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Die Heilung großer segmentaler Knochendefekte bedingt durch degenerative, entzündliche oder traumatische Erkrankungen stellt noch immer ein besonderes klinisches und sozioökonomisches Problem dar. Aktuelle Therapieverfahren zur Rekonstruktion ausgedehnter segmentaler Knochendefekte umfassen die Knochendistraktion und den vaskularisierten, autologen oder allogenen Knochentransfer, aber auch Scaffolds in Form von Cages finden in großen Defekten Verwendung. Durch die mit diesen Verfahren verbundenen Komplikationen, wie Pininfektionen bei der Ilizarov-Technik oder eine erhöhte Entnahmemorbidität, Infektionsgefahr, schlechte Einheilungsraten und die oft nicht ausreichende Menge an gewonnenem Knochen beim Knochentransfer, wird seit langem an einer Alternative für den autologen Knochenersatz geforscht. In dieser Studie wurde deshalb untersucht ob sich ein mittels Hybrid-Ringfixateur stabilisierter 40-mm-Osteotomiedefekt in der Schafstibia eignet regenerative Therapieansätze zu untersuchen. Weiterhin sollte als ein Therapieansatz ein Poly-l-(lactid)-ε-Caprolacton/β-Trikalziumphosphat-Scaffold in den 40 mm Tibiadefekt eingebracht und auf seine Eignung, die Regeneration in einem kritischen segmentalen Knochendefekt zu unterstützen, untersucht werden. Zusätzlich wurde in einer Gruppe der PCL/β-TCP-Scaffold mit autologer Spongiosa gefüllt, um deren Wirkung in Kombination mit dem Knochenersatzmaterial PCL/β-TCP auf die Knochendefektheilung zu untersuchen. Dazu wurden zwölf Merino-Mix-Schafe in zwei Gruppen zu je sechs Tieren eingeteilt. Es wurde eine Osteotomie in der rechten Tibia vorgenommen und ein 40-mm-Defekt geschaffen, der durch einen Hybrid-Ringfixateur stabilisiert wurde. In den 40-mm-Osteotomie-Defekt wurde in der ersten Gruppe der hohlzylindrische Scaffold allein und in der zweiten Gruppe der mit Spongiosa gefüllte Scaffold eingebracht. Zwölf Wochen postoperativ erfolgte die Entnahme der Proben und die röntgenologische, computertomographische, histomorphologische, histomorphometrische und immunhistochemische Auswertung der Heilung im kritischen Defekt. Der verwendete Hybrid-Ringfixateur erwies sich als adäquates Stabilisierungssystem für einen 40-mm-Osteotomiedefekt in der Schafstibia. Das Modell erwies sich als geeignet zur Untersuchung regenerativer Therapieansätze. Die Verwendung des Kompositscaffolds aus PCL-β-TCP unterstützt die Regeneration eines segmentalen, kritischen Knochendefektes. Der Scaffold blieb in seiner Form stabil, diente als Platzhalter im Defekt, verhinderte einen Prolaps von Weich- oder Muskelgewebe in den Defekt und diente als Leitstruktur indem er durch seine Mikrostruktur das Einwandern von Zellen und das Einwachsen von lockerem Bindegewebe, Gefäßen und auch Knochengewebe ermöglichte. Durch die Kombination des Scaffolds (ChronOS Strip®) mit autologer Spongiosa in der zweiten Gruppe wurde die Knochenneubildung initial beschleunigt und bei einzelnen Tieren auch gesteigert. Die zweite Gruppe (ChronOS Strip® + Spongiosa) zeigte im Vergleich zur ersten nach zwölf Wochen ein vorangeschrittenes Heilungsergebnis. Röntgenologisch zeigten zwei Tiere dieser Gruppe bereits nach acht Wochen eine Überbrückung des 40 mm Osteotomiedefektes und nach zwölf Wochen eine weitere Zunahme der Dichte des neugebildeten Kallus. Histomorphometrisch machte in beiden Gruppen nach 12 Wochen Bindegewebe den hauptsächlichen Gewebeanteil im Osteotomiespalt aus. Hinsichtlich des knöchernen Kallus war computertomographisch (Bone Volume) und histomorphometrisch (Bone Area) keine signifikante Steigerung der Knochenneubildung durch autologe Spongiosa im Vergleich zur ersten Gruppe erkennbar. Allerdings erreichten in der zweiten Gruppe einige Tiere höhere Werte. Die Knochenmineraldichte (BMD) und der Knochenmineralgehalt (BMC) zeigten in den beiden Gruppen im Median ähnliche Werte. Lediglich bei zwei Tieren der zweiten Gruppe mit unilateraler Überbrückung des Osteotomiedefektes war bereits Lamellenknochen zu beobachten. Histomorphologisch war darüberhinaus kein qualitativer Unterschied des gebildeten Kallusgewebes zwischen den Gruppen erkennbar; allein die Kortikalis erschien in der zweiten Gruppe stärker aufgelockert. Auch die Vaskularisierung und Osteoklastendichte war in beiden Gruppen der vorliegenden Studie vergleichbar. Die Verzögerung der Defektheilung ist daher nicht auf eine unzureichende Vaskularisierung oder einen übermäßigen Knochenabbau durch Osteoklasten zurückzuführen. Ebenso war in beiden Gruppen die beginnende Degradation des Scaffolds durch Riesenzellen in vergleichbarem Ausmaß zu beobachten. Die Zugabe autologer Spongiosa (Gruppe 2) führte bei einzelnen Tieren zu einer deutlichen Steigerung der Knochenneubildung, der Vaskularisierung sowie der