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Einleitung: TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom) ist eine seltene hereditäre autoinflammatorische Erkrankung, die durch periodisches Fieber sowie schwere systemische und Organentzündungen gekennzeichnet ist. Eine erfolgreiche Behandlung wurde mit dem Interleukin-1β-Inhibitor [zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL]

Einleitung: Die Behandlung autoinflammatorischer periodischer Syndrome mit dem Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) hat sich in klinischen Studien und in der Praxis als sicher und wirksam erwiesen. Patienten wird unter der Therapie ebenso wie der Allgemeinbevölkerung die Schutzimpfung [zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL]

Einleitung: Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) sind monogene autoinflammatorische Erkrankungen mit schwerer systemischer Entzündung. Der IL-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) führt sowohl in klinischen Studien als auch in der Praxis zu einer schnellen Remission der CAPS-Symptome. [zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL]

Einleitung: Tocilizumab (TOC) ist für die Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (poly-JIA) zugelassen. Aus der klinischen Anwendung im Alltag gibt es bislang wenige Daten. Prospektive Langzeitüberwachung von Patienten mit Hilfe des BIKER Registers, die[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: Die primäre synoviale Chondromatose ist eine monoartikuläre benigne Erkrankung der Synovialis, vorwiegend der Kniegelenke (50-60% der Fälle). Sie führt zur Ausbildung freier Gelenkkörper durch chondrogene Metaplasie der Gelenkinnenhaut. Die Erkrankung tritt[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Vorgeschichte: Wir präsentieren den Fall einer jetzt 9-jährigen Patientin, die seit dem Alter von 4 Jahren an nächtlichen Knieschmerzen litt. Nach einem Jahr hatte sich die Situation verschlechtert, die Schmerzen wurden tags und nachts angegeben. Das Kind hatte kein Fieber, die Gelenke[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Kasuistik: 17 2/12 Jahre alter Junge seit 5 Jahren Schwellung und eingeschränkte Beweglichkeit v.a. der Finger- und Handgelenke. Bisher wiederholt unauffällige Entzündungsparameter sowie unauffällige Bildgebung. Vorübergehende NSAR-Behandlung. Auffällig sind fehlende[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 45. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 31. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 27. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Charakterisierung des XIAP-Gens bei zwei Familien mit X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom Eingereicht von: Peter Christian Horn geboren am 04.08.1982 in Freiburg Angefertigt an: Der Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche Leipzig und dem Zentrum für familiären Brust- und Eierstockkrebs der technischen Universität München Betreuer: Prof. Dr. med. Volker Schuster (Universität Leipzig) Prof. Dr. rer. nat. Alfons Meindl (TU München) Eingereicht im Dezember 2014 Das X-linked-inhibitor-of-apoptosis Protein XIAP nimmt eine zentrale Rolle in der Hemmung von Apoptoseprozessen beim Menschen ein. In Abwesenheit von XIAP kann eine defekte Immunabwehr gegenüber viralen Infektionen beobachtet werden. In Folge können lebensbedrohliche Immunreaktionen wie hämophagozytäre Lymphhistiozytose, aplastische Anämie und persistierende Hypogammaglobulinämie auftreten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob bei einem Patientenkollektiv mit lymphoproliferativem Syndrom Mutationen im XIAP-Gen Auslöser der Erkrankung sind. Es wurde eine molekulargenetische Sequenzierung und Auswertung des XIAP- 5 Zusammenfassung der Arbeit 53 Gens bei 36 Verdachtsfällen eines X-chromosomal vererbten lymphoproliferativen Syndroms durchgeführt. In allen Fällen wurde der gesamte exonische Abschnitt des Gens sequenziert und auf Polymorphismen und Mutationen untersucht. Bei zwei Proben wurden Mutationen im XIAP-Gen gefunden. Weiter konnten Mutter und Bruder eines der Betroffenen untersucht werden, so dass insgesamt drei Knaben mit XIAP-Gendefekt sowie eine heterozygote Konduktorin identifiziert wurden. Nach der Identifikation der Mutationsträger erfolgte eine Auswertung der Krankenge- schichte und ein Vergleich mit den verfügbaren Beschreibungen von XIAP-Defizienz. Die beiden neu identifizierten Mutationen verursachen ein Krankheitsbild, das mit den wenigen verfügbaren Beschreibungen von XIAP-Defizienz vereinbar ist. Die Auswer- tung der Klinik der drei Betroffenen unterstützt die Hypothese, dass bei XIAP- Defizienz keine Lymphome auftreten. Die Therapieentscheidung bei XIAP-Defizienz ist einzelfallabhängig. Die Arbeit