaB. Daher wurde in dieser Arbeit der Hypothese nachgegangen, dass die Aufnahme oxidierter Fette durch die Induktion von oxidativem Stress zur Aktivierung des Nrf2- und NF-kappaB-Signalweges führt. Zur Verifizierung dieser Hypothese wurden zwei Versuche aufgestellt. Die Ergebnisse des Versuches in der Maus zeigen erstmals, dass oxidiertes Sonnenblumenöl, welches unter Frittierbedingungen hergestellt wurde, zu einer Aktivierung des Nrf2- und NF-kappaB sowie zu einer gesteigerten Expression oxidativer Stress-responsiver Enzyme im Darm führt. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte in einem zweiten Versuch geprüft werden, ob sich diese Effekte auch im Schwein, welches aufgrund genetischer Merkmale das geeignetere Modelltier für den Menschen darstellt, nachweisen lassen. Auch in diesem Versuch konnte eine Aktivierung des Nrf2 und NF-kappaB durch die Aufnahme eines moderat oxidierten Rapsöls in der Leber festgestellt werden. In diesem Zusammenhang konnten gesteigerte Enzymaktivitäten und erhöhte mRNA-Konzentrationen von Genen, welche in die antioxidative Abwehr oder in die Phase II des Fremdstoffmetabolismus involviert sind, beobachtet werden. In diesen beiden Versuchen konnte erstmals eine Aktivierung der redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-kappaB durch die Aufnahme oxidierte Fette im Darm und der Leber festgestellt werden. Somit stellen diese beiden Transkriptionsfaktoren wahrscheinlich die funktionellen Bindeglieder zwischen dem durch die Aufnahme oxidierter Fette verursachten oxidativen Stress und der Aktivierung der zellulären Stressreaktion durch die Induktion antioxidativer, detoxifizierender und proinflammatorischer Enzyme dar. Die koordinierte Aktivierung dieser Signalwege diente wahrscheinlich der Adaptation der Organe an den gesteigerten oxidativen Stress und ihrem Schutz vor oxidativen Schäden. Eine weitere Hypothese dieser Arbeit war, dass die Aufnahme eines oxidierten Fettes den FGF21, welcher als neuartiger hormonähnlicher Regulator im Stoffwechsel identifiziert wurde, aktiviert. Erstmals konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Aufnahme des moderat oxidierten Rapsöls eine gesteigerte Expression des FGF21 in der Leber vom Schwein verursachte. Wahrscheinlich führte die Aktivierung des PPARalpha, welche über erhöhte Expressionen typischer PPARalpha-Zielgene gemessen wurde, zur Induktion des FGF21. Daher werden möglicherweise einige der bekannten metabolischen Wirkungen oxidierter Fette, wie eine gesteigerte Ketonkörperproduktion, über diesen Mechanismus vermittelt. Zusammenfassend zeigen die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse, dass Bestandteile oxidierter Fette die Fähigkeit besitzen, über die Aktivierung zellulärer Signalwege regulatorisch in den Stoffwechsel einzugreifen. Durch die Aktivierung der redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-kappaB sowie des hormonähnlichen, metabolischen Regulators FGF21 konnten neue molekulare Mechanismen aufgezeigt werden, über welche oxidierte Fette ihre biologischen Wirkungen im Organismus vermitteln. The aim of the present work was to clarify the molecular mechanisms by which oxidized fats mediate their effects in the organism. Oxidized fats are chemically modified fats. Especially, during the process of deep-frying several chemical reactions occur that generate large amounts of oxidation products. Various studies revealed that ingestion of oxidized fats provokes a wide array of biological effects in the organism. One of the most striking effects is the induction of oxidative stress leading to the activation of antioxidative defense, detoxifying mechanisms, and also proinflammatory processes. In this context, an increased expression of oxidative stress-responsive genes encoding for antioxidative enzymes, proinflammatory enzymes, and enzymes of phase II detoxification, and increased enzyme activities could be observed. However, till now the underlying mechanisms of these observations are not completely clarified. Nrf2 and NF-kappaB, both being very important redox-sensitive transcription factors, can be activated by oxidative stress and are involved in the regulation of cellular stress response. Therefore, in this work the hypothesis was tested, that ingestion of oxidized fats activates the Nrf2- and NF-kappaB-signaling pathways by the induction of oxidative stress. To verify this hypothesis, two experiments were conducted. The results of the mouse experiment revealed for the first time that oxidized sunflower oil, which was prepared under deep frying conditions, activates Nrf2 and NF-kappaB and increases the expression of oxidative stress-responsive enzymes in the intestine. Based on these results, a second experiment aimed to examine whether the effects can also be demonstrated in the pig which is a more suitable model for humans due to genetic characteristics. In this experiment, an activation of Nrf2 and NF-kappaB could also be demonstrated in the liver by the ingestion of a moderately oxidized rapeseed oil. In this context, increased enzyme activities and increased mRNA concentration of genes involved in antioxidative defense or phase II metabolism were observed. These two experiments revealed for the first time, that ingestion of oxidized fats activates the redox-sensitive transcription factors Nrf2 and NF-kappaB in the liver and the intestine. Thus, these two transcription factors probably are the functional link between oxidative stress caused by ingestion of oxidized fats and activation of cellular stress response by induction of antioxidative, detoxifying and proinflammatory enzymes. The coordinated activation of these signaling pathways by intake of oxidized fats likely contributed to the adaptation of the organs to the generated oxidative stress and their protection of oxidative damage. In this work, it was further hypothesized that intake of an oxidized fat activates FGF21, which has been recently identified as a novel hormone-like regulator in metabolism. This work showed for the first time that ingestion of a moderately oxidized rapeseed oil increased expression of FGF21 in the liver of pigs. Activation of PPARalpha determined by increased expression of typical PPARalpha target genes likely contributed to the induction of FGF21. Possibly, some of the known metabolic effects of oxidized fats, like increased production of ketone bodies, are mediated by this mechanism. To summarize, the results of the present work revealed that components of oxidized fats have the ability to exert regulatory activities in metabolism by induction of cellular signaling pathways. New molecular mechanisms by which oxidized fats mediate their biological effects in the organism could be demonstrated by the activation of the redox-sensitive transcription factors Nrf2 and NF-kappaB and the hormone-like, metabolic regulator FGF21.