Osteoklasten und Riesenzelldichte, im Vergleich zwischen den Gruppen wurde jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied erreicht. Der verwendete Scaffold erwies sich in beiden Gruppen als Leitstruktur, die das Einsprossen von Gefäßen und die Migration von Osteoklasten und Riesenzellen in den Defekt ermöglichte., The healing of large segmental bone defects caused by degenerative, inflammatory or traumatic diseases pose a major clinical and socioeconomic problem. Current treatment methods for the reconstruction of large segmental bone defects include bone distraction, vascularised, autologous or allogenic bone grafting and even cages that are used as scaffolds. Because of procedure associated complications, such as pin infections in the Ilizarov-technique or an increased donor site morbidity, the risk of infection, poor healing rates and the frequently insufficient amount of recovered bone, there has been a longstanding history of research in this field. The aim of this study was to examine a 40 mm osteotomy defect model, stabilised by a hybrid ring fixator, in the tibia of the sheep and its qualification to enable the investigations of regenerative therapies. In particular, as such a therapeutic approach, a poly-l-(lactid)-ε-caprolacton/β-tricalciumphosphat-scaffold was put into the 40 mm tibial defect and tested if it is qualified to support the regeneration in a critical segmental bone defect. Additionally, in one group the PCL/β-TCP- scaffold was filled with autologous bone graft to investigate its effect in combination with the bone substitute on the bone defect healing. Twelve merino-mix-sheep were randomly assigned in two groups. A 40 mm osteotomy defect in the right tibia was set and stabilised by a hybrid ring fixator. In the first group the osteotomy defect was filled with the scaffold alone, which was formed into hollow cylindrical shape. In the second group the hollow cylindrical shaped scaffold was filled with autologous cancellous bone from the iliaci crest. Twelve weeks after surgical treatment, the defect zone was removed for radiological, histomorphological, histomorphometrical and immunhistochemical examination of the defect healing. The hybrid ring fixator used in this study proved to be an adequate stabilization system for the study of regenerative therapies in a 40 mm osteotomy defect model. And also the use of the composit scaffold (PCL-β-TCP) proved to be appropriate to support the regeneration in a segmental critical size defect. It remained stable in its form, served as a placeholder in the defect, prevented a prolapse of soft or muscle tissue into the defect and allowed by its microstructure and migration of cells and ingrowth of loose connective tissue and blood vessels. By combining the scaffold (chronOS strip®) and autologous cancellous bone the bone formation was initially accelerated and also increased, but not statistically significant. After twelve weeks the second group (chronOS strip® + ABG) showed an advanced healing result. After eight weeks the radiographs showed two animals of this group with a bridging of the 40 mm osteotomy defect and an increased callus formation after twelve weeks. According to the histomorphometrical investigations after 12 weeks in both groups, the main part was formed of connective tissue. Conforming to the new bone formation neither the computertomographic nor the histomorphometric measurements showed a significant increase of new bone formation by autologous bone graft compared to the first group. Certainly, in the second group some animals showed increased results. The bone mineral density and the bone mineral content in both groups showed similar median values. Two animals in the second group showed a unilateral bony bridging of the defect on the lateral side with partially already remodeled bone tissue organized to lamellar bone. Histologically, there was no further qualitative difference in the new formed bone, only the cortical bone in the second group appeared loosened. The vascularization and the osteoclast density were similar in both groups. Hence, the delay of the defect healing is not due to the insufficient vascularization or excessive bone resorption by osteoclasts. In both groups the onset of degradation of the scaffold by giant cells could be observed in a similar fashion. The addition of autologous bone graft (group 2) resulted for some animals in a distinct increase of new bone formation, vascularization, osteoclast and giant cell density. However, no statistically significant difference was achieved compared between the groups. Nonetheless, the used scaffold served in both groups as a guiding structure that enabled the ingrowth of loose connective tissue, vessels, osteoclasts and giant cells into the defect.

