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The 2-step French process of nuclear waste treatment, which consists in calcining and vitrifying, enable integrating the radio-isotopes into a glassy matrix. The high temperatures involved (above 1000°C) provoke the volatilization of the fission product Cs, in the form of a solid aerosol. Its volatility is increased by the presence of the fission product Tc (simulated by Re). The goal of the work was to characterize the volatilization mechanisms and the retention of the main volatile chemicals in the vitrification process, in order to monitor the volatility from its origin. The first approach was to understand the behavior of the volatile elements in the glass melt, then the transport phenomena to the gas phase, and finally the formation of aerosols. This approach consisted in spiking simplified glass matrices elaborated in a mock-up, with Cs and Re in order to evaluate the effect on volatility. Data treatment was also performed on a series of glass elaborations in a pilot-scale process with diverse elemental concentrations, in order to evaluate the scale-up effects. That led to the conclusion that the Cs-Re volatility comes from the furnace, and to hypothesize about a CsReO4 volatilization mechanism. A second approach was to characterize the evolution of aerosol size distribution throughout the process, and to evaluate the particle capture by a typical dust scrubber. A measurement campaign was performed using an ELPI+ cascade impactor during a glass elaboration on the pilot-scale process. It showed that the aerosol size distribution in the furnace is 1-µm centered. Moreover, MEB-EDS analyses on the particles sampled showed that they are made of solid alkali perrhenates coupled with Mo, that confirm the volatilization mechanism hypothesis. Meanwhile, the characterization of the dust scrubber, with a 1-µm centered simulated alumina aerosol, revealed that the retention is maximized for micronic particles above 2.5 µm., Le procédé français de traitement des déchets nucléaires en deux étapes, calcination et vitrification, permet d’immobiliser les radio-isotopes dans une matrice vitreuse. Les hautes températures mises en œuvre, supérieures à 1000°C, génèrent la volatilisation du produit de fission Cs radioactif, sous la forme d’un aérosol solide. Cette volatilité est accrue en présence du produit de fission Tc (simulé par le Re). L’objectif de ces travaux a été de caractériser les mécanismes de volatilité et la rétention des éléments volatils dans le procédé, dans le but de maitriser la volatilité directement à sa source. Une première approche a visé à comprendre le comportement des éléments chimiques dans les fontes verrières, leur mode de transport jusqu’à la phase vapeur, puis la condensation des aérosols. Cette approche est passée par le dopage de verres simplifiés, élaborés dans une maquette, avec du Cs et du Re dans le but d’en évaluer l’effet sur les volatilités. Elle a été couplée au traitement de données d’un panel d’essais de vitrification sur prototype, mettant en jeu des conditions de concentrations élémentaires variées, dans le but d’évaluer l’extrapolation des phénomènes. Cela a permis de déterminer que l’essentiel de la volatilité Cs-Re provient du four de vitrification, et d’émettre une hypothèse sur le mécanisme de volatilité du CsReO4. Une deuxième approche a été de caractériser l’évolution de la granulométrie des aérosols tout au long du procédé, et d’évaluer la capture des particules par un dépoussiéreur « type » de prototype. Une campagne de mesures a été conduite à l’aide d’un impacteur cascade ELPI+ sur le prototype pendant une élaboration verrière, et a indiqué que la granulométrie dans le four est centrée à 1 µm. En outre, des analyses MEB-EDS des particules prélevées ont révélé qu’il s’agissait de perrhénates d’alcalins solides couplés avec du Mo, ce qui renforce la proposition de mécanisme de volatilité présentée. En parallèle, la caractérisation du dépoussiéreur, à partir d’un aérosol simulé d’alumine centré à 1 µm, a révélé que la rétention est maximale pour des particules microniques au-dessus de 2,5 µm.

