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National audience; Des veaux vaccinés avec un vaccin contre des agents de la bronchopneumonie infectieuse enzootique ont présenté une infection respiratoire six à dix semaines après la deuxième injection de primovaccination.

Le Haut Conseil de la santé publique a dressé un état des lieux des principaux facteurs contribuant aux inégalités de santé en Guyane, en lien avec les caractéristiques sociales, ethniques, géographiques, environnementales et culturelles de cette région.Sept grands domaines de risques pour la santé des populations sont considérés :l’accès à l’eau de boisson et l’assainissement ;les intoxications et intoxinations environnementales ;l’alimentation et la nutrition ;la santé sexuelle, la santé reproductive et l’égalité entre les genres ;la santé mentale ;les risques infectieux ;les accidents de la route.Au-delà d’une analyse thématique segmentée, le HCSP a également appréhendé ces domaines et leurs déterminants de manière systémique pour mettre en lumière leurs interactions.Les informations et données synthétisées à cet effet proviennent de la littérature scientifique et des nombreux rapports consultés sur les sites des organismes compétents en Guyane et hors Guyane, de l’audition de personnalités ayant exercé ou exerçant sur le territoire, et de rencontres sur place avec des acteurs locaux lors d’une mission d’une délégation du HCSP.Sur cette base, le HCSP formule un ensemble de 61 préconisations regroupées en deux grandes catégories :Préconisations « stratégiques » relatives au cadre institutionnel, partenarial ou informationnel facilitant le déploiement de politiques ou d’actions ayant un impact significatif en termes de santé publique ;Préconisations « opérationnelles » à objectifs ciblés.Cette expertise transversale des principaux enjeux de santé sur le territoire de la Guyane fait suite à une saisine de la Direction générale de la santé de 2018.

Antimicrobial resistance (AMR) is a major threat to global public health, makes infections more difficult to treat, and potentially jeopardizes medical progress and innovation. AMR is also associated with higher morbidity and mortality. Assessing the economic burden of AMR could highlight priorities in prevention, research and management for decision-makers. The main objective of this Ph.D. dissertation is to assess the economic impact of AMR in France based on data from the National Health Data System (SNDS) database. SNDS contains patient-level medical data and inpatient and outpatient care costs reimbursed by national health insurance. We thus used SNDS to analyse care pathways and associated costs among a population that included all hospitalized patients with acute bacterial infection (classified into 13 infectious sites). First, we investigated the hospital cost from the payer's perspective. Through a matched case-control design, we estimated an additional hospital cost of €110 million caused by AMR in 2015, with an extrapolation showing that the overall cost could reach €290 million. Second, we focused on the effects at 12 months of hospitalization with AMR. In this context, four studies were developed. (1) For patients with resistant infections, a sequence analysis identified five distinct hospital pathways. Longest hospital stays were observed for bone and joint infections, whereas patients with heart and mediastinum infections or lower respiratory tract infections had higher mortality rates. (2) Ambulatory expenditure was studied using a difference-in-difference approach and we showed a low overconsumption due to AMR, limited to the first month following hospitalization. (3) Hospital resource consumption measured by duration of hospitalization due to AMR was increased in acute care hospital stays for infection and in hospitalization at home. (4) Additional hospital cost due to antibiotic resistance during the year following initial hospitalization was estimated at €618 [IC95% 419; 817] per patient. In conclusion, using five economic criteria this Ph.D dissertation has shown that AMR bears a substantial cost burden on the French public health insurance system., La résistance aux antibiotiques est considérée comme une menace majeure pour la santé publique mondiale. Le traitement des infections à germe résistant est plus difficile et conduit à des modifications de l’organisation des soins avec une augmentation des durées de séjour, de la morbidité et de la mortalité. L’évaluation du poids économique de la résistance aux antibiotiques pourrait éclairer les décideurs sur les priorités d’action à mener en termes de prévention, de recherche et de prise en charge. L’objectif général de cette thèse est d’évaluer l’impact économique de la résistance aux antibiotiques à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS). L’utilisation du SNDS permet d’identifier de façon exhaustive les patients hospitalisés atteints d’une infection bactérienne, suivis ou non par les professionnels libéraux ou en structure adaptée. Le suivi des séjours hospitaliers avec les consultations en médecine de ville rend possible la reconstitution des parcours de soins et les coûts qui y sont associés. La population étudiée concerne l’ensemble des patients hospitalisés présentant une infection bactérienne aiguë (regroupé en 13 sites infectieux). Dans un premier travail, nous nous sommes intéressés au coût hospitalier, du point de vue du payeur. Une étude cas-témoins appariés a permis d’estimer un surcoût hospitalier attribuable à la résistance de 110 millions € en 2015 et une extrapolation conduit à un surcoût de 290 millions €. Dans un second temps, nous nous sommes concentrés sur les conséquences à 12 mois d’une hospitalisation à germe résistant aux travers de quatre études : (1) Pour les patients ayant eu une infection à germe résistant, une analyse de séquence a permis d’identifier cinq parcours hospitaliers types. Les parcours hospitaliers les plus longs étaient observés suite à une infection ostéo-articulaire et une mortalité élevée concernait principalement les infections du cœur et du médiastin ou des voies respiratoires basses ; (2) La dépense ambulatoire étudiée par une approche de double différence, a montré que la surconsommation attribuable à la résistance aux antibiotiques était faible et limitée au premier mois qui suit une hospitalisation ; (3) La consommation de ressources hospitalières mesurée par la durée d’hospitalisations (en jours) attribuable à l’antibiorésistance est augmentée pour deux secteurs : en séjours hospitaliers en soins de courte durée pour infection et en hospitalisation à domicile ; (4) le surcoût hospitalier attribuable à la résistance aux antibiotiques l’année qui suit l’hospitalisation initiale a été estimé à 618 € [IC95% 419 ; 817] par patient. À travers 5 indicateurs économiques, cette thèse a mise en évidence que l’antibiorésistance provoque un coût substantiel pour l’assurance maladie.

