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Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus létal, et cinquième cause de mort attribuable au cancer chez les femmes nord-américaines. La létalité de cette maladie est due notamment à sa détection tardive, à sa forte hétérogénéité, et à sa résistance au traitement. L’amélioration du sort des patientes atteintes du cancer de l’ovaire passera donc par une meilleure caractérisation de la maladie, ce qui inclut la découverte de biomarqueurs et le développement de voies de traitement efficaces. Pour ce faire, des modèles d’étude représentatifs et bien caractérisés sont nécessaires, et la nature hétérogène du cancer de l’ovaire souligne le besoin d’un grand nombre de modèles diversifiés sous plusieurs aspects. Les modèles cellulaires sont une option peu dispendieuse et facile à entretenir, avec lesquels il est possible d’effectuer des expériences à haut débit. La fiabilité des modèles cellulaires se base sur l’abondance et la diversité, où un grand nombre de lignées cellulaires issues de contextes cliniques et moléculaires variés sont requises pour dresser un portrait représentatif de la maladie. Dans le cadre de cette thèse, dix nouveaux modèles de cancer épithélial de l’ovaire, incluant des lignées de deux sous-types rares, sont décrits et caractérisés rigoureusement. Ces modèles sont diversifiés en phénotypes et en génotypes, et sont démontrés comme représentatifs de la maladie de laquelle ils sont issus. Ces nouvelles lignées, s’ajoutant à plusieurs autres dérivées dans notre laboratoire, pourront servir à étudier le cancer de l’ovaire sous plusieurs aspects. Notamment, un nombre de ces lignées ont servi à l’étude de la résistance au traitement aux inhibiteurs de la polymérase de poly(ADP-ribose) (PARP), une voie thérapeutique émergente des dix dernières années. Malgré des études prometteuses, plusieurs patientes ne répondent pas au traitement initial, ou cessent de répondre après une durée de traitement, menant à une rechute. Ces deux phénomènes, dits résistance intrinsèque et résistance acquise respectivement, nuisent grandement à la survie des patientes. À l’aide de lignées cellulaires initialement sensibles, nous avons développés des modèles de résistance acquise aux inhibiteurs de PARP par exposition prolongée. Ces lignées dérivées, en combinaison avec des lignées intrinsèquement résistantes, ont mené à la découverte d’un traitement combiné synergique entre les inhibiteurs de PARP et une autre classe de molécule, les inhibiteurs de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT). Cette enzyme étant responsable de la synthèse du substrat de PARP, la combinaison de ces deux thérapies éradique de façon efficace les modèles résistants, autant à résistance acquise qu’intrinsèque, et ralentit la croissance tumorale en modèle murin. Les inhibiteurs de PARP étant déjà approuvés, et les inhibiteurs de NAMPT étant déjà en essais cliniques, la combinaison de ces voies thérapeutiques serait facilement envisageable en clinique, et l’universalité de son efficacité pourrait drastiquement améliorer le sort de patientes atteintes du cancer de l’ovaire, n’ayant aucun autre recours efficace., Ovarian cancer is the most lethal gynecological cancer, and fifth leading cause of cancer-related deaths in North American women. The lethality of this disease is notably due to its late detection, its strong heterogeneity, and its resistance to treatment. Improving the fate of ovarian cancer patients will require a better characterization of the disease, which includes discovering biomarkers and effective treatment options. To this effect, representative and well characterized study models are required, and the heterogeneous nature of ovarian cancer underlines the need for a vast number of models with diverse characteristics. Cellular models are an inexpensive and easy to maintain option, with which high throughput experiments are possible. The reliability of cellular models depends on their abundance and diversity, where a large number of cell lines from various clinical and molecular contexts are required to accurately represent the disease. In the context of this thesis, ten new models of epithelial ovarian cancer, including cell lines of two rare subtypes, are described and rigorously characterized. These models are diverse in phenotype and genotype, and are shown to accurately represent the disease from which they are derived. These new cell lines, in addition to many others described in our laboratory, will serve to better study ovarian cancer and its many facets. Notably, a number of these cell lines were used to