ver- gleicht den Krankheitsverlauf der neu beschriebenen Patienten mit der Literatur und unterstreicht, dass die Entscheidung zu einer Knochenmarkstransplantation gut begrün- det werden muss. Es sind inzwischen mehr Patienten bekannt, die ohne Therapie oder unter IVIG-Gabe asymptomatisch sind, als solche, die eine Knochenmarkstransplantati- on überlebt haben. Alle hier beschriebenen Patienten konnten ohne Transplantation be- handelt werden. Eine Stammzelltransplantation kann jedoch erfolgreich sein. Bei kon- servativ behandelten Patienten können Rezidive auftreten. Kritisch zu sehen sind im Licht der Erfahrung mit den XIAP-defizenten Patienten An- strengungen, XIAP-Inhibitoren zur Tumortherapie am Menschen zu entwickeln – dies könnte als Nebenwirkung paradoxe Folgen wie Lymphoproliferation oder HLH haben. Die in der Arbeit beschriebenen Patienten waren die ersten Patienten mit XIAP- Defizienz, die im deutschsprachigen Raum identifiziert wurden. Die beiden Mutationen die bei den Familien gefunden wurden, waren bisher nicht beschrieben.:Inhaltsverzeichnis ........................................................................................................... 2 Abbildungsverzeichnis.................................................................................................... 4 Tabellenverzeichnis......................................................................................................... 4 Bibliographische Beschreibung ..................................................................................... 5 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 6 Vorwort ............................................................................................................................ 8 1 1.1 1.2 Einleitung................................................................................................................... 9 Ziele / Fragestellung ................................................................................................ 9 Wissensstand zu Beginn der Arbeit ....................................................................... 10 1.2.1 Begriffserklärung: Lymphoproliferative Erkrankung ......................................... 10 1.2.2 Begriffserklärung: Mononukleose ....................................................................... 11 1.2.3 Begriffserklärung: Hämophagozytische Lymphhistiozytose (HLH) .................. 11 1.2.4 X-chromosomale lymphoproliferative Syndrome – Erstbeschreibung ............... 13 1.2.5 X-chromosomale lymphoproliferative Syndrome - Entdeckung der XIAP- Defizienz.............................................................................................................. 18 1.2.6 X-chromosomale lymphoproliferative Syndrome – Klinik der XIAP- Defizienz.............................................................................................................. 22 1.3 2 2.1 Aufgabenstellung ................................................................................................... 22 Material und Methoden.......................................................................................... 25 Auswahl der zu untersuchenden Proben ................................................................ 25 2.2 2.2.1 Isolierung der DNA ............................................................................................. 26 2.2.2 Herstellung der Primer......................................................................................... 27 2.2.3 Polymerase- Kettenreaktion (PCR) und Sequenzierung ..................................... 29 2.3 3 3.1 3.1.1 3.1.2 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 Genetische Untersuchung ...................................................................................... 25 Auswertung ............................................................................................................ 31 Resultate................................................................................................................... 32 Genveränderungen ................................................................................................. 32 Single Nucleotide-Polymorphismen .................................................................... 32 Mutationen ........................................................................................................... 32 Klinik der Patienten ............................................................................................... 33 Familie I: S347Lfs5x-Mutation ........................................................................... 33 Familie I: Mutter und zwei Onkel der Betroffenen ............................................. 34 Familie I: 27 Jahre alter, positiv getesteter Erwachsener .................................... 