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Einleitung: Der RAID (rheumatoid arthritis impact of disease score) ist ein patientenberichtetes Instrument, das die Auswirkungen der rheumatoiden Arthritis (RA) auf die Lebensqualität der Patienten abbildet und zugleich Hinweise auf die Krankheitsaktivität aus Patientensicht gibt [ref:1].[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Rheumatologiekongress 2021, 49. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 35. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: Die Autoimmunität beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) kann sich gegen eine Vielzahl von Organen richten. Bei inzidentem SLE sind noch keine Begleiterkrankungen zu erwarten, die durch anti-inflammatorische Medikation verursacht werden. Die Fragestellung dieser Arbeit war, welche[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], Deutscher Rheumatologiekongress 2020, 48. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 34. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh)

Einleitung: Die Gicht ist mit einer Prävalenz von 1,4% eine der häufigsten Arthritiden, es sind überwiegend Männer betroffen (m:w; 9:1) [ref:1]. Zur Diagnosestellung werden typischer Weise die klinischen Merkmale einer akuten Monarthritis der unteren Extremität[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: Biologikatherapien wie Rituximab (RTX) stellen eine wirksame Therapieoption in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) dar. Zumeist sind hier ausschließlich Kombinationstherapien mit Methotrexat (MTX) zugelassen, obwohl bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten andere[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 46. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 32. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: In randomisierten klinischen Studien (RCTs) wurden unter Tocilizumab (TOC) im Vergleich zur Kontrollgruppe höhere Raten von Perforationen des unteren Darmtraktes (LIP) beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses blieb unklar, da die Datenlage zur Inzidenz von LIP bei Patienten[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 44. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh); 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh); 26. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: Tocilizumab (TCZ) wurde in klinischen Studien primär mit und ohne Methotrexat (MTX) Begleitmedikation untersucht. In der klinischen Praxis werden auch andere sDMARD Kombinationspartner (z.B. Leflunomid, LEF) eingesetzt. In der aktuellen Interimsanalyse (Stichtag 03.12.2015) der nicht-interventionellen[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 44. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh); 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh); 26. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: In klinischen Studien erzielte Tocilizumab (TCZ) mit und ohne sDMARD Begleittherapie eine vergleichbare Wirksamkeit. In dieser Interimsanalyse der nicht-interventionellen Studie ICHIBAN wurde untersucht: Unterscheiden sich die Schnelligkeit im Erreichen sowie die Dauer einer DAS28-BSG Remission[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 44. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh); 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh); 26. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Einleitung: Bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) und einem malignen Tumor in der Anamnese ist die Entscheidung, welche Therapie zur Behandlung der RA die beste ist, mitunter nicht einfach. Es gilt, die Krankheitsaktivität zu kontrollieren bei gleichzeitig minimalem Risiko für[for full text, please go to the a.m. URL], 42. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh); 28. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh); 24. wissenschaftliche Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

