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Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine genetisch heterogene Tumorentität. Diese Heterogenität spiegelt sich im Tumormetabolismus wider. Die Magnetresonanzspektroskopische Bildgebung mittels hyperpolarisertem 13C-Pyruvat (HPMRSI) ermöglicht die in vivo Evaluation des Metabolismus. Ziel der Arbeit war die Anwendung und Validierung der HPMRSI in einem präklinischen HCC Modell. HPMRSI zeigte im Tumorgewebe in vivo ein heterogen erhöhtes Laktat-zu-Alanin Verhältnis. Dieses Ergebnis konnte durch Protonenmagnetresonanzspektroskopie und Enzymaktivitätsmessung von Tumorgewebe ex vivo bestätigt werden. The hepatocellular carcinoma is a genetically heterogeneous tumor entity. This heterogeneity is reflected in the tumor metabolism. Magnetic resonance spectroscopic imaging with hyperpolarized 13C-pyruvate (HPMRSI) enables the in vivo evaluation of metabolism. Goal of this work was the application and validation of HPMRSI in a preclinical HCC model system. HPMRSI revealed a heterogeneous lactate-to-alanine ratio in tumor tissue in vivo. This finding was confirmed by proton magnetic resonance spectroscopy and enzyme activity assays on tumor tissue ex vivo.

Das Ziel dieser Studie war es, die klinische Aussagekraft der Dual-Layer CT in der Diagnostik von Kopf-Hals-Tumoren im Vergleich zur konventionellen CT zu evaluieren. 39 Patienten mit histologisch nachgewiesenen Kopf-Hals-Tumoren wurden mittels Dual-Layer CT untersucht. Die Studie zeigt, dass Dual-Layer CT-Bilder konventionellen CT-Bildern in der Diagnostik der Tumore überlegen sind. Die Dual-Layer CT hat somit das Potenzial die Betreuung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zu verbessern. The aim of the study was to evaluate the quality of the dual-layer CT for diagnosis of head and neck cancer in comparison to conventional CT-imaging. 39 patients with histologically proven head and neck cancer were examined using the dual-layer spectral CT. The study shows that dual-layer spectral CT images were superior to conventional CT images for diagnosis of head and neck cancer. The dual-layer spectral CT has the potential to improve the care of patients with head and neck cancer.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss des Chemokins CXCL12 mit seinen Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 auf die Neurale Invasion des Pankreaskarzinom. Die Expression von CXCL12, CXCR4 und CXCR7, als auch die Effekte des karzinomatösen Mikromilieus und die Effekte der CXCL12-CXCR4/CXCR7-Achse auf die Migration und Chemoattraktion Schwannscher Zellen zu Pankreaskarzinomzellen wurden untersucht. Es zeigte sich ein deutlicher Einfluss der CXCL12-CXCR4/CXCR7 Achse auf die Migration von Schwannschen Zellen zu Pankreaskarzinomzellen. In this study we examined the role for the chemokine CXCL12 and its receptors CXCR4/CXCR7 on schwann cells (SC) in the initiation of neural invasion in pancreatic cancer. SC exhibited hypoxia-induced CXCR4/CXCR7 expression in vitro and migrated toward CXCL12-expressing PCC. In PDAC patients, reduced CXCR4/CXCR7 expression in nerves correlated with increased pain. Therefore, PDAC-derived CXCL12 seems to induce tumor infiltration by SC during early carcinogenesis and to attenuate pain, possibly resulting in delayed diagnosis in PDAC.

Retrospektive radiologische klinische Kohortenstudie zur Evaluation der präoperativen radiologischen Kriterien "venöse Konturirregularität" und "Tumor-Venen-Kontakts >180°" im Pfortaderkonfluens in der CT Bildgebung bei Adenokarzinomen des Pankreaskopfes und Processus Uncinatus: die beiden radiologischen Kriterien wurden mit einer histopathologischen Infiltration in die Venenwand bzw. Tumor-Venen-Grenzfläche ≤1mm korreliert und anschließend hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft untersucht. The CT images of 101 patients were included in this retrospective clinical trial. All patients had a resection of the pancreatic head or processus uncinatus. Their CT images were evaluated for the radiological signs "contour irregularity" and "tumor-vein-contact >180°" in the portovenous confluens. All patients were reviewed for a histopathological infiltration of the vessel wall or the tumor-vein-interface ≤1mm. Those findings were secondly set in context with the patients' survival analysis.