This thesis is anchored in the framework of the spent nuclear fuel reprocessing by a liquid liquid extraction process with the TBP molecule or a monoamide as an extractant molecule. The aim of this process is to recover uranium and plutonium in the organic phase. However, some fission products, like ruthenium and technetium, are also extracted. The studied way in this work is to add a masking agent in the aqueous phase to avoid the extraction of ruthenium and technetium, or to back extract these elements during a scrubbing stage. For the ruthenium, two different molecules were studied with OH group or nitrogen donor atoms. However, the ruthenium speciation in nitric acid medium is changing with the experimental conditions, so finding a selective masking agent is difficult. The best results obtained in this work is to heat the scrubbing stage as it allows the selective bask extraction of ruthenium.For technetium, some polyammonium cage ligands were tested to maintain this element in the aqueous phase during the extraction step or during the back extraction. The first studied molecule, whose solubility is weak in nitric acid medium, was optimized by adding hydrophilic groups. For the most soluble ligand, some outstanding results were obtained for technetium back extraction: it is selective towards uranium and plutonium and the equilibrium is reached very quickly. Masking agent stability regarding γ radiolysis has also been studied and results show similar complexation strength than before irradiation., Ces travaux de thèse ont été effectués dans le cadre des études sur le retraitement des combustibles nucléaires usés par un procédé d’extraction liquide liquide mettant en jeu une molécule extractante de TBP ou de type monoamide. L’objectif de ce recyclage est la récupération de l’uranium et du plutonium en phase organique. Cependant, certains produits de fission, tels que le ruthénium et le technétium, sont également extraits, ce qui diminue les performances du procédé. La solution envisagée au cours de ces travaux est l’ajout de molécules complexantes en phase aqueuse afin d’empêcher l’extraction de ces deux produits de fission en phase organique, ou de les désextraire sélectivement lors d’une étape de lavage. Ces deux éléments ont donc été traités séparement.Pour le ruthénium, deux types de molécules avec des groupements OH ou des azotes ont été étudiés en extraction ou en lavage. La spéciation versatile du ruthénium en milieu acide nitrique rend difficile la formation de liaison Ru L. La solution envisagée grâce à ces travaux et envisageable industriellement, est de chauffer l’étape de lavage, ce qui permet la désextraction sélective du ruthénium en phase aqueuse.Pour le technétium, des ligands de type polyammonium cage ont été testés en extraction et en lavage. La structure de la première molécule testée, faiblement soluble en milieu acide nitrique, a été optimisée en greffant des fonctions hydrosolubles. Le dérivé le plus soluble montre des propriétés remarquables pour une utilisation en lavage dans le procédé : il est sélectif de l’uranium et du plutonium avec une cinétique de désextraction rapide et il est résistant vis à vis de la radiolyse. La caractérisation des complexes formés montre qu’un anion pertechnétate vient se placer à l’intérieur de la cavité et il est stabilisé par un réseau de liaison hydrogène.