Diese Arbeit untersucht die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Belimumab bei Patient*innen mit systemischem Lupus erythematodes in einer monozentrischen Routinekohorte. Besonderes Augenmerk lag auf der Betrachtung des Ansprechens einzelner Organmanifestationen. Es sollten Subgruppen mit hoher oder niedriger Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen identifiziert werden. Es erfolgte eine retrospektive Auswertung von regelmäßig und standardisiert erhobenen Patient*innendaten. Betrachtet wurden dokumentierte Symptome, Laborparameter und daraus abgeleitete klinische Scores. Betrachtet wurden 4 Zeitpunkte in den ersten 12 Monaten der Therapie und ein weiterer Last visit-Zeitpunkt zur Evaluation des Langzeiterfolges. Bei Patient*innen, deren Therapie vorzeitig beendet wurde, wurden die Werte der letzten Beobachtung unter Therapie übernommen. Es erfolgte eine Auswertung in Untergruppen, abhängig vom Nachweis von Organmanifestationen zu Therapiebeginn. Untersucht wurde ein aussagekräftiges Studienkollektiv mit eher niedriger Krankheitsaktivität. Die Therapie mit Belimumab am UKD wurde für die meisten Patient*innen als erfolgreich bewertet; von 27 Therapien wurden 21 (78 %) von den behandelnden Ärzt*innen als erfolgreich eingeschätzt, was auf eine gute Wirksamkeit in der Population hinweist. Die Zahl symptomfreier Personen stieg innerhalb von 12 Monaten von 1 auf 7 und im weiteren Therapieverlauf auf 10. Es zeigten sich signifikante Änderungen von klinischen Scores und Komplementproteinen; so fiel der mediane SLEDAI von 6 auf 4 Punkte und das mediane C4 stieg von 0,09 g/l innerhalb von 12 Monaten auf normwertige 0,10 g/l sowie im weiteren Verlauf auf 0,16 g/l. Die mittlere Prednisolondosierung wurde innerhalb von 12 Monaten von 5,8 mg/d auf 5,0 mg/d und langfristig auf 3,3 mg/d gesenkt. Belimumab zeigte sich bei 6 von 6 Patient*innen mit Exanthem und 4 von 6 Patient*innen mit Arthritis mit fast vollständigem Symptomrückgang sehr gut wirksam. Von 10 Patient*innen mit einem initialem Prednisolonbedarf von ≥ 7,5mg/d konnten 6 ihre Prednisolondosis um mindestens 25 % senken. Das Symptom Fatigue wurde bei 6 von 18 Patient*innen nach 12 Monaten nicht mehr dokumentiert. Von 11 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik wurde ebendiese nach 12 Monaten nur noch von 7 dokumentiert. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit auf Leuko- oder Thrombopenie. In weiteren Studien könnte die Wirksamkeit von Belimumab bei Patient*innen mit Lupusnephritis, Raynaud-Symptomatik, Fatigue, hämatologischer Beteiligung und niedriger Krankheitsaktivität weiter untersucht werden.:INHALTSVERZEICHNIS III ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VIII 1 EINLEITUNG 10 1.1 Systemischer Lupus erythematodes (SLE) 10 1.1.1 Geschichte 10 1.1.2 Epidemiologie 11 1.1.3 Ätiologie und Pathogenese 11 1.1.4 Symptome 12 1.1.4.1 Konstitutionell 14 1.1.4.2 Hämatologisch 14 1.1.4.3 Neuropsychiatrisch 14 1.1.4.4 Mukokutan 14 1.1.4.5 Serositis 15 1.1.4.6 Muskuloskelettal 15 1.1.4.7 Renal 15 1.1.4.8 weitere Symptome 15 1.1.5 Diagnostik 16 1.1.5.1 Anamnese 16 1.1.5.2 Klinische Untersuchung 16 1.1.5.3 Labordiagnostik 16 1.1.6 Aktivitätsmessung 17 1.1.7 Letalität 17 1.1.8 Sozioökonomische Belastung und QOL-Einschränkung 18 1.1.9 Klassifikationskriterien 19 1.1.10 Aktivitätsscores 20 1.1.11 Therapie 20 1.1.11.1 