35 Inhaltsverzeichnis 3 3.2.4 3.2.5 3.3 4 4.1 4.1.1 4.1.2 4.2 4.3 Familie I: 29 Jahre alter, positiv getester Erwachsener ....................................... 35 Familie II: 17 Jahre alter Knabe mit R222X-Mutation ....................................... 37 Übersicht über die Klinik der Patienten ................................................................. 38 Diskussion ................................................................................................................ 41 Hauptthese: Im Patientenkollektiv können XIAP-Gen Mutationsträger identifiziert werden .............................................................................................. 41 Prozentualer Anteil positiv getesteter Proben und Vergleich mit der Literatur .. 42 Vergleich der erhobenen klinischen Daten mit der Literatur .............................. 44 Nebenthese: Bei XIAP-Defizienz werden im Gegensatz zur SAP-Defizienz keine Lymphome beobachtet ............................................................................... 46 Nebenthese: Bei der Therapie kann ein konservativer Ansatz einer Knochenmarkstransplantation vorzuziehen sein ................................................. 47 5 Anhang: Einwilligungen ............................................................................................... 54 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 56 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ......................................... 62 Lebenslauf...................................................................................................................... 63 Verzeichnis eigener Veröffentlichungen ..................................................................... 64 Danksagung ................................................................................................................... 65

Hintergrund: Angaben zu Inzidenz und Prävalenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland fehlen bisher, die Daten des im Jahr 2000 gegründeten Sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche wurden bisher nicht veröffentlicht. Bei internen Diskussionen der Registerdaten zeigte sich stets eine nicht erklärbare abfallende altersspezifische Inzidenz der CED ab dem 15. Lebensjahr. Es wurde vermutet, dass einige ältere Jugendliche ausschließlich von Erwachsenengastroenterologen betreut wurden und bei einigen Adoleszenten eine längere diagnostische Latenz zur Diagnosestellung nach dem 18. Lebensjahr führte. Patienten und Methoden: Zur Prüfung der Thesen wurden alle gastroenterologisch tätigen Internisten in Leipzig aufgesucht und Patienten eingeschlossen, bei denen bis zum 26. Lebensjahr in den Jahren 2005-2009 eine CED endoskopisch neu diagnostiziert wurde. Die Auswertung des Sächsischen CED-Registers erfolgte hinsichtlich Inzidenz, Prävalenz, Geschlechterverteilung und diagnostischer Latenz im Zehnjahreszeitraum 2000-2009. Ergebnisse: Es wurden tatsächlich einige Jugendliche vor dem 18. Lebensjahr ausschließlich von Internisten betreut und nicht an das Register gemeldet. Die korrigierte Inzidenz von CED bei Patienten bis zum 18. Lebensjahr in Leipzig lag um 37 % höher als im Register angegeben. Nach dem 15. Lebensjahr wurde – ebenfalls in Abweichung zu den Registerdaten – ein kontinuierlicher Anstieg der altersspezifischen Inzidenz bis zum 18. Lebensjahr registriert. Es zeigte sich eine Tendenz zur längeren diagnostischen Latenz bei Adoleszenten, die sich jedoch nicht statistisch sichern ließ. Bis zum 15. Lebensjahr wurden nahezu alle Patienten im CED-Register erfasst.:INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1.1 Definition chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 1.1.1 Morbus Crohn 1.1.2 Colitis ulcerosa 1.1.3 Colitis indeterminata 1.1.4 Mikroskopische Kolitis 1.2 Ätiologie und Pathogenese 1.2.1 Genetik 1.2.2 Immunologie / Barrierestörung 1.2.3 Hygienehypothese 1.3 Klinische Symptome 1.4 Diagnostik 1.4.1 Anamnese und körperliche Untersuchung 1.4.2 Labordiagnostik 1.4.3 Bildgebung 1.4.4 Endoskopie 1.5 Therapie 2. AUFGABENSTELLUNG 3. PATIENTEN UND METHODEN 3.1 Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 3.2 In Leipzig betreute Patienten mit CED bis zum 26. Lebensjahr 3.3 Sächsisches CED-Register und zweite Datenquelle Leipzig 3.3.1 Sächsisches CED-Register 3.3.2 Zweite Datenquelle Leipzig 3.3.3 Junge Patienten mit CED in Leipzig bis zum 26. Lebensjahr 3.3.4 Sächsisches CED-Register und junge Patienten mit CED in Leipzig bis zum 26. Lebensjahr 3.4 Software und statistische Analysen 4. ERGEBNISSE 4.1 Sächsisches CED-Register im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.1 Epidemiologie 4.1.1.1 Patienten 4.1.1.2 CED-Inzidenz bei Kindern und Jugendlichen in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.1.3 