International audience; BackgroundThe public health burden resulting from infectious diseases requires efforts in surveillance and evaluation of health care. The use of administrative health databases (AHD) and in particular the French national health insurance database (SNIIRAM) is an opportunity to improve knowledge in this field. The SNIIRAM data network (REDSIAM) workshop dedicated to infectious diseases conducted a narrative literature review of studies using French AHD. From the results, benefits and limits of these new tools in the field of infectious diseases are presented.MethodsPublications identified by the members of the workgroup were collected using an analytical framework that documented the pathology of interest, the aim of the study, the goal of the developed algorithm, the kind of data, the study period, and the presence of an evaluation or a discussion of the performance of the performed algorithm.ResultsFifty-five articles were identified. A majority focused on the field of vaccination coverage and joint infections. Excluding vaccine coverage field, the aim of 28 studies was epidemiological surveillance. Twenty-six studies used hospital databases exclusively, 18 used ambulatory databases exclusively and 4 used both. Validation or discussion of the performed algorithm was present in 18 studies.ConclusionsThe literature review confirmed the interest of the French AHD in the infectious diseases field. The AHD are additional tools of the existing surveillance systems and their use will probably be more frequent in the coming years given their advantage and reliability. However, incoming users need to be assisted. Thus, the workgroup will contribute to a reasonable use of AHD and support future developments.; Position du problèmeCompte tenu des enjeux liés à leur poids en santé publique, les maladies infectieuses nécessitent des efforts de surveillance et d’évaluation de leur prise en charge. L’utilisation des bases de données médico-administratives (BDMA) et notamment du Système national d’information inter-régimes de l’Assurance maladie (Sniiram) constitue une opportunité d’améliorer les connaissances dans ce domaine. Le groupe de travail du Réseau données Sniiram (REDSIAM) dédié aux maladies infectieuses (GT infectieux) a réalisé une revue narrative de la littérature des travaux se basant sur des BDMA française, et montre l’intérêt et les limites de ces nouveaux outils dans le champ des maladies infectieuses.MéthodesLes publications renseignées par les membres du GT infectieux ont été colligées en utilisant une grille d’analyse documentant la pathologie étudiée, l’objectif de l’étude, l’utilisation d’un algorithme, le type de données utilisées, la période d’étude et la présence d’une évaluation ou discussion de la performance des algorithmes.RésultatsAu total, 55 publications ont été identifiées. La couverture vaccinale et les infections ostéoarticulaires étaient les sujets les plus étudiés. Hors champ vaccinal, 28 études avaient pour objectif la surveillance épidémiologique d’une pathologie infectieuse ; 26 études ont utilisé exclusivement les bases de données hospitalières, 18 uniquement les bases de données de soins ambulatoires et 4 les deux types de bases de données. Pour 18 études, les performances de l’algorithme ont été validées ou discutées.ConclusionLa synthèse menée par le GT infectieux a permis de confirmer l’intérêt des BDMA françaises dans l’étude des maladies infectieuses. Les BDMA constituent un outil complémentaire des systèmes existants dans le domaine des maladies infectieuses et leur utilisation devrait être croissante dans les prochaines années compte tenu de leur avantage et de leur fiabilité. Un travail sera néanmoins nécessaire pour accompagner les utilisateurs. Le GT infectieux aura alors toute sa place pour contribuer à une utilisation raisonnée des BDMA et accompagner les évolutions à venir.

