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Seit einigen Jahren gibt es Hinweise, dass Thrombozyten an der Modulation der Blutgefäßneubildung, der Angiogenese, beteiligt sind. Bisher wurden aller-dings erst wenige Mechanismen beschrieben, über die eine solche Modulation vermittelt wird. Diese Arbeit identifiziert den auf Thrombozyten exprimierten C5a-Komplementrezeptor als einen wichtigen Mediator Thrombozyten-vermittelter Ef-fekte sowohl auf zentrale Endothelzellfunktionen als auch der wachstumsfaktor-vermittelten und hypoxiegetriggerten Angiogenese in vivo. Diese Arbeit zeigt im Matrigelplug-Assay, dass Thrombozyten wachstums-faktorinduzierte Angiogenese inhibieren können. Außerdem konnten wir zeigen, dass Thrombozyten den C5a-Rezeptor exprimieren und dessen Expression nach Stimulation mit verschiedenen Plättchenaktivatoren modulieren. Die C5aR-Ex-pression auf Thrombozyten nimmt zu, wenn diese mit Kollagen aktiviert werden, und auch bei Kontakt mit oxLDL, was die Bedeutung der Ergebnisse im Kontext der Atherosklerose hervorhebt. Wir konnten darüber hinaus C5aR-exprimierende Thrombozyten im ischämischen, also angiogen aktiven, Gewebe nachweisen. Die Koinkubation von Thrombozyten und Endothelzellen in vitro zeigte, dass der thrombozytäre C5a-Rezeptor keinen Einfluss auf die endotheliale Proliferation ausübt, die Migration und Tube formation von Endothelzellen allerdings inhibiert. Passend dazu zeigte sich in vivo, dass C5aR-Knockout-Mäuse ein erhöhtes Niveau an wachstumsfaktorinduzierter und hypoxiegetriggerter Angiogenese aufweisen. Interessanterweise ließ sich dieser Effekt nicht mehr signifikant nach-weisen, wenn Thrombozyten systemisch depletiert wurden. Dies weist auf einen bedeutsamen Beitrag des thrombozytären C5a-Komplementrezeptors bei Steu-erung der Angiogenese in vivo hin. Das wird dadurch unterstrichen, dass wir zei-gen konnten, dass die Retransfusion von Thrombozyten mit intaktem C5a-Rezeptor in C5aR-Knockout-Tiere deren erhöhtes Angiogeneseniveau im Matri-gelplug-Assay teilweise normalisiert. Schließlich konnten wir demonstrieren, dass bereits der Überstand von C5a-stimulierten Thrombozyten in vitro einen inhibitorischen Effekt auf die endotheli-ale Migration und Tube formation vermittelt. Mittels Proteome profiling konnten wir den bekanntermaßen antiangiogenen Faktor PF4 als einen wichtigen für die-sen Effekt verantwortlichen Faktor identifizieren. Nach C5a-Stimulation setzen Thrombozyten PF4 frei. Wird PF4 in vivo inhibiert, so lässt sich das Angiogene-seniveau von C5aR-Knockout-Tieren mittels Retransfusion von WT-Thrombozy-ten im Matrigelplug-Assay nicht mehr signifikant senken. Dieser Mechanismus trägt also auch in vivo maßgeblich zur thrombozytenvermittelten Inhibition der Angiogenese bei. Zusammenfassend führt C5a vermittels des thrombozytären C5a-Rezeptors zur Freisetzung von PF4 aus Thrombozyten. Thrombozyten üben so einen anti-angiogenen Einfluss aus. Diese Arbeit beschreibt also einen konkreten Mecha-nismus, wie Thromboyzten die Angiogenese steuern und beschreibt einen neuen Überschneidungspunkt des Komplementsystems, des Hämostasesystems und der Angiogenese. Diese drei Systeme sind bei zahlreichen Pathologien von großer Bedeutung und ihr Zusammenspiel noch unvollständig verstanden. Die hier gewonnenen Erkenntnisse könnten daher auch für das Verständnis und die Therapie der Atherosklerose und deren Folgeerkrankungen in Zukunft förderlich sein.

The complement system is a multifactorial protein cascade system which is essentially involved in the early unspecific immune response. Its major function is the activation of cellular defense mechanisms, opsonisation of foreign particles and the destruction of target cells. While the impact of the different complement components for bacterial elimination still remains controversial, overwhelming activation of the complement cascade, however, can induce life threatening tissue damage due to the effective cytotoxic properties. In the last years a variety of studies demonstrated beneficial, organ protective effects of complement modulation in models of severe inflammation. Attempts to control the complement system include the application of endogenous complement inhibitors e.g. C1-inhibitor (C1-INH) or the administration of recombinant complement receptors such as the soluble complement receptor 1 (rsCR1). Moreover antibodies against key proteins (C3, C5), against their activation products (C5a) or against complement receptor 3 (CR3, CD18/11b) mediated adhesion of leukocytes to the vascular endothelium, represent effective options of complement modulation. Besides this, insertion of membrane bound human complement regulators (DAF- CD55, MCP- CD46 or CD59) into xenogenic donor organs has proven effectiveness to prevent xenograft rejection. The described interventions protected from severe organ damage in various animal models of sepsis, myocardial and intestinal ischaemia-reperfusion injury, ARDS, nephritis, and xenograft rejection. With respect to recent clinical data, complement inhibition could represent a useful therapeutic strategy to control overwhelming inflammation. Own experiments demonstrated protective effects of complement modulation with C1 INH and rsCR1 in a model of complement induced pulmonary injury. With respect to sufficient host defense, however, the use of complement inhibitors must be considered carefully.