In der vorliegenden Arbeit wurden Algorithmen des maschinellen Lernens entwickelt, die eine nicht-invasive, modalitätsübergreifende Vorhersage molekularer Subtypen des Pankreaskarzinoms aus präoperativen Bildgebungsdaten erlauben. Die Relevanz der molekularen Subtypen ist in ihrer klinischen sowie prognostischen Bedeutung begründet. Die verwendeten Algorithmen ermöglichen eine prätherapeutische Patientenstratifikation in definierte Risikogruppen mit unterschiedlichem progressionsfreien- und Gesamtüberleben sowie unterschiedlichem Ansprechen gegenüber den in der klinischen Routine zum Einsatz kommenden Standardchemotherapeutika. In the present work, machine learning algorithms were developed that allow a non-invasive, cross-modality prediction of molecular subtypes in pancreatic cancer from preoperative imaging data. The relevance of these molecular subtypes is based on their clinical and prognostic importance. The use of these algorithms enables a pretherapeutic patient stratification into defined risk groups with different progression-free and overall survival as well as different response to standard chemotherapeutic agents used in clinical routine.

In dieser Arbeit wurden Kandidatengene der Metastasierung beim Pankreaskarzinom untersucht. Dazu erfolgte der shRNA-vermittelte Knockdown der Kandidatengene mit anschließender funktioneller Validierung in vitro und in vivo. Es zeigte sich eine tendenziell verminderte Metastasierungsfähigkeit nach Knockdown von Gata5, wohingegen der Knockdown von Tgfbr3 und Osmr zu einer tendenziell erhöhten Metastasierungsfähigkeit führte. Weiterhin wurde in dieser Arbeit eine neues Mausmodell generiert, das die zeit- und gewebespezifische Überexpression von Tgfb1 ermöglicht. This thesis focused on the functional analysis of several candidate genes of metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma. To this aim, a shRNA-mediated knockdown of candidate genes and subsequent several in vitro an in vivo assays were performed. Knockdown of Gata5 resulted in a tendency for reduced metastasis, whereas knockdown of Osmr and Tgfbr3 resulted in a tendency for increased metastasis. Furthermore, a new mouse model was generated, allowing the time- and tissue-specific overexpression of Tgfb1.

Die Studie wies eine strahleninduzierte Lungenfibrose bei lebenden Mäusen mit Absorptions- und Dunkelfeldbildgebung nach. Die qualitative Analyse zeigte Lungenveränderungen nach 8 Wochen. Eine Fibrose ließ sich mit beiden Bildgebungsmodalitäten erkennen, das Dunkelfeld erlaubte aber eine frühere Detektion. Die quantitative Analyse zeigte, dass frühe Veränderungen der Lunge im Dunkelfeld früher detektiert werden können. Die Vorteile der Dunkelfeldbildgebung sind in der qualitativen und quantitativen Auswertung messbar. Sie kann zu einer früheren Diagnose von strahleninduzierter Lungenfibrose beitragen. The study detected radiation-induced lung fibrosis in living mice with absorption and dark field imaging. The qualitative analysis showed lung changes after 8 weeks. Fibrosis could be seen with both imaging modalities, but the dark field allowed earlier detection. The quantitative analysis showed that early changes in the lungs can be detected earlier in the dark field. The advantages of dark field imaging can be measured in the qualitative and quantitative evaluation. It can contribute to an earlier diagnosis of radiation-induced pulmonary fibrosis.

Schreibkrampf (SK) ist eine fokale Dystonie mit abnormen Bewegungen der Hand beim Schreiben. Bisherige Erkenntnisse deuten auf eine gestörte neuronale Inhibition sowie eine maladaptive Plastizität im Bereich prämotorischer Cortexareale (PMC) sowie der Basalganglien hin. Mittels Diffusionstensorbildgebung und probabilistischer Nervenfaserrekonstruktion wird eine verringerte strukturelle Konnektivität zwischen PMC und Basalganglien bei Patienten mit SK gezeigt, die eine strukturelle Grundlage der genannten pathophysiologischen Modelle bilden kann. Writer´s cramp (WC) is characterized by abnormal postures of the hand during writing. Impaired inhibition and maladaptive plasticity in circuits linking the basal ganglia and premotor cortex (PMC) have been described. Applying diffusion tensor imaging and probabilisitic fibertracking an impaired structural connectivity between PMC and basal ganglia is demonstrated in patients with WC. This could reflect a structural basis for the mentioned pathophysiological concepts, that predispose for the clinical symptoms of WC.