CED-Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.2 Alter bei Diagnosestellung der Kinder und Jugendlichen mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.3 Geschlecht der Kinder und Jugendlichen mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.4 Kinder und Jugendliche mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 – Lokalisation der Darmentzündung bei Diagnosestellung 4.1.4.1 Lokalisation der Darmentzündung bei Patienten mit CU zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.1.4.2 Lokalisation der Darmentzündung bei Patienten mit MC zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.1.5 Kinder und Jugendliche mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 – Diagnostische Latenz 4.1.5.1 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zu den Krankheitsgruppen 4.1.5.2 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zum Erkrankungsalter 4.1.5.3 Diagnostische Latenz und Lokalisation der Darmentzündung 4.2 In Leipzig betreute Patienten mit CED bis zum 26. Lebensjahr im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.1 Patienten 4.2.2 Alter bei Diagnosestellung der jungen Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.3 Geschlecht der jungen Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.4 Junge Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 – Lokalisation der Darmentzündung bei Diagnosestellung 4.2.4.1 Lokalisation der Darmentzündung bei Colitis ulcerosa-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.2.4.2 Lokalisation der Darmentzündung bei Morbus Crohn-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.2.5 Junge Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 – Diagnostische Latenz 4.2.5.1 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zu den Krankheitsgruppen 4.2.4.2 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zum Erkrankungsalter 4.2.5.3 Diagnostische Latenz und Lokalisation der Darmentzündung 4.3 Untersuchung junger Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 als mögliche zweite Datenquelle des Sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche 4.3.1 Altersstruktur der Leipziger Patienten mit CED, die im Zeitraum 2005 bis 2009 an das Sächsische CED-Register gemeldet wurden 4.3.2 Tatsächliche Altersstruktur der Leipziger Kinder und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen mit CED im Zeitraum 2005 bis 2009 nach Ergänzung durch die zweite Datenquelle 4.3.3 Tatsächliche Inzidenz der CED bei Kindern und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 nach Ergänzung durch die zweite Datenquelle 5. DISKUSSION 6. ZUSAMMENFASSUNG 7. LITERATUR 8. ANHANG

Bibliographische Beschreibung: Christian Dick „Schützen Impfungen vor der Entstehung von Allergien?“ Universität Leipzig, Dissertation 68 S., 72 Lit., 9 Abb., 19 Tab., 7 Anlagen. Referat: Die Anzahl von Kindern mit allergischen Erkrankungen steigt in den industrialisierten Staaten dieser Welt stetig. Nach der „Hygiene-Hypothese“ ist dafür ein moderner „westlicher“ Lebensstil mitverantwortlich. Dieser führt dazu, dass Menschen einer immer geringeren Anzahl von Infektionen und mikrobiellen Expositionen ausgesetzt sind. Diese scheinen jedoch gerade in den ersten Lebensjahren ein wichtiges Stimulans des Immunsystems darzustellen. Die Folge davon scheint eine Imbalance zwischen T1- und T2-Helferzellen zu sein, welche zu einem verstärkten Auftreten von allergischen Erkrankungen führt. Entsprechend dieser „Hygiene-Hypothese“ könnten im Umkehrschluss Impfungen im frühen Kindesalter als eine Art „Ersatzinfektion“ einen protektiven Effekt auf allergische Erkrankungen besitzen. Anhand der Daten einer prospektiven Geburtskohortenstudie mit einer Anfangsteilnehmerzahl von 3097 Kindern wurde zum Ende des 6. Lebensjahres die Lebenszeitprävalenz des atopischen Ekzems von geimpften und nicht geimpften Kindern verglichen. Der Vergleich wurde zum einen für drei unterschiedliche Impfungen -Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern- einzeln durchgeführt. Zum anderen wurden Kinder mit einem hohen Impfstatus, welche drei Mal als erfolgreich geimpft gewertet wurden, Kindern mit niedrigem Impfstatus gegenübergestellt, die nur einmal oder gar nicht als erfolgreich geimpft gewertet wurden. Für keine der drei einzeln untersuchten Impfungen konnte ein signifikanter Einfluss auf die Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahrs festgestellt werden. Dagegen erwies sich ein hoher Impfstatus als protektiver Faktor in Bezug auf die Ekzemlebenszeitprävalenz zum vollendeten 6. Lebensjahr (OR=0,29, 95% Konfidenzintervall=0,12 - 0,71 /p=0,006). Ergebnis dieser Arbeit ist, dass sich ein hoher Impfstatus protektiv auf die Allergieentwicklung auswirkt. Damit stützen die Ergebnisse die „Hygiene-Hypothese“.