BackgroundThe public health burden resulting from infectious diseases requires efforts in surveillance and evaluation of health care. The use of administrative health databases (AHD) and in particular the French national health insurance database (SNIIRAM) is an opportunity to improve knowledge in this field. The SNIIRAM data network (REDSIAM) workshop dedicated to infectious diseases conducted a narrative literature review of studies using French AHD. From the results, benefits and limits of these new tools in the field of infectious diseases are presented.MethodsPublications identified by the members of the workgroup were collected using an analytical framework that documented the pathology of interest, the aim of the study, the goal of the developed algorithm, the kind of data, the study period, and the presence of an evaluation or a discussion of the performance of the performed algorithm.ResultsFifty-five articles were identified. A majority focused on the field of vaccination coverage and joint infections. Excluding vaccine coverage field, the aim of 28 studies was epidemiological surveillance. Twenty-six studies used hospital databases exclusively, 18 used ambulatory databases exclusively and 4 used both. Validation or discussion of the performed algorithm was present in 18 studies.ConclusionsThe literature review confirmed the interest of the French AHD in the infectious diseases field. The AHD are additional tools of the existing surveillance systems and their use will probably be more frequent in the coming years given their advantage and reliability. However, incoming users need to be assisted. Thus, the workgroup will contribute to a reasonable use of AHD and support future developments., Position du problèmeCompte tenu des enjeux liés à leur poids en santé publique, les maladies infectieuses nécessitent des efforts de surveillance et d’évaluation de leur prise en charge. L’utilisation des bases de données médico-administratives (BDMA) et notamment du Système national d’information inter-régimes de l’Assurance maladie (Sniiram) constitue une opportunité d’améliorer les connaissances dans ce domaine. Le groupe de travail du Réseau données Sniiram (REDSIAM) dédié aux maladies infectieuses (GT infectieux) a réalisé une revue narrative de la littérature des travaux se basant sur des BDMA française, et montre l’intérêt et les limites de ces nouveaux outils dans le champ des maladies infectieuses.MéthodesLes publications renseignées par les membres du GT infectieux ont été colligées en utilisant une grille d’analyse documentant la pathologie étudiée, l’objectif de l’étude, l’utilisation d’un algorithme, le type de données utilisées, la période d’étude et la présence d’une évaluation ou discussion de la performance des algorithmes.RésultatsAu total, 55 publications ont été identifiées. La couverture vaccinale et les infections ostéoarticulaires étaient les sujets les plus étudiés. Hors champ vaccinal, 28 études avaient pour objectif la surveillance épidémiologique d’une pathologie infectieuse ; 26 études ont utilisé exclusivement les bases de données hospitalières, 18 uniquement les bases de données de soins ambulatoires et 4 les deux types de bases de données. Pour 18 études, les performances de l’algorithme ont été validées ou discutées.ConclusionLa synthèse menée par le GT infectieux a permis de confirmer l’intérêt des BDMA françaises dans l’étude des maladies infectieuses. Les BDMA constituent un outil complémentaire des systèmes existants dans le domaine des maladies infectieuses et leur utilisation devrait être croissante dans les prochaines années compte tenu de leur avantage et de leur fiabilité. Un travail sera néanmoins nécessaire pour accompagner les utilisateurs. Le GT infectieux aura alors toute sa place pour contribuer à une utilisation raisonnée des BDMA et accompagner les évolutions à venir.

The dilution effect hypothesis states that more diverse ecological communities are less prone to pathogen transmission because of the presence of non-competent hosts acting as epidemiological dead-ends. In this work, we investigate the existence of this phenomenon in the case of zoonotic cutaneous leishmaniases in French Guiana. Molecular tools based on high-throughput sequencing technologies have been developed to study the epidemiological system. These tools were employed to explore leishmaniases transmission cycles in forest sites undergoing different levels of human-induced perturbations. Our results seem generally congruent with the dilution effect hypothesis, indicating higher disease risk in the most perturbed site. However, differences observed between sites were not significant, and more data is needed to draw general conclusions.; Selon l’hypothèse de l'effet de dilution, les écosystèmes les plus riches en espèces seraient également les moins propices à la circulation des agents infectieux du fait de la présence d'hôtes non compétents constituant des impasses épidémiologiques. Dans cette thèse, nous explorons l’existence de ce phénomène sur le modèle des leishmanioses cutanées zoonotiques en Guyane. Des outils moléculaires basés sur l’utilisation des technologies de séquençage haut-débit ont été développés pour étudier le système épidémiologique. Ces outils ont ensuite été employés pour caractériser le cycle de transmission des leishmanioses dans des sites forestiers sujets à différents niveaux de perturbation d’origine humaine. Nos résultats semblent globalement congruents avec l’hypothèse de l’effet de dilution, et indiquent un risque infectieux plus élevé sur le site le plus perturbé. Toutefois, les différences observées entre les sites ne sont pas significatives et d’avantage de données seraient nécessaires pour tirer des conclusions générales.

The dilution effect hypothesis states that more diverse ecological communities are less prone to pathogen transmission because of the presence of non-competent hosts acting as epidemiological dead-ends. In this work, we investigate the existence of this phenomenon in the case of zoonotic cutaneous leishmaniases in French Guiana. Molecular tools based on high-throughput sequencing technologies have been developed to study the epidemiological system. These tools were employed to explore leishmaniases transmission cycles in forest sites undergoing different levels of human-induced perturbations. Our results seem generally congruent with the dilution effect hypothesis, indicating higher disease risk in the most perturbed site. However, differences observed between sites were not significant, and more data is needed to draw general conclusions.; Selon l'hypothèse de l'effet de dilution, les écosystèmes les plus riches en espèces seraient également les moins propices à la circulation des agents infectieux du fait de la présence d'hôtes non compétents constituant des impasses épidémiologiques. Dans cette thèse, nous explorons l'existence de ce phénomène sur le modèle des leishmanioses cutanées zoonotiques en Guyane. Des outils moléculaires basés sur l'utilisation des technologies de séquençage haut-débit ont été développés pour étudier le système épidémiologique. Ces outils ont ensuite été employés pour caractériser le cycle de transmission des leishmanioses dans des sites forestiers sujets à différents niveaux de perturbation d'origine humaine. Nos résultats semblent globalement congruents avec l'hypothèse de l'effet de dilution, et indiquent un risque infectieux plus élevé sur le site le plus perturbé. Toutefois, les différences observées entre les sites ne sont pas significatives et d'avantage de données seraient nécessaires pour tirer des conclusions générales.