Basismaßnahmen 21 1.1.11.2 Glukokortikoide 21 1.1.11.3 DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) 21 1.1.11.4 Cyclophosphamid 22 1.2 Belimumab 23 1.2.1 Wirkmechanismus 23 1.2.2 Zulassungsstudien 23 1.2.2.1 Studienpopulation 24 1.2.2.2 nachgewiesene Effekte 24 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in den Zulassungsstudien 25 1.2.2.3 Zulassung 26 1.2.3 Belimumab in der klinischen Anwendung 26 2 FRAGESTELLUNG 27 3 MATERIAL UND METHODEN 28 3.1 Studienkollektiv 28 3.2 Ethik 28 3.3 Erhobene Daten 28 3.3.1 Charakterisierung des Studienkollektivs 29 3.3.2 Datumsangaben 29 3.3.3 Zeitpunkte 29 3.3.4 Zeitpunktabhängige Parameter 30 3.3.5 Erhobene, nicht aussagekräftige Daten 32 3.3.6 Organmanifestationen 32 3.4 Quellen 33 3.4.1 Patient*innenakte 34 3.4.2 Ärztliche Verlaufsdokumentation 34 3.4.3 Medikamente 35 3.4.4 SLE-Bogen 35 3.4.5 Laborwerte 36 3.4.6 Berechnung von klinischen Scores 37 3.4.7 Therapieerfolg 37 3.4.8 Dokumentationsungenauigkeiten 37 3.5 Statistische Verfahren 38 3.5.1 Normalverteilung 38 3.5.2 Signifikanztests 39 4 ERGEBNISSE 41 4.1 Studienkollektiv 41 4.1.1 Allgemeine Zusammensetzung 41 4.1.2 Erfüllung der EULAR/ACR2019-Kriterien 43 4.1.3 Antikörperstatus 44 4.1.4 Charakterisierung der einzelnen Patient*innen 45 4.2 Zeitpunktübergreifende Ergebnisse 49 4.2.1 Auswertungszeitraum 49 4.2.2 Therapiedauer 50 4.2.3 Zeitpunkte und beendete Therapien 50 4.2.4 Therapieerfolg 51 4.2.5 Krankheitsschübe und Prednisolonstoßtherapien 52 4.2.6 weitere Medikamente 53 4.2.7 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 53 4.3 Zeitpunktabhängige Ergebnisse 55 4.3.1 Datumsdifferenzen 55 4.3.2 Prednisolonbasistherapie 56 4.3.3 Symptome 56 4.3.4 Paraklinik 58 4.3.5 Scores 58 4.3.6 Angaben auf der visuellen Analogskala 59 4.4 Auswertung nach Patient*innengruppen 61 4.4.1 Indikationsrelevante Organbeteiligungen 61 4.4.2 Patient*innen mit Arthritis 62 4.4.3 Patient*innen mit Fatigue 64 4.4.4 Patient*innen mit Exanthem 67 4.4.5 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik 68 4.4.6 Patient*innen mit hämatologischer Beteiligung 70 4.4.7 Patient*innen mit hohem Prednisolonbedarf 74 4.4.8 Patient*innen mit aktiver Lupusnephritis 76 5 DISKUSSION 78 5.1 Stärken und Schwächen der Studie 78 5.1.1 Anzahl der Patient*innen 78 5.1.2 Definition des Therapieerfolgs 78 5.1.3 Schubförmiger Verlauf der Erkrankung 79 5.1.4 Systematischer Fehler der Scores 79 5.1.5 Fortführung der letzten Beobachtung bei Patient*innen mit beendeter Therapie 80 5.1.6 Last visit-Zeitpunkt 80 5.1.7 Auswertung nach Patient*innengruppen 80 5.2 Studienkollektiv 82 5.2.1 Allgemeine Zusammensetzung 82 5.2.2 Erfüllung der EULAR/ACR2019-Kriterien 84 5.2.3 Antikörperstatus 86 5.3 Zeitpunktübergreifende Ergebnisse 87 5.3.1 Therapieerfolg 87 5.3.2 Krankheitsschübe und Prednisolonstoßtherapien 87 5.3.3 weitere Medikamente 87 5.3.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 87 5.4 Zeitpunktabhängige Ergebnisse 89 5.4.1 Datumsdifferenzen 89 5.4.2 Prednisolonbasistherapie 89 5.4.3 Symptome 89 5.4.4 Paraklinik 89 5.4.5 Scores 90 5.4.6 Angaben auf der visuellen Analogskala 91 5.5 Auswertung nach Patient*innengruppen 92 5.5.1 Indikationsrelevante Organbeteiligungen 92 5.5.2 Patient*innen mit Arthritis 93 5.5.3 Patient*innen mit Fatigue 93 5.5.4 Patient*innen mit Exanthem 93 5.5.5 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik 94 5.5.6 Patient*innen mit hämatologischer Beteiligung 94 5.5.7 Patient*innen mit hohem Prednisolonbedarf 94 5.5.8 Patient*innen mit aktiver Lupusnephritis 95 5.6 Relevanteste Ergebnisse 96 5.7 Ausblick 97 6 ZUSAMMENFASSUNG 98 7 SUMMARY 99 LITERATURVERZEICHNIS 106 ANHANG 123 DANKSAGUNG 124 ANLAGE 1: ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS 125 ANLAGE 2: ERKLÄRUNG ZUR EINHALTUNG AKTUELLER GESETZLICHER VORGABEN 126