Ce projet de recherche mené en collaboration industrielle avec St-Jean Photochimie Inc. / PCAS Canada vise le développement et la caractérisation de dérivés dipyrrométhène pour des applications dans le domaine du photovoltaïque. La quête du récoltage des photons se situant dans le proche-infrarouge a été au centre des modifications structurales explorées afin d’augmenter l’efficacité de conversion des cellules solaires de type organique et à pigments photosensibles. Trois familles de composés intégrant le motif dipyrrométhène ont été synthétisées et caractérisées du point de vue spectroscopique, électrochimique, structural ainsi que par modélisation moléculaire afin d’établir des relations structures-propriétés. La première famille comporte six azadipyrrométhènes au potentiel de coordination tétradentate sur des centres métalliques. Le développement d’une nouvelle voie synthétique asymétrique combinée à l’utilisation d’une voie symétrique classique ont permis d’obtenir l’ensemble des combinaisons de substituants possibles sur les aryles proximaux incluant les noyaux 2-hydroxyphényle, 2-méthoxyphényle et 2- pyridyle. La modulation du maximum d’absorption dans le rouge a pu être faite entre 598 et 619 nm. De même, la présence de groupements méthoxyle ou hydroxyle augmente l’absorption dans le violet (~410 nm) tel que démontré par modélisation. La caractérisation électrochimique a montré que les dérivés tétradentates étaient en général moins stables aux processus redox que leur contre-parti bidentate. La deuxième famille comporte dix dérivés BODIPY fusionnés de façon asymétrique en position [b]. L’aryle proximal a été modifié de façon systématique afin de mieux comprendre l’impact des substituents riches en électron et de la fusion de cycles aromatiques. De plus, ces dérivés ont été mis en relation avec une vaste série de composés analogues. Les résultats empiriques ont montré que les propriétés optoélectroniques de la plateforme sont régies par le degré de communication électronique entre l’aryle proximal, le pyrrole sur lequel il est attaché et le noyau indolique adjacent à ce dernier. Les maximums d’absorption dans le rouge sont modulables entre 547 et 628 nm et la fluorescence des composés se situe dans le proche- infrarouge. L’un des composé s’est révélé souhaitable pour une utilisation en photovoltaïque ainsi qu’à titre de sonde à pH. La troisième famille comporte cinq complexes neutres de RuII basés sur des polypyridines et portant un ligand azadipyrrométhène cyclométalé. Les composés ont montré une forte absorption de photons dans la région de 600 à 800 nm (rouge à proche- infrarouge) et qui a pu être étendue au-delà de 1100 nm dans le cas des dérivés portant un ligand terpyridine. L’analyse des propriétés optoélectroniques de façon empirique et théorique a montré un impact significatif de la cyclométalation et ouvert la voie pour leur étude en tant que photosensibilisateurs en OPV et en DSSC. La capacité d’un des complexes à photo-injecter un électron dans la bande de conduction du semi-conducteur TiO2 a été démontré en collaboration avec le groupe du Pr Gerald J. Meyer à University of North Carolina at Chapel Hill, premier pas vers une utilisation dans les cellules solaires à pigments photosensibles. La stabilité des complexes en solution s’est toutefois avérée problématique et des pistes de solutions sont suggérées basées sur les connaissances acquises dans le cadre de cette thèse., This research project carried out in industrial collaboration with Saint-Jean Photochemicals Inc. / PCAS Canada aims at the development and characterization of dipyrromethene derivatives for photovoltaic applications. The quest for harvesting near- infrared photons was the central focus and various structural modifications were explored to improve the power conversion efficiency of organic and dye-sensitized solar cells (OPV and DSSC, respectively). Three families of chromophores which embedded a dipyrromethene motif were synthesized and characterized through spectroscopy, electrochemistry, X-ray diffraction and computationnal modelization in order to establish their structure-properties relationship. The first family includes six azadipyrromethenes with potential for tetradentate coordination on metallic centers. The development of a new asymmetric synthetic route together with the classical symmetric one allowed access to all possible combinations of derivatives including 2-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl and 2-pyridyl substituents in the proximal position of the dipyrromethene. Modulation of the absorption maxima in the red ranged between 598 and 619 nm. Also, having methoxy or hydroxy substituents provided an increase of the violet absorption (~410 nm) as established by modelization. Electrochemical characterization showed that the tetradentate azadipyrromethenes were generally less stable towards redox processes as compared to their bidentate counter- parts. The second family includes ten asymmetric benzo[b]-fused BODIPYs where the proximal aryl was systematically modified in order to assess the impact of electron-rich substituents and fused aromatic cycles. The derivatives were further compared to a wide series of related BODIPYs. Empirical results showed the optoelectronic properties are dictated by the extend of electronic communication between the proximal aryl, the pyrrol to which it is attached and the adjacent indolic moiety. Absorption maxima in the red were modulated between 547 nm and 628 nm and the fluorescence was in the near-infrared. One compound proved to be a potential candidate for photovoltaic and pH probe applications. The third family includes five neutral RuII polypyridine complexes bearing a cyclometalated azadipyrromethene ligand. The compounds exhibit strong light absorption in the 600 – 800 nm range (red to near-infrared) that tails beyond 1100 nm in the terpyridine-based adducts. Analysis of the optoelectronic properties showed a significant impact of this novel cyclometalation strategy for dipyrromethene derivatives and paved the way for further incorporation of the resulting complexes as photosensitizers in OPV and DSSC. In collaboration with the group of Pr Gerald J. Meyer at the University of North Carolina at Chapel Hill, the capacity of one compound to photo-inject its electron into the conduction band of the TiO2 semiconductor was established, a first step towards their use in dye-sensitized solar cells. The structural instability in solution of the complexes hindered their full potential for photovoltaic applications and suggestions to improve them are proposed based on the knowledge acquired in the course of this thesis.

Glioblastoma is the most common and deadly primarily brain tumor in adult. Conventional therapy consists on a surgical resection of the tumor followed by radiotherapy and radiotherapy. Despite this treatments, most patients rescue. These recurrences have recently been assign to radio-chemotherapeutic resistant cell contingents called glioblastoma stem-cells (GSCs). The aim of this thesis was to develop nanovector targeting these GSCsCXCR4 positives cells implicated in proliferation, cell migration and apoptose resistance. Then, we have developed lipid nanocapsules(LNC) loaded with rhenium-188 (188Re), a beta-emitter, and functionalized with a blocking antibody (12G5) directed to CXCR4. Nanovector efficiency was evaluated in an orthotopic human glioblastoma mice model and we showed that 12G5-LNC188Re treated mice had the best median survival. Concurrently of this study, we have developed another nanovector loaded with rapamycin, an inhibitor of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway implicated in radioresistance and only soluble in organics solvants. Efficiency of this new nanovector to improve rapamycine bioavaibility and to block mTOR phosphorylation was assessed in vitro. Its own antitumor activity and its role as radiosensitizer have been evaluated in up-stream of preclinical studies.To conclude, this thesis allowed the development of a new tool forvectorized internal radiotherapy in glioblastoma. We have shown for the first time that LNC-188Re functionalized with a blockin antibody present an interest in glioblastoma therapy., Le glioblastome est la forme la plus commune et la plus mortelle de tumeur cérébrale chez l’adulte. La prise en charge thérapeutique conventionnelle de ce cancer consiste en une exérèse chirurgicale de la tumeur suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie par témozolomide (Temodal®). En dépit de ces traitements pourtant agressifs, la plupart des patients rechutent et leur survie n’excède généralement pas 15 mois. Plusieurs études ont été menées afin de comprendre les mécanismes qui conduisent à une résistance de la tumeur vis-à-vis de ces traitements et récemment, un contingent cellulaire appelé cellule souche de gliome(CSG) a été mis en évidence. L’objectif de cette thèse a été de développer un nanovecteur capable de cibler ces CSGs afin de concentrer l’efficacité de la radiothérapie au niveau des cellules radiorésistantes et notamment des cellules CXCR4-positives impliquées dans la prolifération, la migration cellulaire et la résistance à l’apoptose. Pour cela, nous avons développé des nanocapsules lipidiques (LNC) contenant du rhénium-188 (188Re), un émetteur bêta -, et fonctionnalisées au moyen d’un anticorps bloquant(12G5) dirigé contre le récepteur à chimiokine CXCR4. L’efficacité de cet objet a été testée dans un modèle orthotopique de glioblastome humain chez la souris et nous avons montré que les souris traitées avec cesLNC-188Re couplées au 12G5 présentent les meilleures médianes de survie. En parallèle de ce travail, nous avons conçu un autre nanovecteur contenant de la rapamycine, un inhibiteur de la voie PI3K/Akt/mTOR impliquée dans la radiorésistance et seulement soluble dans des solvants organiques. L’efficacité de ce vecteur à rendre la rapamycine biodisponible au niveau cellulaire et à bloquer la voie mTOR a été validée in vitro. Son activité antitumorale propre et son rôle en tant que radiosensibilisant ont de plus été caractérisés en amont d’investigations précliniques. En conclusion, cette thèse a permis de développer un outil de radiothérapie interne dans le cadre d’une thérapie ciblée dans le glioblastome. Nous avons pour la première fois montré que des LNC188Re couplées à un anticorps présentent un intérêt dans le traitement du glioblastome.