Pseudomonas aeruginosa (Pa) is responsible for an important morbidity and mortality especially in cystic fibrosis patients. Its eradication is difficult because of a huge phenotypic adaptability and the development of antibiotic resistances. After the failure of several recombinant vaccines which solicit only humoral response, live-attenuated vaccines pay attention thanks to their ability to elicit a broad immunity with both humoral- and cell-mediated responses, indispensable to fight against this pathogen. In this study, we developed an innovative and safer live-attenuated Pa vaccine based on killed but metabolically active (KBMA) attenuation method. This KBMA Pa presented here, has been further rationally designed to overexpress beneficial effectors exemplified here by overexpression of the type 3 secretion system apparatus. We demonstrate that KBMA Pa elicit a high and broad humoral response in mice against several antigens of particular interest such as OprF and PcrV proteins. Moreover, we assess cytokines in the serum of immunized mice and we show that KBMA Pa elicit Th1, Th2 and especially Th17 pathways of cell-mediated immune response. Th17 pathway involvement is also confirmed after specific stimulation of helper T cells in immunized mice. Finally, we show that this vaccine is safe and has a protective efficacy in a murine acute pulmonary infectious challenge. In conclusion, KBMA Pa is a new platform with high potential for the development of a vaccine against Pa.; Pseudomonas aeruginosa (Pa) est responsable d’une importante morbi-mortalité particulièrement chez les patients atteints de mucoviscidose. Son éradication est difficile du fait d’une grande adaptabilité phénotypique et du développement de résistances aux antibiotiques. Après l’échec de plusieurs vaccins recombinants sollicitant uniquement le versant humoral de la réponse immune, les vaccins vivants atténués attirent l’attention du fait de leur capacité à engendrer une immunité large avec une réponse à la fois humorale et cellulaire, indispensable pour lutter contre ce pathogène. Dans cette étude, nous avons développé un vaccin anti-Pa innovant et plus sûre d’utilisation basé sur une méthode d’atténuation de la bactérie la rendant morte mais métaboliquement active (MMA). Ce Pa MMA présenté ici, a déjà été « modifié » pour surexprimer des effecteurs bénéfiques amplifiés ici par surexpression du système de sécrétion de type 3. Nous démontrons que Pa MMA entraîne une forte et large réponse humorale chez la souris contre plusieurs antigènes d’intérêt tels que les protéines OprF et PcrV. De plus, nous évaluons les cytokines dans le sérum des souris immunisées et montrons que Pa MMA entraîne une réponse cellulaire Th1, Th2 et surtout Th17. L’implication de la voie Th17 est également confirmée après une stimulation spécifique de cellules T helper chez les souris immunisées. Pour finir, nous montrons que ce vaccin est sûre d’utilisation et confère une efficacité protectrice dans un modèle murin d’infection pulmonaire aigue. En conclusion, Pa MMA est une nouvelle plateforme avec un fort potentiel pour le développement d’un vaccin anti-Pa.

International audience; Zoonoses – infectious diseases communicable between animals and humans –, drug resistance and environmental pollution are now causing serious health problems worldwide. These problems are closely tied to global environmental and socio-economic changes and to the transformation of production systems at the territorial level. In this context, health management is becoming a complex issue: it needs to be addressed in close collaboration with the public veterinary health, agriculture and environment sectors. New uncertainties are emerging, and nonconventional actors are entering the scene alongside the decision-makers traditionally responsible for public health. The participatory modelling and simulation approach incorporates the diverse knowledge of all of these actors. It reveals uncertainties and teaches participants how to manage them, to make decisions and to share responsibility. It constitutes a practical solution to ensure health issues are better integrated into territorial planning policies.; Les zoonoses — maladies infectieuses transmises entre les animaux et l’homme —, les résistances aux médicaments et les pollutions environnementales posent aujourd’hui de graves problèmes de santé publique à l’échelle mondiale. Ces problèmes de santé sont fortement liés aux changements environnementaux et socioéconomiques globaux et aux transformations des systèmes de production à l’échelle des territoires. Dans ce contexte, la gestion de la santé devient complexe : elle doit être abordée en lien étroit avec la santé publique vétérinaire, l’agriculture et l’environnement. De nouvelles incertitudes apparaissent, et des acteurs non conventionnels entrent aux côtés des décideurs classiquement chargés de la santé publique. La démarche de modélisation et de simulation participative intègre les connaissances hétérogènes de tous ces acteurs. Elle révèle les incertitudes et permet ensuite de s’entraîner à les gérer, à prendre des décisions et à partager les responsabilités. Elle constitue une solution pragmatique pour mieux intégrer la santé dans les politiques d’aménagement du territoire.