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine multifaktoriell bedingte Autoimmunerkrankung, die durch entzündlichen Gelenksbefall charakterisiert ist. Unter fehlender oder ungenügender therapeutischer Intervention nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf, der zu Gelenkdestruktionen und damit zu zunehmender Behinderung, sowie Arbeitsunfähigkeit führt. Neben den Einschränkungen in der Gelenkfunktion können in jedem Krankheitsstadium Allgemeinsymptome und vielfältige extraartikuläre Manifestationen auftreten, sodass die Erkrankung mit einer verkürzten Lebenserwartung bzw. erhöhter Mortalität assoziiert ist. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Fortschritte in der Therapie erzielt wurden, ist eine definitive Heilung nicht möglich. Gemäß der EULAR-Guidelines von 2019 ist Methotrexat (MTX) weiterhin als „anchor drug“ in der RA das Erstlinienmedikament der Wahl. Bei Therapieversagen von MTX und dem Fehlen von negativen Prognoseparametern kann als Zweitlinientherapie ein anderes konventionelles DMARD (csDMARD) in Monotherapie oder Kombination eingesetzt werden. Eine der Optionen ist Leflunomid (LEF), das in Studien seine Wirksamkeit als DMARD und seine Überlegenheit gegenüber Placebo bewiesen hat. Es ist aber nach wie vor nicht wirklich geklärt, ob Patienten im klinischen Alltag tatsächlich von einer Therapie mit LEF oder LEF/MTX profitieren, insbesondere nach dem Versagen einer Erstlinientherapie mit MTX. Dazu wurde in der vorliegenden Untersuchung der Alltagseinsatz und Nutzen von LEF sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MTX analysiert. Es handelt sich um eine historisch prospektive Kohortenstudie mit Patienten der Rheumatologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Dresden. Es erfolgte die Einteilung der Studienkohorte (n=158) in zwei Untergruppen. In der erweiterten LEF-Kohorte (eLEF) befanden sich alle Patienten, welche zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen 2007 und 2015 mit LEF (n=103) oder mit LEF/MTX (n=49) behandelt worden waren. In der post MTX-Kohorte (pMTX-Gruppe) befanden sich alle Patienten, die nach dem Versagen einer Erstlinientherapie mit MTX zwischen 2007 und 2015 mit LEF (n=39) oder LEF/MTX (n=16) als Zweitlinientherapie behandelt worden waren. Es wurde das Therapieüberleben mittels Kaplan-Meier-Kurven, sowie der klinische Verlauf im ersten Jahr mittels Scoresystemen (CDAI) erfasst. Zudem wurden Nebenwirkungen, Absetzgründe und radiographischer Progress analysiert. Sowohl in der eLEF-Gruppe als auch in der pMTX-Gruppe lag ein signifikant schlechteres Gesamttherapieüberleben in Kombinationstherapie von LEF/MTX im Vergleich zur Monotherapie mit LEF vor (eLEF p=0,004; pMTX p=0,002; Signifikanzniveau p=0,05). Im klinischen Verlauf zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, lediglich der Startscorewert der Kombinationstherapie war signifikant höher als unter Monotherapie. Beide Therapieregime konnten eine durchschnittliche Verbesserung von moderater zu niedriger Krankheitsaktivität, aber nicht bis in Remission erreichen. Insgesamt lag eine hohe Abbrecherzahl innerhalb des ersten Behandlungsjahres unabhängig vom Therapieregime vor. Der wichtigste Absetzgrund war (außer in der pMTX-Gruppe unter LEF/MTX) Wirkversagen, von dem etwa jeder zweite Patient betroffen war. Der andere wesentliche Absetzgrund waren Nebenwirkungen, hier war etwa jeder vierte bis fünfte Patient betroffen. Zudem traten unter Kombinationstherapie mehr Nebenwirkungen als unter Monotherapie auf. Radiographischer Progress spielte in der vorliegenden Kohorte keine relevante Rolle. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie Hinweise, dass die Kombinationstherapie der Monotherapie nicht überlegen ist. Daher wäre durchaus vertretbar, bei einem Therapiewechsel primär eine Monotherapie anzustreben, was sich unter Berücksichtigung des langjährigen Therapiebedarfs und des höheren Patientenalters positiv auf Interaktionen mit anderen Medikamenten, auf Nebenwirkungen und auf die Compliance der Patienten auswirken könnte. Zugleich könnten Kosten gespart werden. Aufgrund des längerfristig nicht überzeugenden Verlaufes, sollte ein Wechsel auf ein zweites csDMARD (oder die Etablierung einer Kombinationstherapie) nach Versagen von MTX entsprechend der Leitlinien der EULAR nur bei Fehlen negativer Prognosefaktoren und in höherem Lebensalter, sowie mit einem engmaschigen Therapiemonitoring (klinisch, laborchemisch, radiologisch) erfolgen. Dennoch ist bei weltweitem Auftreten der Erkrankung die Medikation mit LEF weiterhin eine preisgünstigere Alternative für die Länder, wo zusätzliche Ressourcen knapp sind.:Inhaltsverzeichnis V Abbildungen VIII Tabellen X Glossar XII Akürzungsverzeichnis XIX 1 Einleitung und Fragestellung 1 2 Die Rheumatoide Arthritis (RA) 3 2.1 Epidemiologie 3 2.2 Ätiologie 4 2.2.1 Genetische Veränderungen 4 2.2.2 Epigenetische Veränderungen 5 2.2.3 Nicht genetische Faktoren/Umwelt 5 2.3 Pathophysiologie/Pathogenese 8 2.3.1 Synovium 8 2.3.2 Weitere Antikörper 12 2.3.3 Krankheitsverlauf 12 2.4 Klinisches Bild 14 2.4.1 Gelenkbefall 14 2.4.2 Differentialdiagnosen 16 2.4.3 Extraartikuläre Manifestationen 19 2.4.4 Sonderformen 23 2.5 Diagnostik 23 2.5.1 Labor 24 2.5.2 Bildgebung 25 2.6 Therapie 27 2.6.1 Medikamentöse Basistherapie 27 2.6.2 Weitere Aspekte zum Einsatz von bDMARDs/ tsDMARDs 32 2.6.3 Einschätzung der Krankheitsaktivität 33 2.6.4 Ko-Medikation und begleitende nichtmedikamentöse Therapien 36 2.7 Prognose 37 2.7.1 Komorbiditäten 39 2.7.2 Mortalität 40 3 Leflunomid (LEF) 42 3.1 Wirkmechanismus 42 3.2 Pharmakologische Aspekte 43 3.3 Arzneimittelinteraktionen 44 3.4 Wirksamkeit 45 3.4.1 Klinisch 45 3.4.2 Radiologischer Progress 46 3.4.3 Kombinationstherapien 47 3.5 Nebenwirkungen 48 3.5.1 Spezielle Nebenwirkungen 49 3.6 Praktische Anwendung 55 3.7 Kontraindikationen 56 4 Studienergebnisse 58 4.1 Material und Methoden 58 4.2 Patientenpool und Vergleichsgruppen 59 4.2.1 Weitere Subgruppen 64 4.2.2 Patientencharakteristika 66 4.2.3 Nachverfolgung 67 4.3 Therapieüberleben 68 4.3.1 Ergebnisübersicht: Therapie- und Patientengruppen 68 4.3.2 Ergebnisübersicht möglicher Einflussfaktoren 69 4.4 Therapieverlauf im ersten Jahr 78 4.4.1 Ergebnisübersicht CDAI 78 4.4.2 Ergebnisübersicht SDAI 80 4.4.3 Ergebnisübersicht DAS28 81 4.4.4 Entzündungsparameter 83 4.4.5 Therapiewirksamkeit und Therapieabbruch 87 4.4.6 Vorliegen von Prognosefaktoren 89 4.5 Nebenwirkungen 93 4.5.1 Ergebnisübersicht eLEF-Gruppe 93 4.5.2 Ergebnisübersicht pMTX 96 4.6 Absetzgründe 100 4.6.1 Ergebnisübersicht 100 4.7 Röntgenprogress 103 4.7.1 Ergebnisübersicht 103 5 Interpretation und Diskussion 105 5.1 Therapieüberleben 105 5.2 Therapieverlauf im ersten Jahr 108 5.3 Nebenwirkungen 111 5.4 Therapievergleiche 113 5.5 Röntgenprogress 115 6 Schlussfolgerung 117 7 Anhang 120 7.1 Zusäzliche Abbildungen zu Kapitel 2 120 7.2 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 4 122 7.2.1 LEF-Erstlinie 122 7.2.2 Therapieüberleben: Zusätzliche Vergleiche in Abhängigkeit der Therapie 123 7.2.3 Therapieüberleben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Kombinationstherapie 126 7.2.4 Therapieverlauf im ersten Jahr: Statistische Tests 128 7.2.5 Zusammenhang zwischen CRP bzw. BSG und CDAI für pMTX 133 7.2.