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DNA of eukaryotes is highly condensed in a nucleoprotein complex called chromatin. Both the spatial organization and the biochemical composition (“epigenomic” state) of the chromatin are fundamental for gene regulation. Remarkably, recent studies indicate that1D epigenomic domains tend to fold into 3D topologically associated domains (TADs) forming specialized nuclear chromatin compartments. In this thesis, we address the question of the coupling between chromatin folding and epigenome. We first built a software called IC-finder to segment HiC maps into interacting domains. We next used it to quantify correlations between the TADs and epigenomic partitions of the genome. This led us to develop a physical model of the chromatin with the working hypothesis that chromatin organization is driven by physical interactions between epigenomic loci. We modeled chromatin as a block copolymer where each block corresponds to an epigenomic domain. With this framework, we developed a method to infer interaction parameters between chromatin loci from experimental Hi-C map. An outcome of such inference process would be a powerful tool to predict chromatin organization in various conditions, allowing investigating in silico changes in TAD formations and long-range contacts when altering the epigenome.; L'ADN chromosomique des cellules eucaryotes est fortement condensé au sein d'un complexe nucléoprotéïque, la chromatine. Aussi bien l'organisation spatiale que la composition biochimique (état “épigénomique”) de la chromatine jouent un rôle fondamental dans la régulation des gènes. Grâce aux récents développements des techniques de séquençage à haut-débit, il est possible de déterminer l'état épigénomique local de la chromatine ainsi que la probabilité de contact entre deux sites génomiques (technique dite de “Hi-C”). Ces deux techniques ont permis de mettre en évidence l’existence de domaines d’interaction dont les positions corrèlent fortement avec la segmentation épigénomique de la chromatine. Cependant, les mécanismes responsables de ce couplage sont encore mal compris. L’objectif de cette thèse est de bâtir des modèles physiques permettant de valider l’hypothèse que l’épigénome est un acteur majeur dans le repliement 3D de la chromatine. Pour cela, nous avons tout d’abord développé “IC-Finder”, un algorithme permettant de segmenter les cartes Hi-C en domaines d’interaction. Nous avons alors pu quantifier précisément l’association entre épigénome et organisation de la chromatine. Les corrélations trouvées justifient l’idée de modéliser la chromatine par un copolymère par bloc dont les monomères ont chacun un état épigénomique. Dans ce cadre, nous avons développé une méthode d’inférence des potentiels d'interaction entre sites génomiques à partir des cartes Hi-C expérimentales. Ce travail permettra à plus long terme de prévoir l’organisation de la chromatine sous différentes conditions, ce qui permettra d’étudier en particulier les changements de structure résultant de l’altération de l’épigénome.

Superhelicity strongly affects the 3D structure of DNA. When supercoiled, circular dna (or linear DNA with topologically constrained ends) folds and forms loops called plectonemes, bringing some distant parts of the chromosome close to one another in space, thus perturbing the transcription regulation network of the cell. Bacterial chromosomes are negatively supercoiled and superhelicity is known to play a important role in the regulation of the transcription.However, due to the global nature of the topological constraint imposed to the DNA, current methods have only been able to simulate small molecules (up to a few kilobasepairs, kb). This thesis presents a novel algorithm used to performed monte-carlo simulations of supercoiled DNA, featuring a local approach to the topological constraint via the computation of the twist of the molecule.Using this efficient algorithm, simulations of long molecules (tens of kb) were performed and shed a new light on debated questions about the structure of supercoiled dna at this scale. This method allows to study the effect of the position of genes along the DNA on their co-localisation and co-regulation, and to envision the possibility of simulating the folding of a whole bacterial chromosome.; La structure spatiale de l'adn est fortement affectée par le surenroulement. Lorsqu'il est surenroulé, l'ADN circulaire (ou linéaire et contraint topologiquement aux extrémités) se replie et forme des boucles appelées plectonèmes, rapprochant dans l'espace des régions éloignées du chromosome, perturbant ainsi le réseau de régulation de la transcription de la cellule. Les chromosomes bactériens sont surenroulés négativement et ce surenroulement est connu pour jouer un rôle important dans la régulation de la transcription.Cependant, à cause de la nature globale de la contrainte topologique imposée à l'ADN, les méthodes actuelles ne sont capables de simuler que de petites molécules (jusqu'à quelques milliers de paires de bases, kb). Cette thèse présente un nouvel algorithme utilisé pour réaliser des simulations de Monte-Carlo d'adn surenroulé, basé sur une approche locale de la contrainte topologique, via le calcul du twist de la molécule.Cet algorithme a été utilisé pour réaliser des simulations de longues molécules (plusieurs dizaines de kb) et apporter un nouvel éclairage sur des questions encore débattues à propos de la structure de l'ADN surenroulé à cette échelle. Cette méthode permet d'étudier l'effet de la position des gènes le long de l'ADN sur leur co-localisation et leur co-régulation, et laisse entrevoir la possibilité de simuler le repliement d'un chromosome bactérien entier.

Superhelicity strongly affects the 3D structure of DNA. When supercoiled, circular dna (or linear DNA with topologically constrained ends) folds and forms loops called plectonemes, bringing some distant parts of the chromosome close to one another in space, thus perturbing the transcription regulation network of the cell. Bacterial chromosomes are negatively supercoiled and superhelicity is known to play a important role in the regulation of the transcription.However, due to the global nature of the topological constraint imposed to the DNA, current methods have only been able to simulate small molecules (up to a few kilobasepairs, kb). This thesis presents a novel algorithm used to performed monte-carlo simulations of supercoiled DNA, featuring a local approach to the topological constraint via the computation of the twist of the molecule.Using this efficient algorithm, simulations of long molecules (tens of kb) were performed and shed a new light on debated questions about the structure of supercoiled dna at this scale. This method allows to study the effect of the position of genes along the DNA on their co-localisation and co-regulation, and to envision the possibility of simulating the folding of a whole bacterial chromosome., La structure spatiale de l'adn est fortement affectée par le surenroulement. Lorsqu'il est surenroulé, l'ADN circulaire (ou linéaire et contraint topologiquement aux extrémités) se replie et forme des boucles appelées plectonèmes, rapprochant dans l'espace des régions éloignées du chromosome, perturbant ainsi le réseau de régulation de la transcription de la cellule. Les chromosomes bactériens sont surenroulés négativement et ce surenroulement est connu pour jouer un rôle important dans la régulation de la transcription.Cependant, à cause de la nature globale de la contrainte topologique imposée à l'ADN, les méthodes actuelles ne sont capables de simuler que de petites molécules (jusqu'à quelques milliers de paires de bases, kb). Cette thèse présente un nouvel algorithme utilisé pour réaliser des simulations de Monte-Carlo d'adn surenroulé, basé sur une approche locale de la contrainte topologique, via le calcul du twist de la molécule.Cet algorithme a été utilisé pour réaliser des simulations de longues molécules (plusieurs dizaines de kb) et apporter un nouvel éclairage sur des questions encore débattues à propos de la structure de l'ADN surenroulé à cette échelle. Cette méthode permet d'étudier l'effet de la position des gènes le long de l'ADN sur leur co-localisation et leur co-régulation, et laisse entrevoir la possibilité de simuler le repliement d'un chromosome bactérien entier.