Session Poster PA-07 Méthodes de diagnostic; Apport d’un test moléculaire commercialisé pour le diagnostic d’infection génitale à [i]Mycoplasma genitalium[/i] et [i]Trichomonas vaginalis[/i]. 36. Réunion Interdisciplinaire de Chimiothérapie Anti-Infectieuse (RICAI 2016)

Buruli ulcer (BU), caused by Mycobacterium ulcerans, is the third most frequent mycobacteriosis worldwide. It has been rapidly emerging in sub-Saharan African countries since 1980. Until now, knowledge of BU epidemiology relied on series of non laboratory-confirmed clinical cases. From 2005-2011, we recruited the current largest cohort of laboratory-confirmed cases (more than 1,200 patients) at the Pobe CDTUB, Benin, to describe the clinical epidemiology of the disease and to explore the genetic architecture of human susceptibility to BU. Typically, patients with BU were children (median age at diagnosis 12 years) presenting with a unique (96%) large (≥15 cm, 36%) ulcerative (66%) lesion of the lower limb (60%). Atypical clinical presentation of BU included osteomyelitis with no identifiable present or past BU skin lesions. The sex ratio of BU widely varied with age, with male patients accounting for 57% of patients aged 15 years and younger, but only 33% of those older than 15 years. Clinical presentation of BU was significantly dependent on age and sex. 9% male patients had BU osteomyelitis, whereas only 4% of female patients did. 1 year after treatment, 22% of patients with follow-up information presented with permanent functional sequelae. Presentation with oedema, osteomyelitis, or large (≥15 cm in diameter), or multifocal lesions was significantly associated with occurrence of permanent functional sequelae (OR 7•64, 95% CI 5•29–11•31) and operationally defines severe BU. When coinfected with HIV, patients had a significantly higher risk to develop severe BU (OR 2.77, IC95% [1.32-6.33]). We explored the genetic architecture of susceptibility to BU in both mendelian and complex genetic frameworks. The most severe case of the disease to have been treated at the Pobe CDTUB belonged to a consanguineous family in which the segregation of the phenotype was indicative of a recessive mendelian genetic defect. Genetic linkage analysis by homozygosity mapping suggested the implication of the beta-defensin locus on chromosome 8 in BU pathogenesis and lead to the identification of a homozygous deletion, which co-segregated perfectly with the disease in the family. In a complex genetics approach, we undertook a genome-wide association study, which involved the genotyping of more than 2 million SNPs (Illumina Omni2.5) in a cohort of 400 cases and 400 exposed controls. We identified many signals of interest. The replication study is ongoing. Understanding BU physiopathology is crucial to the development of efficient vaccines and drugs. Dissection of the genetic control of the infection by M. ulcerans by its human host therefore constitutes an indispensable step.; L'ulcère de Buruli (UB), infection à Mycobacterium ulcerans, troisième mycobactériose mondiale, connait une émergence rapide depuis 1980, essentiellement dans les pays d'Afrique subsaharienne. Jusqu’ici, les connaissances épidémiologiques sur l’UB étaient fondées sur des séries de cas cliniques non confirmés par laboratoire. Nous avons constitué la plus grande cohorte de cas confirmés à ce jour rassemblant plus de 1200 patients traités au CDTUB de Pobè au Bénin entre 2005 et 2011, afin de décrire l'épidémiologie clinique de la maladie et d'explorer l’architecture génétique de la susceptibilité à cette maladie. Les patients atteints d’UB sont des enfants (âge médian au diagnostic de 12 ans), présentant une lésion unique (96%), large (plus de 15 cm, 36%), ulcérative (66%) du membre inférieur (60%). Nous rapportons une présentation clinique atypique de l’UB, dans laquelle les patients présentent exclusivement une ostéomyélite à M. ulcerans. Le sex-ratio varie avec l’âge : les garçons sont majoritaires parmi les enfants (57% de patients masculins chez les moins de 15 ans), et les femmes parmi les adultes (33% de patients masculins). La présentation clinique dépend de l’âge et du sexe. 9% des patients masculins ont présenté une ostéomyélite contre 4% des patients féminins. Un an après la fin du traitement, 22% des patients présentent des séquelles fonctionnelles fixées. Une présentation clinique comportant une lésion oedémateuse, osseuse, de grande taille ou plusieurs lésions est significativement associée avec le développement de séquelles fonctionnelles (OR 7.64, IC95% [5.29-11.31]). Les patients coinfectés par le VIH ont un risque significativement plus élevé de développer un UB sévère (OR 2.77, IC95% [1.32-6.33]). Nous avons exploré l’architecture génétique de la susceptibilité à l’UB dans une perspective mendélienne et une perspective complexe. Le cas le plus sévère de la maladie observé dans ce centre appartient à une famille consanguine dans laquelle la ségrégation du phénotype suggère un défaut génétique mendélien récessif. Une analyse de liaison génétique par cartographie d'homozygotie suggère l’implication du locus des béta-défensines sur le chromosome 8 dans la pathogénèse de l'UB, et mène à l’identification d’une délétion homozygote ségrégeant parfaitement avec la maladie. Dans une perspective complexe, une étude d’association pangénomique a été réalisée après génotypage d’une cohorte de 400 cas et 400 témoins exposés sur plus de 2 millions de SNPs par la puce Illumina Omni2.5 et a permis l’identification de nombreux signaux d’intérêt. L’étude de réplication est en cours. La compréhension de la physiopathologie de l'infection à M. ulcerans est cruciale pour générer de nouvelles pistes thérapeutiques et vaccinales. La dissection du contrôle génétique de l'infection par l'hôte est en ce sens indispensable.