In verschiedenen Studien konnte eine Korrelation im Auftreten von Übergewicht bzw. Adipositas und Asthma bronchiale sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern festgestellt werden. Als Hintergrund für diesen Zusammenhang werden aktuell verschiedene Theorien, die die biochemischen, genetischen und Lebensstil-abhängigen Ursachen betrachten, diskutiert. In dieser Arbeit wurden die Ursachen für Übergewicht und Asthma sowie der Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen innerhalb der LISA-Studie untersucht. Hierbei handelt es sich um eine prospektive Geburtskohortenstudie, wobei insgesamt 3097 Neugeborene zwischen 1997-1999 aus 4 verschiedenen deutschen Städten rekrutiert worden sind. In regelmäßigen zeitlichen Abständen wurden mittels standardiesierten Fragebögen Daten zu Lebensbedingungen und Gesundheitszustand der Kinder erhoben. Als statistische Methode wurden vorwiegend logistische Modelle erstellt, sodass Odds Ratios in einem multivariaten Zusammenhang angegeben werden konnten. Ergebnisse: Als signifikante Risikofaktoren für Übergewicht im Alter von 5 Jahren stellten sich heraus: Mütterliches Übergewicht (OR: 2,05; KI:1,22-3,46), väterliches Übergewicht (OR: 1,77; KI: 1,02-3,06). Rauchen der Mutter im 1. Trimenon der Schwangerschaft (OR: 2,10; KI: 1,16-3,80). Geburtsgewicht des Kindes > 90. Perzentile (OR: 2,80; KI: 1,63-4,80). Niedriger Bildungsstand der Eltern (OR: 3,41; KI: 2,04-5,71), Zeitdauer,die pro Tag vor einem Bildschirm verbracht wird, > 1 Stunde (OR: 2,12; KI: 1,23-3,65). Für die Entwicklung eines Asthma bronchiale bis zum 6. Lebensjahre wirkten in der LISA-Studie folgende Faktoren als signifikante Einflüsse: eine positive Familienanamnese (OR: 4,57; KI: 2,69 – 7,77), ein männliches Geschlecht ( OR: 1,70; KI: 1,02 – 2,83), Rauchen während der Schwangerschaft ( OR: 2,05; KI: 1,04 – 4,02), Wohnen an einer Haupstraße bis zum 6. Lebensmonat (OR:1,72; KI:1,02 – 2,95) sowie das Renovieren der Wohnung während der Schwangerschaft und im 1. Lebensmonat (OR: 2,13; KI: 1,03 – 4,39). Anhand unserer Daten konnte insgesamt eher geschlossen werden, dass bei dem besprochenen Zusammenhang Übergewicht bzw. Adipositas den Risikofaktor für Asthma bronchiale darstellen. Bei der Untersuchung im logistischen Modell waren hierbei ein sehr hoher Geburts-BMI (OR: 2,06; KI: 0,95 – 4,47) und Übergewicht im Alter von 5 Jahren (OR: 2,26, KI: 0,93 – 5,50) in der Tendenz als Risikofaktor zu sehen. Für Adipositas mit 5 Jahren konnte auch im logistischen Modell ein signifikanter Einfluss auf die Entwicklung eines Asthma bronchiale gesehen werden (OR: 6,48; KI: 1,91 – 21,96 )