Ce projet de recherche vise l’élaboration de systèmes métallosupramoléculaires artificiels imitant le processus naturel de la photosynthèse. Idéalement, ces systèmes seraient capables de fournir l’énergie et la séparation de charge nécessaire pour catalyser des réactions à transfert multiélectroniques, tel que l’hydrolyse de l’eau ou la réduction du gaz carbonique. La réalisation d’un tel système catalytique créerait une source d’énergie renouvelable, sous forme d’énergie chimique, crée directement à partir de l’énergie solaire. Le système envisagé, schématisé sous la forme d’une antenne, possède trois parties distinctes. Tout d’abord, des chromophores forment un état excité en captant l’énergie de la lumière visible du soleil. Vient ensuite un centre de liaison qui lie tous les chromophores et qui collecte l’énergie de cet état excité à travers un transfert d’électron. Cet électron est de nouveau transféré vers la dernière partie, un centre réactionnel catalytique. Cet assemblage permet de créer une séparation de charge entre le chromophore et le centre réactionnel qui sont séparés par le centre de liaison, évitant ainsi la recombinaison de charge. Le projet se focalise sur la synthèse, la caractérisation et l’application en photocatalyse d’assemblages chromophore–centre de liaison–catalyseur. Tout d’abord, une étude de chromophores à base de fluorène et de rhénium a été effectuée dans le but d’évaluer le transfert électronique entre ces deux composants. Ensuite, des centres de liaisons à base de dimère de rhodium tétraamidinate ont été créés et étudiés afin d’établir leurs caractéristiques photophysiques et électrochimiques. Puis un d’entre eux a été assemblé avec des chromophores de rhénium, créant ainsi des espèces moléculaires discrètes contenant d’un à quatre chromophores. Et pour finir, ces assemblages ont été combinés avec un catalyseur à base de cobalt, puis ont été testés dans des expériences de photoproduction d’hydrogène. Cette dernière partie a requis l’élaboration d’un photoréacteur qui est aussi décrite en détail dans cet ouvrage., This research project involves synthetic metallosupramolecular systems developed to mimic the natural process of photosynthesis. Ideally, these systems would be able to provide the energy and the charge separation needed to catalyze multielectron-transfer reactions, such as water-splitting or carbon dioxide reduction. The realization of such a catalytic system would create a renewable energy source, in the form of chemical energy, created directly from solar energy. The system envisioned has three distinct parts in the form of an antenna. First of all, chromophores go into an excited state, while capturing the visible light energy of the Sun. Then comes a hub which binds all the chromophores and collects this excited state energy through an electron transfer. This electron is then transferred again to the last part, a catalytic reaction center. This assembly creates a charge separation between the chromophore and the reaction center which are separated by the hub, thus avoiding the recombination of charge. The project focuses on the synthesis, characterization and application in photocatalysis of chromophore-hub-catalyst assemblies. First of all, a study of fluorene and rhenium based chromophores was made to assess the electronic transfer between these two components. Then, tetraamidinate rhodium dimer based hubs have been created and studied in order to establish their photophysical and electrochemical characteristics. Then one of these assemblies was formed with chromophores of rhenium, thus creating discrete molecular species containing one to four chromophores. And finally, these assemblies were combined with a cobalt-based catalyst and were tested for hydrogen photoproduction. The latter required the development of a photoreactor which is also described in detail in this thesis., Les fichiers additionnels sont les données cristallographiques en format CIF. Voir le site de la Cambridge Crystallographic Data Centre pour un visualiseur: http://www.ccdc.cam.ac.uk