Henipaviruses are highly pathogenic emerging zoonotic paramyxoviruses. They can infect a broad spectrum of mammals including flying foxes (Pteropus fruit bats), its reservoir, pigs and humans. As there are neither therapeutic drugs nor efficient prophylactic treatment towards these highly lethal viruses, they have to be manipulated in biosafety level-4 laboratories. In the first part of this thesis, we study the role of glyco-amino-glycans on Henipavirus infection and their potential use as treatment. In the second part, we describe the interaction between the host immune system and the pathogen. To investigate these interactions, we took advantage of different transgenic mouse models deficient for some immune pathways. Indeed, although mice possess the viral entry receptor for Henipaviruses, they do not succumbed to intraperitoneal infection. We analyzed the susceptibility to Nipah virus (NiV) infection of mice deleted for different components of innate and adaptive immune systems. Obtained results showed that some of these mice can be used as new models for NiV immunopathogenesis study. This study also suggests that type I interferon system plays a major role in limitation of viral spreading to the brain and that T cells are necessary for full viral clearance. Macrophages act at the crossroad of immunity, between innate and adaptive system. Finally, we deal with the preliminary phases of a project which aims to identify the differences, at a molecular level, of interaction between non-structural viral proteins and innate immunity proteins in mice and human. Such differences could explain the different clinical patterns that are observed in these species. In conclusion, this thesis allowed to identify new animal models and to better characterize host-pathogen interactions, from molecular to whole organism level. However, the precise mecanisms of these interactions remain to be elucidated and would probably help to understand the great diversity of pathogeny of Henipaviruses.; Les Henipavirus sont des paramyxovirus zoonotiques émergents hautement pathogènes. Ils sont capables d’infecter un large spectre d’hôtes incluant notamment la chauve-souris frugivore (réservoir naturel), le porc et l’homme. Etant donné leur très grande dangerosité et en l’absence de traitements curatifs ou prophylactiques efficaces, ces virus doivent être manipulés dans un laboratoire de classe P4. Dans une première partie, nous étudions l’effet de composés glyco-amino-glycanes sur l’infection par les Henipavirus ainsi que leur potentielle application en tant que traitement. Dans une seconde partie, nous nous attachons à comprendre les interactions entre le système immunitaire de l’hôte et le virus. Afin de mieux comprendre ces interactions, nous avons utilisé une approche basée sur l’utilisation de souris déficientes pour certaines voies de l’immunité. En effet, bien que les récepteurs cellulaires au virus (EFN B2 et B3) soient fonctionnels chez la souris, celle-ci est résistante à l’infection par voie intrapéritonéale. Nous avons analysé la susceptibilité au virus Nipah (NiV) de souris privées de différentes voies du système immunitaire inné et adaptatif. Les résultats obtenus permettent d’envisager certaines lignées de ces souris comme nouveaux modèles animaux pour l’étude de l’immunopathogénèse du NiV. Cette étude suggère aussi que le système interféron de type I joue un rôle crucial dans la limitation de la propagation virale vers le cerveau et que les lymphocytes T sont nécessaires à la complète élimination du virus. Les macrophages jouent, quant à eux, un rôle central et indispensable, à l’interface entre système inné et adaptatif. Enfin, nous abordons les prémices d’un projet visant à identifier les différences d’interactions au niveau moléculaire entre les protéines non-structurales du virus et les protéines du système immunitaire inné chez l’Homme et la souris afin de voir s’il se dégage des différences d’interactions pouvant expliquer les différences de pathogénie. Ces travaux ont donc permis d’identifier de nouveaux modèles animaux et de mieux caractériser les interactions entre le pathogène et le système immunitaire de l’hôte, de l’échelle moléculaire à l’échelle de l’organisme entier. Néanmoins, les mécanismes précis de ces interactions restent à élucider et permettront certainement de mieux comprendre la grande diversité de pathogénie des Henipavirus.