Die Hyperphosphatämie als Folgeerkrankung der Niereninsuffizienz ist aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf das cardiovaskuläre System eine bedeutende Erkrankung. Leider sind derzeit keine zufriedenstellenden Therapieerfolge mittels der zur Verfügung stehenden Therapeutika zu verzeichnen. Daher besteht ein hoher Bedarf an neuen Arzneimitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals das von der experimentellen Radiologie der Charité - Universitätsmedizin Berlin entwickelte Maghemit-basierte Phosphatadsorbens C-PAM-11 auf seine Wirksamkeit und Verträglichkeit hin untersucht. Dazu wurde ein vierwöchiger Fütterungsversuch durchgeführt. Gesunde Sprague Dawley Ratten erhielten über vier Wochen hinweg ein mit Phosphatbinder angereichertes Futter und wurden einmal wöchentlich für 24 Stunden in Stoffwechselkäfige gesetzt, um Urin und Kot zu gewinnen und die Futteraufnahme der einzelnen Tiere zu bestimmen. Anschließend wurden sie getötet um Blut, Knochen und Organe zu entnehmen. Als Vergleich dienten unbehandelte Kontrolltiere sowie mit dem derzeitigen Goldstandard Renvela® behandelte Tiere. Der Wirksamkeitsnachweis sollte anhand der Veränderungen der Phosphatexkretion im Urin, der Phosphatkonzentration im Serum und des Knochenbaus erfolgen. Die Verträglichkeit wurde mittels Beobachtung des Allgemeinbefindens und Untersuchungen des Bluts und histologischer Schnitte der Organe beurteilt. Durch die vierwöchige Anwendung von C-PAM-11 konnte die Phosphatexkretion über die Nieren drastisch gesenkt werden. Zudem wurde die Serumphosphatkonzentration so stark reduziert, dass die Tiere eine Hypophosphatämie entwickelten. Der Vergleichswirkstoff Renvela® (Sevelamercarbonat) hingegen konnte keine Senkung des Serumphosphatspiegels erreichen. Auch anhand der Knochen konnte eine hohe Effektivität des neu entwickelten Phosphatadsorbers nachgewiesen werden, da ihre Untersuchung mittels HRpQCT die Entwicklung einer Osteomalazie offenbarte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die beeindruckenden Ergebnisse der C-PAM-11 Behandlung ein Wirksamkeitsnachweis erbracht wurde. Weitere Studien werden zukünftig durchgeführt, um die Wirksamkeit bei nierenkranken Tieren nachzuweisen, sowie eine klinisch anwendbare Dosis zu finden. Die Ergebnisse der vorliegende Arbeit zeigen außerdem eine gute Verträglichkeit des C-PAM-11. Langzeitstudien werden folgen, um eine Akkumulation und Toxizität des Eisens ausschließen zu können., Hyperphosphatemia secondary to chronic kidney disease is a very serious condition, causing cardiovascular morbidity and mortality. Unfortunately, currently available drugs have limited therapeutic effects. Hence, there is an urgent need for more effective medications. The aim of this study was to investigate the efficacy and safety of a new maghemite-based phosphate adsorbent, known as C-PAM-11, which was developed by the Experimental Radiology Section of Charité - Universitätsmedizin Berlin. The investigation was conducted as a four-week feeding trial was carried out. Healthy Sprague Dawley rats were fed a standard rat diet supplemented with the phosphate adsorbent over a period of four weeks. Once a week, they were housed in individual metabolic cages for 24 hours to collect urine and feces and measure food uptake. At the end of the study, the rats were sacrificed and blood, bones and organs were collected. Untreated control animals as well as animals treated with the current gold standard, Renvela® (Sevelamer carbonate), served as reference. Efficacy parameters were changes in urinary phosphate excretion, serum phosphate concentration and bone structure. Safety was assessed by observation of animals’ general condition, blood tests, and histologic examination of organ sections. After four weeks of treatment, renal phosphate excretion was drastically decreased. In addition, the serum phosphate concentration was diminished to such an extent that the C-PAM-11 treated animals developed hypophosphatemia. In contrast, the reference drug Renvela® did not lower the serum phosphate concentration. HRpQCT analysis of the bones also revealed the high efficacy of C-PAM-11. The different parameters measured showed that the animals developed osteomalacia. In summary, the striking effects observed in our study demonstrate the high efficacy of CPAM-11 treatment. More studies will follow to prove the effectiveness in animals with renal insufficiency and to identify a clinically applicable dose. The present study also shows good safety features of the new phosphate absorbent. Long- term experiments will follow to rule out toxicity through iron accumulation.

