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Hintergrund: Durch das Älterwerden der Bevölkerung und eine ungesunde, hochkalorische Lebensweise, kommt es immer häufiger zum Auftreten von Stoffwechselerkrankungen und Übergewicht. Diabetes mellitus Typ 2 kann durch fett- und glukosehaltige Nahrung induziert werden, wie auch in dieser Studie an Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Durch diese Erkrankung und dem Vorhandensein weiterer Risikofaktoren, wird auch die Gesundheit der Knochen beeinträchtigt. Es kommt zum höheren Frakturrisiko. Das gegen Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzte Inkretinmimetikum Exendin-4 kann neben der Senkung des Blutglukosespiegels zur Reduktion von Appetit und Übergewicht beitragen. Weiters wurden in Tierstudien eine verbesserte Durchblutung und ein positiver Einfluss auf die Knochenmikroarchitektur beobachtet. Methode: Um den Einfluss von Exendin-4 auf die Knochenmikroarchitektur und die Expression von TNF-α in Osteozyten nachzuweisen, wurde folgender Tierversuch durchgeführt. Sprague-Dawley-Ratten wurden in zwei Gruppen geteilt, diese erhielten für 12 Wochen eine hochkalorische Diät, danach für weitere acht Wochen eine Normaldiät, wobei eine der beiden Gruppen zusätzlich Exendin-4 (10μg/kg/Tag) injiziert bekam. Die Tibiae der Versuchstiere wurden danach histologisch aufgearbeitet und die trabekulären und kortikalen Parameter histomorphometrisch (Osteomeasure-System) analysiert. Die Zytokin-Expression wurde mittels der Immunhistochemie dargestellt und TNF-α-positive Osteozyten ausgezählt. Neben der Analyse dieser beiden Gruppen, wurden die Ergebnisse auch einer normokalorisch ernährten Kontrollgruppe (20 Wochen) und einer hochkalorisch ernährten Diät-Gruppe (20 Wochen) gegenübergestellt. Ergebnisse: Die Ergebnisse der trabekulären Parameter zeigten eine leichte Abnahme der der Trabecular Number und Trabecular Thickness bei der Exendin-4-Gruppe. Außerdem verminderte sich der Median des Bone Volume/Total Tissue Volume von 35% der Normaldiät-Gruppe auf 25% bei der Exendin-4-Gruppe. Auch die Zahl der Osteozyten verminderte sich bei der Exendin-4-Gruppe, wobei die Zahl der Osteoblasten leicht zunahm. Im Kortex kam es zu einer leichten Abnahme des Bone Perimeters und der Osteozytenzahl und einer leichten Zunahme der Cortical Thickness bei der Exendin-4-Gruppe. Die Zytokin-Expression zeigte mittels der Gesichtsfeldmethode eine Abnahme der TNF-α-positiven Osteozyten bei der Exendin-4-Gruppe; die Unterschiede lagen an der Grenze der statistischen Signifikanz (p=0,0541). Im Vergleich zur Kontrollgruppe und der rein hochkalorisch ernährten Diät-Gruppe, zeigte die auf Normaldiät gesetzte Gruppe die beeindruckendsten Ergebnisse. Die trabekulären Parameter der Normaldiät-Gruppe entsprechen in etwa der Kontrollgruppe, wobei die Trabecular Thickness noch weiter zunahm und das Bone Volume/Total Tissue Volume von 19% auf 25% anstieg. Der Median der TNF-α-Expression lag bei der hochkalorisch ernährten Diät-Gruppe bei 35%. Dieser konnte bei der Normaldiät- und Exendin-4-Gruppe auf 20% reduziert werden. Conclusio: In dieser Studie konnte Exendin-4 bei gleichzeitiger Normaldiät keinen zusätzlichen Vorteil für die Knochenmikroarchitektur beitragen. Die entzündungshemmende Wirkung, welche durch die Reduktion der TNF-α-Expression dargestellt wurde, stimmt mit vorhandenen Studienergebnissen überein. Zusammenfassend lässt sich die Relevanz der Ernährung für die Knochengesundheit mit dieser Studie bestätigen. Background: The aging of the population and an unhealthy, high-calorie lifestyle contributes to an increasing incidence of metabolic diseases and obesity. Type 2 diabetes mellitus can be induced by high fat and high glucose diet, as performed in this study in Sprague-Dawley rats. Due to this disease and the presence of other risk factors, bone health is also affected. This results in a higher risk of fracture. The incretin mimetic exendin-4, which is used to treat type 2 diabetes mellitus, lowers blood glucose levels and can help to reduce appetite and obesity. Furthermore, improved blood circulation and a positive influence on bone microarchitecture have been observed in animal studies. Methods: To demonstrate the effect of exendin-4 on bone microarchitecture and TNF-α expression in osteocytes, the following animal experiment was performed. Sprague-Dawley rats were divided into two groups, they received a high caloric diet for 12 weeks, then a normal diet for eight