Of mice and men... and viruses ! Beyond the main factors of infectious disease emergence, it is crucial to understand mechanisms of the host-parasite relationships through several significant models. We studied here the bank vole-Puumala hantavirus system, which constitutes a model for emerging zoonoses as Puumala is the agent of a human nephropathy. Studies used mathematical modeling based on field data. We present a hierarchical questioning and the associated scenarios are explored. They deal with host and virus ecology and dynamics. Human cases appear in a limited range of the host geographic distribution. Indirect transmission through the contaminated litter and the viral shedding dynamics appeared crucial for the virus spread and persistence. The human contamination may also depend on a synergy in bank vole and virus dynamics. The endemic area of the nephropathy is likely to extend geographically under the effect of the environmental modifications., Au delà des grands facteurs d’émergence des infections, il faut comprendre les mécanismes de la relation hôte-parasite qui mènent à l’épidémie. L’association campagnol roussâtre-Hantavirus Puumala est un modèle de nombreuses zoonoses émergentes car ce virus cause une néphropathie humaine. Il est étudié ici par la modélisation mathématique basée sur des suivis de terrain. Les questions sont hiérarchisées et abordées progressivement à travers les scénarios associés ayant trait à l'écologie des acteurs et aux dynamiques résultantes. Les cas humains n’ont lieu que dans certaines parties de l''aire de répartition du réservoir. La transmission par le sol apparaît décisive dans la propagation du virus tout comme la dynamique d''excrétion qui, en synergie avec la dynamique du réservoir, pourrait conduire à une concentration élevé de virus dans le milieu. Les observations révèlent que la maladie est susceptible de s’étendre géographiquement sous l’effet des modifications environnementales, des dynamiques du réservoir et du virus., Sauvage Frank. Des souris et des hommes... Et des virus!. In: Bulletin de l'Académie Vétérinaire de France tome 166 n°2, 2013. pp. 163-170.

Une préoccupation grandissante face aux risques biologiques reliés aux maladies infectieuses est palpable tant au niveau international que national ou provincial. Des maladies émergentes telles que le SRAS ou la grippe A/H1N1 ont amené une prise en charge des risques pandémiques et à l’élaboration de mesures d’urgence pour maîtriser ces risques : développer une culture de sécurité est devenu une priorité de recherche de l’OMS. Malgré tout, peu d’écrits existent face à cette volonté de sécuriser la santé et le bien-être par toute une série de dispositifs au sein desquels les discours occupent une place importante en matière de culture de sécurité face aux risques biologiques. Une réflexion sociopolitique était nécessaire pour les infirmières qui sont aux premières loges en dispensant des soins à la population dans une perspective de prévention et de contrôle des infections (PCI) dans laquelle elles se spécialisent. Dès lors, ce projet avait pour buts d’explorer la perception du risque et de la sécurité face aux maladies infectieuses auprès des infirmières cliniciennes et gestionnaires québécoises; d’explorer plus spécifiquement l'existence ou l'absence de culture de sécurité dans un centre de santé et de services sociaux québécois (CSSS); et d’explorer les discours en présence dans le CSSS en matière de sécurité et de risques biologiques face aux maladies infectieuses et comment ces discours de sécurité face aux risques biologiques se traduisent dans le quotidien des infirmières. Les risques biologiques sont perçus comme identifiables, mesurables et évitables dans la mesure où les infirmières appliquent les mesures de préventions et contrôle des infections, ce qui s’inscrit dans une perspective positiviste du risque (Lupton, 1999). La gestion de ces risques se décline au travers de rituels de purification et de protection afin de se protéger de toute maladie infectieuse. Face à ces risques, une culture de sécurité unique est en émergence dans le CSSS dans une perspective de prévention de la maladie. Toutefois, cette culture de sécurité désirée est confrontée à une mosaïque de cultures qui couvrent différentes façons d’appliquer ou non les mesures de PCI selon les participants. La contribution de cette recherche est pertinente dans ce nouveau domaine de spécialité que constituent la prévention et le contrôle des infections pour les infirmières québécoises. Une analyse critique des relations de pouvoir tel qu’entendu par Foucault a permis de soulever les questions de surveillance infirmière, de politique de l’aveu valorisée, de punition de tout écart à l’application rigoureuse des normes de PCI, de contrôle de la part des cadres infirmiers et d’assujettissement des corps relevant des mécanismes disciplinaires. Elle a permis également de documenter la présence de dispositifs de sécurité en lien avec la tenue de statistiques sur les patients qui sont répertoriés en tant que cas infectieux, mais également en termes de circulation des personnes au sein de l’établissement. La présence d’un pouvoir pastoral est perceptible dans la traduction du rôle d’infirmière gestionnaire qui doit s’assurer que ses équipes agissent de la bonne façon et appliquent les normes de PCI privilégiées au sein du CSSS afin de réguler les taux d’infections nosocomiales présents dans l’établissement. En cas de non-respect des mesures de PCI touchant à l’hygiène des mains ou à la vaccination, l’infirmière s’expose à des mesures disciplinaires passant de l’avertissement, la relocalisation, l’exclusion ou la suspension de l’emploi. Une culture du blâme a été décrite par la recherche d’un coupable au sein de l’institution, particulièrement en temps de pandémie. Au CSSS, l’Autre est perçu comme étant à l’origine de la contamination, tandis que le Soi est perçu comme à l’abri de tout risque à partir du moment où l’infirmière respecte les normes d’hygiène de vie en termes de saines habitudes alimentaires et d’activité physique. Par ailleurs, les infirmières se doivent de respecter des normes de PCI qu’elles connaissent peu, puisque les participantes à la recherche ont souligné le manque de formation académique et continue quant aux maladies infectieuses, aux risques biologiques et à la culture de sécurité qu’elles considèrent pourtant comme des sujets priorisés par leur établissement de santé. Le pouvoir produit des effets sur les corps en les modifiant. Cette étude ethnographique critique a permis de soulever les enjeux