Hepatocellular carcinoma is now a major public health concern. In intermediate stages (one third of hepatocellular carcinoma patients), chemoembolization is the standard of care despite a poor tolerance and a moderate efficacy. Moreover, despite recent improvements, this technique seems in a dead end. Radioembolization could be an excellent tool for such patients. Currently (131)I-Lipiodol, (188)Re-Lipiodol, (90)Y-glass or resin microspheres are available. More recent and promising data come from microspheres, but phase II and III studies are needed before drawing any conclusion. In the future, the combination of radioembolization with systemic chemotherapy or targeted agents (particularly antiangiogenic drugs) seems very promising.

En cours de vol, les hélicoptères bi-turbines peuvent subir un régime d'urgence OEI : un moteur s'arrête, alors que le moteur qui reste en fonctionnement connaît une augmentation de température. Cette problématique a motivé l'étude du comportement en fluage anisotherme du superalliage monocristallin MCNG afin que soient appréhendés les impacts d'une surchauffe à 1200°C sous charge sur son comportement en fluage à 1050°C. Suite à la séquence standard de traitements thermiques, des ségrégations chimiques persistent dans la structure dendritique du MCNG. En particulier, l'élément Re présente la plus grande disparité de concentration : il est majoritairement ségrégé dans les dendrites. Ces disparités de composition engendrent des différences de propriétés physiques et mécaniques (taille de précipitation, misfit, dureté), ainsi que des différences de comportement de la microstructure γ/γ' lors des expositions à haute température avec ou sans chargement mécanique appliqué. En particulier, le misfit plus élevé dans les dendrites, ainsi que la taille de précipitation plus faible, favorisent la dissolution de la phase γ' dans ces zones lors de maintiens à 1250°C. En fluage à 1050°C / 140 MPa, le misfit plus élevé dans les zones dendritiques est à l'origine de la mise en radeaux plus rapide dans ces régions alors qu'après la mise en radeaux, l'évolution de la microstructure γ/γ' est plus marquée dans les zones interdendritiques (déformation locale de γ, désorientation des interfaces γ/γ', épaississement du γ' et inversion topologique). Lors du fluage isotherme à 1050°C / 140 MPa, condition sur laquelle est simulée une surchauffe OEI, le stade tertiaire de fluage couvre 60% de la durée de vie du matériau. Ce comportement macroscopique particulier est attribué à la déstabilisation précoce de la microstructure γ/γ'. Après une surchauffe OEI, le MCNG présente une vitesse de déformation de fluage accrue qui conduit à un abattement de la durée de vie par rapport à la condition de fluage isotherme. Les observations microstructurales montrent qu'un OEI accélère la déstabilisation de la microstructure γ/γ' par rapport à l'isotherme, ce qui précipite le déclenchement du stade tertiaire de déformation. Le comportement du MCNG en fluage isotherme et anisotherme a été modélisé sur la base d'une loi de comportement viscoplastique de type Chaboche, dans laquelle ont été introduites de nouvelles variables internes capables de prendre en compte les évolutions microstructurales.

I.CURRICULUM VITAE3A.Cursus Universitaire - Education3B.Professional Experience3C.Skills5D.Awards, Grants and other forms of scientific recognition5E.Memberships (past and current)6F.Responsabilités administratives/Gestion de la recherche6G.Activités d’enseignements6II.FONCTIONS D'ENCADREMENT ET DE FORMATION A LA RECHERCHE7A.Encadrement d’étudiants en Licence/Maitrise/DEA/Magistère ou de visiteurs étrangers :7B.Encadrement d’étudiants en Thèse spécialité chimie:7C.Autres encadrements de Recherche7III.PRODUCTION SCIENTIFIQUE8A.Publications dans des journaux à comités de lecture8B.Brevets11C.Conférences:131.Conférences invitées répertoriées132.Autres présentations orales répertoriées à des Conférences:133.Séminaires invités répertoriés:144.Communication par affiche14IV.ACTIVITES DE RECHERCHE14A.Travaux sur chimie, électrochimie de cluster moléculaires à cœur octaédrique14B.Travaux sur les cristaux liquides à cœur minéral45C.Travaux sur la croissance de nanotubes de carbone, leur intégration et utilisation comme senseurs chimiques et biochimiques100V.PROGRAMMES DE RECHERCHE ACTUELS112