study resistance to poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor treatment, an emerging therapy of the past ten years. Despite encouraging studies, a number of patients do not respond initially, or cease to respond after a length of treatment, leading to relapse. These two phenomena, dubbed intrinsic and acquired resistance respectively, greatly hinder patient survival. Using initially sensitive cell lines, we developed models of acquired PARP inhibitor resistance by prolonged exposure. These derived cell lines, along with intrinsically resistant cell lines, served to discover a synergistic combination treatment between PARP inhibitors and another class of drugs, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors. NAMPT as an enzyme is mainly responsible for synthesizing PARP’s substrate, and the combination of these two therapies effectively inhibits models of both intrinsic and acquired resistance, and slows tumor growth in mice. PARP inhibitors are already routinely used in the clinic, and NAMPT inhibitors are currently undergoing clinical trials, making this combination of therapeutic options easily conceivable for clinical use in the future, and the universality of its efficacy could drastically improve the fate of ovarian cancer patients who are out of options., Co-mentorship

In France and worldwide, breast cancer remains the most common malignant tumor and the main cause of cancer-related death in women. For several years, early screening and a constant improvement in patient care have made it possible to reduce the mortality associated with breast cancer. Nevertheless, it remains a very heterogeneous disease with highly variable prognosis. This variability is explained by the existence of several subtypes, each with its own histological and/or molecular specificities. This complexity of breast cancers is one of the main obstacles to optimizing patient management. It is therefore important to move towards a more personalized medicine. This PhD thesis aims to optimize the management of breast cancer patients by building bridges between the fields of preclinical, translational and clinical research. This optimization is based on the adaptation of the global management of patients undergoing treatment to improve their comfort and survival, but also to understand the biological mechanisms that facilitate cancer evolution. My thesis work mainly consisted in the development and implementation of three clinical trials. The first study deals with the evaluation of the comfort associated with a preoperative localization technique using radiofrequency identification (RFID) tag in patients with non-palpable breast cancer. Initial interim results from 40 patients show that preoperative RFID tag is slightly better tolerated by patients in terms of comfort than standard wire guided localization. RFID tag localization also saves time for the senologists and facilitates the planning of their schedules and those of the surgeons. The second trial is a translational research trial that aims to identify blood biomarkers predictive of metastatic relapse in triple-negative breast cancer. The study focuses mainly on plasma proteins, which are easily accessible and routinely quantifiable. Finally, the third study is a preclinical study to evaluate the feasibility of establishing xenografts from poor prognosis tumor lesions. Preclinical models such as xenografts make it possible to test new treatments, and even to choose the most appropriate one, but also to understand the biological mechanisms leading, for example, to the resistance of a tumor to a given treatment, or to metastatic progression. The understanding of these mechanisms is the basis for the development of new adapted treatments. In their entirety, this work serves the development of an optimized and/or personalized medicine, the only way to meet the challenges posed by breast carcinogenesis, which is as diverse as it is frequent.; En France, comme dans le monde, le cancer du sein reste la tumeur maligne la plus fréquente et la principale cause de décès par cancer chez la femme. Depuis plusieurs années, un dépistage de plus en plus précoce et une amélioration constante de la prise en charge des patientes a cependant permis de diminuer la mortalité associée à ce cancer. Néanmoins, le cancer du sein demeure une maladie très hétérogène dont le pronostic est très variable. Cette variabilité s’explique par l’existence de plusieurs sous-types présentant chacun leurs spécificités histologiques et/ou moléculaires. Cette complexité des cancers du sein est un des principaux freins à l’optimisation de la prise