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom Serostatus 134 7.2.7 pMTX-LM-L-Gruppe 135 7.3 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 5 136 7.3.1 LEF und Prednisolon 136 8 Literaturverzeichnis 139 Rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial autoimmune disease characterized by inflammatory joint involvement. In the absence or inadequacy of therapeutic intervention, the disease takes a progressive course, leading to joint destruction, increasing disability, and incapacity to work. In addition to limitations in joint function, general symptoms and multiple extra-articular manifestations may occur at any stage of the disease, so that the disease is associated with a shortened life expectancy and increased mortality. Although significant advances in therapy have been made in recent years, a definitive cure is not possible. According to the 2019 EULAR guidelines, Methotrexate (MTX) remains the first-line drug of choice as the 'anchor drug' in RA. In case of treatment failure of MTX and the absence of poor prognostic factors, another conventional DMARD (csDMARD) can be used as second-line therapy in monotherapy or combination. One of the options is Leflunomide (LEF), which has demonstrated its efficacy as a DMARD and its superiority to placebo in trials. However, it is still not really clear whether patients actually benefit from therapy with LEF or LEF/MTX in daily clinical practice, especially after failure of first-line therapy with MTX. To this end, the present study analyzed the everyday use and benefit of LEF both in monotherapy and in combination with MTX. It is a historical prospective cohort study with patients of the Rheumatologic Outpatient Clinic of the University Hospital of Dresden. The study cohort (n=158) was divided into two subgroups. The extended LEF cohort (eLEF) included all patients who had been treated with LEF (n=103) or with LEF/MTX (n=49) at any time between 2007 and 2015. The post MTX cohort (pMTX group) included all patients who had been treated with LEF (n=39) or LEF/MTX (n=16) as second-line therapy after failure of first-line MTX between 2007 and 2015. Treatment survival was assessed using Kaplan-Meier curves, and clinical outcome in the first year was assessed using scoring systems (CDAI). In addition, side effects, discontinuation reasons, and radiographic progression were analyzed. In both the eLEF group and the pMTX group, there was a significantly worse overall therapy survival in combination therapy of LEF/MTX compared to monotherapy with LEF (eLEF p=0.004; pMTX p=0.002; significance level p=0.05). There were no significant differences in the clinical course, only the start score of the combination therapy was significantly higher than under monotherapy. Both therapy regimens were able to achieve an average improvement from moderate to low disease activity, but not to remission. Overall, a high dropout rate was present within the first year of treatment regardless of the therapy regimen. The main discontinuation reason (except in the pMTX group on LEF/MTX) was efficacy failure, affecting approximately one in two patients. The other major reason for discontinuation was side effects, affecting approximately one in four to five patients. In addition, more side effects occurred with combination therapy than with monotherapy. Radiographic progression did not play a relevant role in the present cohort. In summary, the present study shows some evidence that combination therapy is not superior to monotherapy. Therefore, it would be quite justifiable