Integrins form a family of heterodimeric integral glycoproteins which play a central role in cell-cell adhesion and cell-matrix interactions. In particular, they are overexpressed during tumor neoangiogenesis. About 10 of them recognize a structured RGD (Arg-Gly-Asp) sequence. Analogs of this sequence can be used for the early detection of tumors and metastases. We developed new tracers, labeled with 99mTc, for the molecular imaging of alphaVbeta3 integrin. Until recently, there was no reliable ab initio structure prediction of complex molecules containing Re and Tc chelates. Therefore, we preferred a combinatorial approach to develop potential ligands of alphaVbeta3 integrin and we attempted to identify efficient tracers by in vivo screening. This method would account for biodistribution and pharmacokinetics properties in the early steps of the study. Tracers were obtained according two strategies: i) cyclization of linear RGD analogs; ii) combinatorial assembling of independent modules through metal core coordination by the well-known NS2+S motif. After synthesis and labeling, the stability of the tracers was investigated in presence of glutathione and in murine plasma. In vitro screening on purified integrin showed that a cyclic rhenium coordinate binds specifically alphaVbeta3. A tumor model (U87-MG tumor on nude mice) was validated in the laboratory and a method was developed to analyze in vivo experiments. Biodistribution data and percentage of activity found in tumors are encouraging for cyclic compounds though identification of efficient tracers is difficult due to their instability in the conditions of analyses.; Les intégrines sont des protéines membranaires hétérodimériques impliquées dans l'adhésion et la migration cellulaire. Elles sont notamment surexprimées lors de la néoangiogenèse tumorale. Une dizaine d'entre elles reconnaît un motif peptidique RGD (Arg-Gly-Asp) structuré. Des analogues de cette séquence peuvent être utilisés pour la détection précoce de tumeurs et de métastases. Nous avons entrepris de développer de nouveaux traceurs, marqués au 99mTc, spécifiques de l'intégrine alphaVbeta3, et d'identifier les traceurs efficaces par un criblage in vivo qui permet de prendre en compte au plus tôt les aspects de biodistribution et de pharmacocinétique. Ne disposant d'aucun modèle prédictif fiable de la structure des complexes d'oxotechnétium au début de ce projet, nous avons préféré une approche combinatoire pour développer une série de ligands potentiels de l'intégrine alphaVbeta3. Les traceurs ont été obtenus selon deux stratégies : 1) cyclisation d'analogues linéaires de RGD par un motif NS2/S coordinant un cœur oxotechnétium ; 2) assemblage combinatoire de motifs indépendants par coordination du cœur oxotechnétium par le motif NS2+S. La stabilité des traceurs technétiés et de leurs analogues rhéniés a été testée en présence de glutathion et dans le plasma. Une première évaluation in vitro sur intégrine purifiée a montré que l'un des peptides RGD, cyclisé par le rhénium, se lie spécifiquement à alphaVbeta3. Un modèle tumoral (tumeur U87-MG, implantée sur des souris nude) a été validé au laboratoire et une méthode d'analyse du criblage in vivo a été mise au point à l'aide de composés modèles marqués au 99mTc. Il s'avère que les données de biodistribution et le pourcentage d'activité retrouvé dans la tumeur sont encourageants pour les complexes cycliques, bien que l'identification des traceurs efficaces soit rendue difficile par leur instabilité dans les conditions d'analyse.