sociopolitiques reliés aux discours en présence et de mettre en lumière ce que Foucault a appelé le gouvernement des corps et ses effets qui se capillarisent dans le quotidien des infirmières. Des recherches ultérieures sont nécessaires afin d’approfondir ce champ de spécialité de notre discipline infirmière et de mieux arrimer la formation académique et continue aux réalités infectieuses cliniques., At an international, national or provincial level, there is a growing concern related to biological risks and infectious disease. Emerging diseases such as SARS or influenza A/H1N1 brought a pandemic risk management and the development of emergency measures to control these risks: developing a safety culture has become a research priority for the WHO. However, few writings exist about the desire to secure health and well-being through a variety of devices in which the discourses takes a predominant place as regards of security against biological risks. From the perspective of prevention and infection control (PCI), in which the nurses specialize, a socio-political reflexion was necessary since they are at the forefront in providing care to the population. Therefore, the purpose of this project was to explore the discourses surrounding the safety culture against biological risks in the context of a Quebec healthcare facility “Centre de santé et de services sociaux” (CSSS). Biological hazards are perceived as identifiable, measurable and avoidable if the nurses apply the preventive and infection control measures, which is part of a positivist perspective of risk (Lupton, 1999). Managing these risks is declined through a purification and protection rituals in order to protect themselves from any infectious disease. Faced with these risks, a unique safety culture is emerging in the CSSS following a disease prevention perspective. However, the desired safety culture is faced with a mosaic of cultures that cover different ways to apply or not the prevention and infection control (PIC) measures according to participants. The contribution of this research is important within the prevention and control of infection field for Quebecois nurses. Critical analysis of power relations has raised questions about nursing surveillance, valorized confession policy, punishment for any deviation from the normative application of the PCI standards, monitoring by the nursing managers and subjugation of bodies within disciplinary mechanisms. It made it possible to document the presence of safety devices in conjunction with maintaining statistics on patients who are listed as infectious cases, but also in terms of flux of person’s movements within the institution. The presence of a pastoral power is perceptible in the translation of the administrative role of nurse who must ensure that its teams act in the right way and apply the preferred CSSS PIC standards to regulate the rate of nosocomial infections present within the establishment. In case of non-compliance with PIC related measures to hand hygiene or vaccination, the nurse may be subject to disciplinary action from the warning, the relocation, the exclusion or suspension of the employment. A culture of blame has been described by the search for a culprit in the institution. Within the CSSS, the Other is perceived as being the source of contamination, while the Self is seen as free from any risk from the moment the nurse respects the standards of hygiene of life in terms of healthy dietary habits and physical activity. In addition, nurses must respect the PIC standards they know little, since the research participants noted the lack of academic and continuous training concerning infectious diseases, biological hazards and safety culture that they consider prioritized by their health institution. Power produces effects on the bodies by modifying them. This ethnographic study criticizes, made it possible to raise the sociopolitic stakes connected to the involved speeches and to clarify what Foucault called the government of the bodies and his effects which are capillaries in the nurse’s daily normalities. Further researches are necessary to explore this nursing speciality and to link academic and continuous training to clinical infectious realities.

Comprendre les mécanismes d'émergence régionale et mondiale d'organismes pathogènes dans le cadre des changements globaux constitue un des défis scientifiques posés à l'écologie. Selon les estimations, de 60 % à 80 % des organismes pathogènes pour les humains ont une origine animale ou un lien indirect avec la faune. L'écologie de la transmission des maladies infectieuses conduit le plus souvent à étudier des processus impliquant des interactions entre plusieurs espèces, voire entre plusieurs communautés. La distribution spatiale et les dynamiques temporelles des maladies infectieuses sont en effet dépendantes de la biodiversité, de la dynamique des populations d'hôtes, de l'herbivorie, de la prédation, de la dispersion individuelle et de l'hétérogénéité des conditions physiques et chimiques, toutes variables contrôlées à des degrés divers par le paysage. Pavlovski (1964) a forgé le terme "épidémiologie paysagère", Rioux et al. (1990), celui d'éco-épidémiologie pour désigner une approche systémique intégrant des méthodes héritées de l'écologie et de l'épidémiologie. Elle pointe l'importance de la définition de risques spatiaux, temporels, et populationnels. Cependant, les concepts de l'écologie du paysage y sont peu ou pas intégrés, de même que l'importance de l'observation multi-échelle des dynamiques de population d'hôtes et des interactions entre paysage et ces dynamiques (Giraudoux et al. 2008). Patz et al. (2004) dans un article intitulé "Unhealthy landscapes: policy recommendations on land use change and infectious disease emergence" recommandent la création et le soutien de centres de recherche et d'enseignement d'excellence en écologie et santé, afin, entre autres, de faciliter la conduite de recherches interdisciplinaires et la formation de professionnels capables d'accompagner non seulement ce type de recherche mais aussi la diffusion des résultats acquis en direction du grand public et des décideurs. Les concepts élaborés dans le domaine de l'écologie du paysage sont particulièrement adaptés à ce type d'intégration pluridisciplinaire où doivent se rencontrer spécialistes de la biodiversité, de la dynamique des populations, des sciences de la santé (humaine, animale et végétale) et des sciences humaines. Cette communication a pour but de présenter le cadre général de cette approche et de l'illustrer par quelques exemples.