to aim primarily for monotherapy when changing therapy, which could have a positive effect on interactions with other drugs, on side effects, and on patient compliance, taking into account the long-term need for therapy and the higher patient age. At the same time, costs could be saved. Due to the unconvincing course in the longer term, a switch to a second csDMARD (or the establishment of a combination therapy) after failure of MTX should, according to the EULAR guidelines, only be made in the absence of poor prognostic factors and at an higher age, as well as with close-meshed therapy monitoring (clinical, laboratory, radiological). Nevertheless, with worldwide occurrence of the disease, medication with LEF continues to be a less expensive alternative for countries where additional resources are scarce.:Inhaltsverzeichnis V Abbildungen VIII Tabellen X Glossar XII Akürzungsverzeichnis XIX 1 Einleitung und Fragestellung 1 2 Die Rheumatoide Arthritis (RA) 3 2.1 Epidemiologie 3 2.2 Ätiologie 4 2.2.1 Genetische Veränderungen 4 2.2.2 Epigenetische Veränderungen 5 2.2.3 Nicht genetische Faktoren/Umwelt 5 2.3 Pathophysiologie/Pathogenese 8 2.3.1 Synovium 8 2.3.2 Weitere Antikörper 12 2.3.3 Krankheitsverlauf 12 2.4 Klinisches Bild 14 2.4.1 Gelenkbefall 14 2.4.2 Differentialdiagnosen 16 2.4.3 Extraartikuläre Manifestationen 19 2.4.4 Sonderformen 23 2.5 Diagnostik 23 2.5.1 Labor 24 2.5.2 Bildgebung 25 2.6 Therapie 27 2.6.1 Medikamentöse Basistherapie 27 2.6.2 Weitere Aspekte zum Einsatz von bDMARDs/ tsDMARDs 32 2.6.3 Einschätzung der Krankheitsaktivität 33 2.6.4 Ko-Medikation und begleitende nichtmedikamentöse Therapien 36 2.7 Prognose 37 2.7.1 Komorbiditäten 39 2.7.2 Mortalität 40 3 Leflunomid (LEF) 42 3.1 Wirkmechanismus 42 3.2 Pharmakologische Aspekte 43 3.3 Arzneimittelinteraktionen 44 3.4 Wirksamkeit 45 3.4.1 Klinisch 45 3.4.2 Radiologischer Progress 46 3.4.3 Kombinationstherapien 47 3.5 Nebenwirkungen 48 3.5.1 Spezielle Nebenwirkungen 49 3.6 Praktische Anwendung 55 3.7 Kontraindikationen 56 4 Studienergebnisse 58 4.1 Material und Methoden 58 4.2 Patientenpool und Vergleichsgruppen 59 4.2.1 Weitere Subgruppen 64 4.2.2 Patientencharakteristika 66 4.2.3 Nachverfolgung 67 4.3 Therapieüberleben 68 4.3.1 Ergebnisübersicht: Therapie- und Patientengruppen 68 4.3.2 Ergebnisübersicht möglicher Einflussfaktoren 69 4.4 Therapieverlauf im ersten Jahr 78 4.4.1 Ergebnisübersicht CDAI 78 4.4.2 Ergebnisübersicht SDAI 80 4.4.3 Ergebnisübersicht DAS28 81 4.4.4 Entzündungsparameter 83 4.4.5 Therapiewirksamkeit und Therapieabbruch 87 4.4.6 Vorliegen von Prognosefaktoren 89 4.5 Nebenwirkungen 93 4.5.1 Ergebnisübersicht eLEF-Gruppe 93 4.5.2 Ergebnisübersicht pMTX 96 4.6 Absetzgründe 100 4.6.1 Ergebnisübersicht 100 4.7 Röntgenprogress 103 4.7.1 Ergebnisübersicht 103 5 Interpretation und Diskussion 105 5.1 Therapieüberleben 105 5.2 Therapieverlauf im ersten Jahr 108 5.3 Nebenwirkungen 111 5.4 Therapievergleiche 113 5.5 Röntgenprogress 115 6 Schlussfolgerung 117 7 Anhang 120 7.1 Zusäzliche Abbildungen zu Kapitel 2 120 7.2 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 4 122 7.2.1 LEF-Erstlinie 122 7.2.2 Therapieüberleben: Zusätzliche Vergleiche in Abhängigkeit der Therapie 123 7.2.3 Therapieüberleben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Kombinationstherapie 126 7.2.4 Therapieverlauf im ersten Jahr: Statistische Tests 128 7.2.5 Zusammenhang zwischen CRP bzw. BSG und CDAI für pMTX 133 7.2.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom Serostatus 134 7.2.7 pMTX-LM-L-Gruppe 135 7.3 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 5 136 7.3.1 LEF und Prednisolon 136 8 Literaturverzeichnis 139