en charge des patientes. Il est donc important de tendre vers une médecine toujours plus personnalisée. Cette thèse a pour dessein l’optimisation de la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein en s’attachant à établir des passerelles entre les domaines de la recherche préclinique, translationnelle et clinique. Cette optimisation repose sur l’adaptation de la prise en charge globale des patientes en cours de traitement afin d’améliorer leur confort et leur survie, mais également sur la compréhension des mécanismes biologiques facilitant l’évolution du cancer. Mes travaux de thèse ont principalement consisté en l’élaboration et la mise en place de trois études cliniques. De la plus clinique à la plus préclinique, la première étude porte sur l’évaluation du confort associé à une technique de repérage préopératoire par puce à radio-identification (RFID) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein non-palpable. Les premiers résultats intermédiaires portant sur 40 patientes montrent qu’un repérage préopératoire par puce RFID est légèrement mieux toléré par les patientes en termes de confort que le repérage standard par guide métallique. Le repérage par puce RFID permet également un gain de temps pour les sénologues ainsi que la fluidification de leurs plannings et de ceux des chirurgiens. Le second essai est un essai de recherche translationnelle qui a pour objectif d’identifier des biomarqueurs sanguins prédictifs de la rechute métastatique dans le cancer du sein triple négatif. L’étude se concentre majoritairement sur les protéines plasmatiques, facilement accessibles et quantifiables en routine. Enfin, la troisième étude est une étude préclinique qui permet d’évaluer la faisabilité d’établir des xénogreffes à partir de reliquats tumoraux de mauvais pronostic. Les modèles précliniques comme les xénogreffes permettent de tester de nouveaux traitements, voire de choisir celui qui sera le plus adapté, mais également de comprendre les mécanismes biologiques conduisant par exemple à la résistance d’une tumeur vis à vis d’un traitement donné, ou à la progression métastatique. La compréhension de ces mécanismes est à la base du développement de nouveaux traitements adaptés. Dans leur globalité, ces travaux servent le développement d’une médecine optimisée et/ou personnalisée, seule à même de répondre aux défis posés par la carcinogenèse mammaire aussi diverse que fréquente.

Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for 10-15% of breast cancers. Its prognosis is worse, particularly due to the rarity of targeted therapies adapted to this subtype. Its complexity of management is directly related to its high heterogeneity, both at the morphological and genomical levels.In this context, we developed Patient Derived Xenograft (PDX) models from TNBC. This robust model has the specificity of retaining the characteristics (histological, genotypic but also phenotypic) of the tumors observed in patients.In our cohort of 61 PDXs of TNBC, we confirmed the anatomopathological and genomical heterogeneity of this subtype. Majority of targeted alterations are of low frequency (

Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for 10-15% of breast cancers. Its prognosis is worse, particularly due to the rarity of targeted therapies adapted to this subtype. Its complexity of management is directly related to its high heterogeneity, both at the morphological and genomical levels.In this context, we developed Patient Derived Xenograft (PDX) models from TNBC. This robust model has the specificity of retaining the characteristics (histological, genotypic but also phenotypic) of the tumors observed in patients.In our cohort of 61 PDXs of TNBC, we confirmed the anatomopathological and genomical heterogeneity of this subtype. Majority of targeted alterations are of low frequency (, Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente 10-15% des cancers du sein. Son pronostic est sombre en particulier face à la rareté des thérapies ciblées adaptées à ce sous type. Sa complexité de prise en charge est directement liée à sa grande hétérogénéité tant au niveau moléculaire que morphologique.Dans ce contexte, nous avons développés des modèles de Patient Derived Xenograft (PDX) issus de CSTN. Ce modèle, robuste, a la particularité de retenir les caractéristiques (histologiques, génotypiques mais aussi phénotypiques) des tumeurs observées chez les patients.Dans notre cohorte de 61 PDX de CSTN, nous avons confirmé l’hétérogénéité anatomopathologique et génomique de ce sous type. Les différentes anomalies moléculaires mises en évidence sont de faible fréquence (