Integrins form a family of heterodimeric integral glycoproteins which play a central role in cell-cell adhesion and cell-matrix interactions. In particular, they are overexpressed during tumor neoangiogenesis. About 10 of them recognize a structured RGD (Arg-Gly-Asp) sequence. Analogs of this sequence can be used for the early detection of tumors and metastases. We developed new tracers, labeled with 99mTc, for the molecular imaging of alphaVbeta3 integrin. Until recently, there was no reliable ab initio structure prediction of complex molecules containing Re and Tc chelates. Therefore, we preferred a combinatorial approach to develop potential ligands of alphaVbeta3 integrin and we attempted to identify efficient tracers by in vivo screening. This method would account for biodistribution and pharmacokinetics properties in the early steps of the study. Tracers were obtained according two strategies: i) cyclization of linear RGD analogs; ii) combinatorial assembling of independent modules through metal core coordination by the well-known NS2+S motif. After synthesis and labeling, the stability of the tracers was investigated in presence of glutathione and in murine plasma. In vitro screening on purified integrin showed that a cyclic rhenium coordinate binds specifically alphaVbeta3. A tumor model (U87-MG tumor on nude mice) was validated in the laboratory and a method was developed to analyze in vivo experiments. Biodistribution data and percentage of activity found in tumors are encouraging for cyclic compounds though identification of efficient tracers is difficult due to their instability in the conditions of analyses.; Les intégrines sont des protéines membranaires hétérodimériques impliquées dans l'adhésion et la migration cellulaire. Elles sont notamment surexprimées lors de la néoangiogenèse tumorale. Une dizaine d'entre elles reconnaît un motif peptidique RGD (Arg-Gly-Asp) structuré. Des analogues de cette séquence peuvent être utilisés pour la détection précoce de tumeurs et de métastases. Nous avons entrepris de développer de nouveaux traceurs, marqués au 99mTc, spécifiques de l'intégrine alphaVbeta3, et d'identifier les traceurs efficaces par un criblage in vivo qui permet de prendre en compte au plus tôt les aspects de biodistribution et de pharmacocinétique. Ne disposant d'aucun modèle prédictif fiable de la structure des complexes d'oxotechnétium au début de ce projet, nous avons préféré une approche combinatoire pour développer une série de ligands potentiels de l'intégrine alphaVbeta3. Les traceurs ont été obtenus selon deux stratégies : 1) cyclisation d'analogues linéaires de RGD par un motif NS2/S coordinant un cœur oxotechnétium ; 2) assemblage combinatoire de motifs indépendants par coordination du cœur oxotechnétium par le motif NS2+S. La stabilité des traceurs technétiés et de leurs analogues rhéniés a été testée en présence de glutathion et dans le plasma. Une première évaluation in vitro sur intégrine purifiée a montré que l'un des peptides RGD, cyclisé par le rhénium, se lie spécifiquement à alphaVbeta3. Un modèle tumoral (tumeur U87-MG, implantée sur des souris nude) a été validé au laboratoire et une méthode d'analyse du criblage in vivo a été mise au point à l'aide de composés modèles marqués au 99mTc. Il s'avère que les données de biodistribution et le pourcentage d'activité retrouvé dans la tumeur sont encourageants pour les complexes cycliques, bien que l'identification des traceurs efficaces soit rendue difficile par leur instabilité dans les conditions d'analyse.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

The goal of this study was to evaluate the technical feasibility of sentinel node biopsy in breast cancer and its capacity to predict axillary node status.Between February 2000 and June 2001, 70 patients with invasive breast carcinomas referred to the cancer center of Dijon, underwent lymphatic mapping (patent blue dye and lymphoscintigraphy with a gamma probe) and sentinel node biopsy followed by axillary clearance (Berg's level 1 and 2).A sentinel node was identified in 94.26% of the patients. We noted 2 false negative sentinel lymph nodes. The sentinel lymph node was involved in 32.8% of the patients and was the only node involved in 14.2% of the patients.This study confirms the feasibility of sentinal node mapping, emphasizing the advantage of using two methods (patent blue dye and gamma probe). A learning curve is required. This procedure is not adapted for tumors larger than 3 cm because of a greater risk of sentinel node involvement and the need for a complete procedure with an axillary clearance.

Metabolic radiotherapy is a new therapy for management of bone pain in patients with bone metastatic prostate carcinoma. Strontium-89 and Samarium-153 concentrate in bone metastases and radiate them. A pain decrease is obtained in 60-70% of cases. Side effects are a significant hematological depression without great clinical consequences if good therapeutic indications are respected. Our multidisciplinary experience of these radionuclides in 54 performed treatments shows a rate of good responders of 66% with a rate of excellent results (total decrease of pain) in 47%. The therapeutic effectiveness is correlated with pain intensity measured by Visual Analogic Scale (VAS) and equivalent dose of morphine. Radionuclide therapy should be applied to patients as early as possible after establishment of bone metastases.