more weeks. One of the two groups received an additional injection of exendin-4 (10μg/kg/day). Then the tibiae of the experimental animals were histologically processed, and the trabecular and cortical parameters were analyzed by a histomorphometric analysis system (Osteomeasure). Cytokine expression was visualized by immunohistochemistry and TNF-α-positive osteocytes were counted. In addition to the analysis of these two groups, the results were also compared with a normocaloric diet control group (20 weeks) and a high-caloric diet group (20 weeks). Results: The results of trabecular parameters showed a slight decrease in trabecular number and trabecular thickness in the exendin-4 group. In addition, the median bone volume/total tissue volume decreased from 35% of the normal diet group to 25% in the exendin-4 group. The number of osteocytes also decreased in the exendin-4 group but showed a slight increase in the number of osteoblasts. The cortical parameters showed a slight decrease in bone perimeter and osteocyte number and a slight increase in cortical thickness in the exendin-4 group. Cytokine expression evaluated in the cortex, by the fields of view method, showed a decrease in TNF-α-positive osteocytes in the exendin-4 group; these differences were at the border of statistical significance. Compared with the normocaloric diet control group and the exclusively high-caloric diet group, the group put on normal diet, showed the most impressive results. The trabecular parameters of the normal-diet group were similar to the control group, with further increases in trabecular thickness and an increase in bone volume/total tissue volume from 19% to 25%. The median of TNF-α expression was at 35% in the high-calorie diet group. This was reduced to 20% in the normal diet group and exendin-4 group. Conclusion: In this study, exendin-4 did not show any additional benefit to bone microarchitecture when added to a normal diet. The anti-inflammatory effect of exendin-4, shown by the reduction of TNF-α expression, matches up with existing study results. In conclusion, the relevance of a healthy diet for bone health is supported by this study.

Insulinome sind meist gutartige solitär vorkommende neuroendokrine Tumoren, die sich von den pankreatischen Betazellen ableiten. Der aktuelle leitlinienkonforme multimodale Ansatz zum Nachweis von Insulinomen fordert zeitaufwendige und invasive Methoden. Aus diesem Grund würden Patienten von einer neuen, sensitiven und nicht-invasiven Nachweismethode enorm profitieren. Die bei anderen neuroendokrinen Tumoren etablierte Somatostatin-rezeptorszintigraphie zeichnet sich bei Insulinomen durch eine geringe Sensitivität aus, da 50% dieser Tumoren keine Somatostatinrezeptoren der Subtypen 2 und 5 exprimieren. Insulinome exprimieren aber zu einem hohen Prozentsatz GLP-1-Rezeptoren, daraus erschließt sich die Möglichkeit sie mit GLP-1 oder GLP-1-Analoga zu detektieren. In der vorliegenden Arbeit wurden die GLP-1 Analoga Exendin-3, Exendin-4 und Exendin(9-39) mit 111Indium und 99mTechnetium markiert. Als Chelator wurde DTPA für die 111In-Markierungen und HYNIC für die 99mTc-Markierungen benutzt. Es wurde eine Radiometallmarkierung gewählt, weil diese im Gegensatz zur Radiojodierung eine höhere Stabilität besitzt und damit ein besseres Uptake-Ergebnis verspricht. Bei den Zellversuchen wurden 111In-DTPA-Exendin-3 und 111In-DTPA-Exendin-4 am besten internalisiert und zeigten eine langsame Externalisierung. 111In-DTPA-Exendin(9-39) wurde weniger gut internalisiert und externalisierte schnell. Das 99mTc-HYNIC- Exendin-4 internalisierte gut und externalisierte langsam, jeweils weitgehend unabhängig vom Coliganden. Weiterhin wurden Bindungsstudien und eine Biodistributionsstudie mit den 111In-DTPA-Peptiden durchgeführt. Alle gemessenen Kd-Werte lagen im nanomolaren Bereich. Bei der Biodistributions-analyse zeigten 111In-DTPA-Exendin-3 und 111In-DTPA-Exendin-4 die besten Ergebnisse: Es zeigte sich ein hoher Tumoruptake und eine gute Aufnahme in die in der Literatur beschrieben rezeptorpositiven Organe. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass 111In-DTPA-Exendin-3 und 111In-DTPA-Exendin-4 sehr aussichtsreiche Kandidaten für eine klinische Anwendung von GLP-1-Analoga zur Detektion von Insulinomen sind., In vivo and in vitro evaluation of radioactive labeled DTPA- and HYNIC GLP-1-Analoga for the detection of insulinomas. 111In-DTPA-Exendin-3 and 111In-DTPA-Exendin-4 show good results.