Sorafenib und Bevacizumab haben Einfluss auf die Gefäßversorgung von Tumoren. Über verschiedene Nebenwirkungen wurde berichtet, unter anderem Diarrhoe und Pankreasinsuffizienz. Die Frage war, ob die Medikamente direkte Auswirkung auf das Pankreas haben und dadurch zu den Nebenwirkungen führen. Hierzu wurden CT-Bilder retrospektiv vor und nach der Therapie ausgewertet. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme des Pankreasvolumens unter beiden Therapeutika. Es ist dabei von dem Einfluss auf VEGF auszugehen. Sorafenib and Bevacizumab have an influence on the vascular supply of tumors. Various side effects have been reported, including diarrhea and pancreatic insufficiency. The question was whether the drugs have a direct effect on the pancreas and thus lead to the side effects. CT images were evaluated retrospectively before and after the therapy. There was a significant decrease in pancreatic volume between both therapeutics. It is based on the influence on VEGF.

Ein subkutan implantiertes und vier endogene Mausmodelle des pankreatisch duktalen Adenokarzinoms wurden mittels T2-MRT, DWI-MRT und PET longitudinal beobachtet. Die Tumore des subkutanen Tumormodells zeigten sich homogen mit einem guten Ansprechen auf Gemcitabin. Die endogenen Modelle zeigten sich äußerst heterogen und dem humanen pankreatisch duktalen Adenokarzinom sehr ähnlich. Mittels des angewandten multimodalen Bildgebungsprotokolls konnte die Tumorentwicklung, die Tumorkomposition und die metabolische Aktivität beurteilt werden. One subcutaneous and four endogenous mouse models of pancreatic ductal adenocarcinoma were monitored longitudinally by T2-MRI, DWI-MRI and PET. The tumors of the subcutaneous mouse models were homogeneous with a good response to Gemcitabine. The tumors of the endogenous mouse models were quite heterogeneous and highly similar to the human pancreatic ductal andenocarcinoma. By using the multimodal imaging tool it was possible to assess the tumor development, the tumor composition and the metabolic activity.

Ein großes Problem in der Behandlung des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms (PDAC) ist die ausgeprägte Resistenz gegenüber konventionellen Therapiemaßnahmen. Die onkolytische Virotherapie ist eine innovative Therapieform bei der replikationsfähige Viren zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig der Einsatz des Vesikulären Stomatitis Virus (VSV) in vitro und an zwei verschiedenen murinen Tumormodellen des PDAC untersucht. In vitro-Versuche demonstrierten eine potente Replikation von VSV in allen analysierten pankreatischen Tumorzelllinien. Bezüglich der Interferonsensibilität unterschieden sich die Zelllinien erheblich voneinander. Im Gegensatz zu der potenten Replikation in vitro zeigt die Replikationsanalyse in vivo nur eine gering ausgeprägte Replikationsaktivität in den intratumoral-behandelten orthotopen und endogenen murinen Tumormodellen. Für die schlechte Ansprache auf die exogene Interferonstimulation in einem Teil der humanen Zelllinien ist möglicherweise die schwache Expression der zugehörigen Interferonrezeptor-untereinheiten IFNAR1 und IFNAR2 verantwortlich. Die pankreatischen Tumorzelllien scheinen einen Defekt in der Toll-like Rezeptor 3 abhängigen Identifizierung von doppelsträngiger RNA zu besitzen und es gibt Anzeichen für Funktionseinschränkungen im Jak-STAT-Signalweg in einigen untersuchten Zelllinien. Diese Studie offenbarte und diskutierte die Probleme und Herausforderungen beim Einsatz von Vesikulären Stomatitis Viren in der präklinischen Therapie des PDAC. A main problem in the therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the distinct resistance towards conventional therapeutic methods. Oncolytic virotherapy is an innovative therapy modality that uses replicable viruses in the treatment of cancer. The present work investigates the use of the vesicular stomatitis virus (VSV) in vitro and in two different murine PDAC cancer models for the first time. In vitro studies revealed a potent replication of VSV in all analyzed pancreatic tumor cell lines. Concerning the interferon sensibility the cell lines varied significantly. In contrast to the potent replication in vitro the replication analysis in vivo demonstrated only a low replication activity of the intratumoral treated orthotopic and endogenous murine tumor models. Responsible for the weak response towards exogenous interferon stimulation in some of the human cell lines may be the low expression of the corresponding interferon receptor subunits IFNAR1 and IFNAR 2. The pancreatic cell lines appear to have a defective Toll-like receptor 3 dependent identification of double-stranded RNA and there are indications for functional limitations in the Jak-STAT pathway in some of the examined cell lines. This study revealed and discussed the problems and challenges in the appliance of vesicular stomatitis viruses in the preclinical therapy of PDAC.