This study allowed determination of the Os isotopic compositions of the three major Himalayan formations (TSS, HHC, LH), based on both source rocks and river sediments, which represent the erosional products of Himalayan erosion. The High Himalayan formations (TSS+HHC) have 187 0s/188 0s ratios (0.9 to 1.6) similar to that of average continental crust. In contras t, the LH includes very radiogenic Os isotopic ratios, found in black shales and some carbonates. River sediments are mixtures of three components: High Himalayan silicates, LH black shales and LH carbonates. Sediments from the Brahmaputra are less radiogenic than those from the Ganga, due to either the addition of an ophiolitic fraction or the absence of detrital carbonates in, the sediments. The origin of the radiogenic Os isotopic compositions in LH carbonates is related to Himalayan metamorphism which mobilized Re and radiogenic Os from black shales and redistributed it in carbonates. Alteration at low temperature was studied in soil profiles. The concentrations of Re and Os, as well as the Os isotopic ratios, do not vary with depth. Nevertheless, an important loss of Re and Os occurs during the earlier stages of alteration, during the passage from source rock to saprolith. Sediments from the Bengal Fan show that Himalayan erosion is the major source of detritic material, especially in the active fan. In the rest of the Bay of Bengal, the Himalayan source may be masked by secondary sources, such as the erosion of the Indo-Burman range or the Sri Lanka. There is no evidence for significant loss of Os during sediment transport or after deposition in the Fan. This implies that the contribution of Himalayan erosion to seawater is limited to that carried in dissolved form, which is not nearly sufficient to explain the increase of the 187 0s/188 0s seawater ratio during the past 16 Ma., Cette étude a permis de déterminer la composition isotopique d'Os des trois principales formations himalayennes (TSS, HHC et LH) à partir de roches sources, ainsi que celle de sédiments de rivières qui représentent le produit d'érosion de la chaîne. Les formations du Haut Himalaya ont un rapport 187 0s/188 0s comparable à celui de la croûte continentale moyenne. Par contre, le LH se distingue par des rapports radio géniques rencontrés dans deux lithologies distinctes: les schistes noirs et les marbres impurs du LH. Un mélange de trois pôles (silicates du Haut Himalaya + schistes noirs du LH + carbonates impurs du LH) permet d'expliquer les signatures des sédiments de rivières à la sortie de la chaîne ou dans le Gange. Les sédiments du Brahmapoutre montrent un rapport moins radio génique que ceux du Gange, expliqué d'une part par la présence d'affleurement d'ophiolites dans le bassin versant du Brahmapoutre et d'autre part par l'absence de carbonates résiduels. L'origine des carbonates radiogéniques dans le LH est à relier au métamorphisme himalayen qui a permis la mobilisation d'Os et de Re à partir des schistes noirs radio géniques du LH. L'altération à basse température étudiée à partir de sols a montré que les compositions isotopiques et les concentrations d'Os et de Re ne varient pas avec la profondeur. Cependant une perte importante d'Os et de Re a probablement lieu dans les premiers stades de l'altération, lors du passage de la roche saine au saprolite. Les sédiments récents du Cône du Bengale montrent que l'érosion de la chaîne himalayenne est la source majeure des sédiments, surtout dans le cône actif. Cependant, dans le reste de la Baie du Bengale, cette source himalayenne peut être masquée par des sources secondaires, comme l'érosion de la chaîne indo-birmane ou l'érosion du Sri Lanka. Il n'y a aucune preuve qu'une perte significative d'Os lors du transport ou après le dépôt dans le Cône se produise. Ceci implique que la contribution de l'érosion himalayenne au budget de l'Os marin est limitée à la phase dissoute, et donc insuffisante pour expliquer l'augmentation du rapport 187 0s/188 0s marin durant les 16 derniers Ma.

Stereotactic methodology developed at Sainte-Anne Hospital Center from 1947 is based on the application of a simple spatial geometry-the Talairach Ac-Pc reference system-to the cranial volume and the identification of any anatomical structure or brain lesion within this volume. Now upgraded with modern imaging techniques, this methodology is the ground for multiple applications in functional as well as lesional neurosurgery and is now a a part of the daily neurosurgical practice at Sainte-Anne Hospital. Stereotactic procedures include three steps: first, the identification of one or several target-volumes through stereotactic imaging acquisition: CT, MRI and conventional stereoscopic angiography; second, the image treatment on a dedicated workstation for stereotactic coordinates determination and surgical planning; third, the surgical procedure itself and its control. The most frequent applications for stereotactic methodology are: image-guided stereotactic biopsies of brain tumors, in order to obtain tissue pathological diagnosis and spatial configuration; linac-based radiosurgery of arterio-venous malformations and tumors with high energy collimated beams converging towards a simple or complex target volume; surgery for partial drug-resistant epilepsy including depth electrode implantation for stereo-electroencephalography and epileptogenic cortex resection; stereotactic image-guided resection of superficial or deep-seated tumors or vascular malformation; Rhenium 186 intracavitary irradiation of cystic tumors such as craniopharyngiomas.

Axillary lymphoscintigraphy (ALS) has been investigated in 51 patients with operable breast carcinoma between July 1982 and February 1984. Pre-operative intra-tumoral injection of 2.5 cm Ci of technetium 99 m antimony sulfide colloid has been performed before axillary dissection. We compared the scans produced by ALS with the results of pre-operative clinical examination of the axilla (UICC criterias) and to the histological status of the nodes surgically removed. We focused on the statistical methodology because, for us, most of the studies use inadequate tests. Axillary lymphoscintigraphy did not predict axillary metastase in breast cancer with precision. Its score was under clinical exam. Today, we are not allowed to abandon axillary dissection for pre-operative ALS. That simple and non traumatic examination appeared to be of no value in order to determine the axillary metastatic nodal status in breast cancer.

The most early outset, the usually bilateral type, the eventual association with abnormalities of extremities distinguish Milroy-Meige-Nonne' disease and congenital not familial lymphedema. Two cases illustrate this problem. The simplicity of realization, the topographic informations and the possibility of repetition are arguments for isotope lymphangiography with colloidal sulfur of rhenium.