The possibility of skeletal anchorage achieved with mini-implants has greatly broadened the spectrum of treatment modalities in orthodontics. Aim of this study was to investigate the microstructural alterations in cortical bone due to overtightening of orthodontic microscrews during the insertion procedure.After having prepared three fresh pelvic porcine bone segments and removed the periosteum, we drilled 25 holes 1 mm in diameter into the segments. Using a screwdriver, we then manually inserted a total of 20 orthodontic microscrews from the Aarhus Anchorage System (1.5 mm x 7.7 mm) into the holes: ten screws were inserted about 6.7 mm deep, leaving the last 1 mm of the thread visible outside the bone. The other ten screws were initially inserted 7.7 mm (until the screw thread was no longer visible and the screw neck was slightly touching the cortex). Those last ten screws were then tightened by another quarter-turn. Five drill-holes were left empty, serving as a reference. The three pelvic bone segments were sawed into 25 smaller bone-specimens, 20 segments containing one screw and five with only the drill-hole. They were cortically cross-sectioned and processed for scanning electron microscope analysis. All the microcracks in the peri-implant bone tissue at least 50 microm long were documented for each sample. Statistical analysis was carried out according to the "number of cracks", "accumulated length of all cracks", "maximum radius of crack alteration", and "longest crack". The specimens were then divided into two subgroups according to cortical thickness.The group of overtightened implants showed higher values in the following categories: number of cracks, accumulated length of all cracks, maximum radius of crack alteration, and longest crack in comparison to the reference samples without screws and the group of less deeply-inserted implants. However, we identified no correlation between cortical thickness and the degree of microdamage.We demonstrate that there was more microstructural damage in cortical bone due to overtightening through deep insertion of orthodontic microscrews than occurred at the lower insertion depth. Extensive osseous microdamage may detract from the stability of immediately-loaded microscrews and implants due to the bone-remodeling processes initiated by microdamage. The subject of just how serious this potential risk is should be addressed in future studies.

Die am häufigsten beschriebenen Indikationen, welche zur Benutzung der intraossaeren Injektion führen, sind Schockzustände, Traumata und Dehydratationszustände. Diese Indikationen verlangen eine schnelle, aber kurzfristige Therapie. In dieser Arbeit wurde die intravenöse Injetionstherapie mit der intraulnaren Injetionstherapie bei einem Langzeitversuch verglichen. 12 klinisch gesunde Brieftauben (Columba livia f. domestica) wurden untersucht. Die Tiere wurden in zwei Gruppen zu je 6 Tieren eingeteilt. Zu der Grupppe A gehören jene Tiere, welche mit der Hilfe der intravenösen Injektionstechnik behandelt wurden. Zu der Gruppe B gehörten jenen Tiere, welche durch die intraulnare Injektionstechnik therapiert wurden. Beide Gruppen wurden gleichzeitig mit Doxycyclin therapiert. Röntgenologische Aufnahmen von der Ulna der Vögel und histologische Präparate von den Ulnaknochen aller 12 Brieftauben wurden angefertigt. Intraossaere Phlebographien wurden von 8 Brieftauben angefertigt. Eine Speicherung des injizierten Kontrastmittels in der Knochenmarkhöhle konnte nicht nachgewiesen werden, so daß der Abfluß des Medikamentes den pharmakologischen Anforderungen entspricht resp. mit der intravenösen Injektion vergleichbar ist. Die Anwendung der intraulnaren Injektion kann für eine Langzeittherapie nicht empfohlen werden. Besteht eine Indikation für die mehrmalige Applikation in das Blutkreislaufsystem, ist eine kurzfristige Inseration einer Kanüle in den Knochen als unbedenklich zu erachten, The most commonly encountered indications for using the intraosseous method are shock, traumata and dehydration. These indications require prompt but short-term therapy. The present study compares intravenous therapy with intraulnar method when used on a long-term basis. 12 clinically healthy pigeons (Columba livia f.Domestica) were examined. The birds were divided into two groups consisting of 6 birds each. The birds from group A were treated using intravenous injection and those from group B received treatment by intraulnar route. Both groups were treated simutaneously with Doxycyclin. X-rays were taken from the ulna of the birds and histological slides were prepared from the ulna bones of all 12 pigeons. Intraosseous phlebography was performed on 8 pigeons. No evidence has been found in this study for storage of injected contrastmedia in the bone marrow cavity, wich indicates that the outflow of the media is eequivalent to the pharmacological requirements wich makes it comparabel with the intravenous injection. The usage of the intraulnar injection for long-term therapy can not be recommended. In clinical cases, wich indicate repeated access to the blood vascular system short-term, intallation of a cannula in the bone is unobjectionable.