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La sarcopénie est aujourd’hui définie à l’international. Elle reste une notion relativement récente en oncologie, même si elle a été très étudiée en gériatrie. Parmi les notions de dénutrition et cachexie, elle est la moins connue. Plusieurs grands experts se posent des questions et n’ont pas encore réussi à trouver un consensus international pour la diagnostiquer. Un trop grand nombre d’outils de diagnostic existent dans la littérature, mais il faudrait que les experts en recherche clinique et les cliniciens s’accordent sur une méthode de diagnostic. Cela n’est pas chose facile, au vu de l’hétérogénéité des données et résultats obtenus à l’aide des différentes méthodes d’évaluation. Des données robustes démontrent que la sarcopénie chez les patients atteints de cancers a un impact négatif sur la survie et la valeur pronostique. Elle a un effet négatif sur la toxicité des traitements cancéreux. Il faudrait continuer les recherches à tous les niveaux car même si certaines preuves sont établies, les experts nécessitent de plus haut niveau de preuves afin de statuer sur la prévention et la prise en charge de la sarcopénie en oncologie. Différents traitements préventifs existent tels que la nutrition et l’activité physique, mais ils nécessitent également de plus haut niveau de preuve. Cette thèse a pour objectif de faire un état de l’art des connaissances sur la sarcopénie et la nutrition en oncologie, de mettre en relief l’intérêt du diagnostic, de la prévention et de la prise en charge afin de proposer diverses solutions à partir de données déjà existantes.

CRISPR/Cas9 is a new genome modification tool that is affordable and easy to use. Its possible applications represent an important political challenge worldwide. This is a major scientific discovery, promising many health innovations. Economically speaking, countries have an interest in investing in CRISPR/Cas9 applied research through the associated promise of gains (patent protection). Despite this, the applications of CRISPR/Cas9 raise many ethical issues, particularly related to its use in humans. Two limits are highlighted: one between the manipulation of somatic cells and the manipulation of germ cells, the other between the treatment and the improvement of humans. From these two barriers flow all the ethical issues associated with CRISPR/Case9. From a European perspective, many different national legislations exist on the subject. In addition, several actions are planned in Europe and worldwide to develop regulations around the modification of the human genome. The main conclusions are that a moratorium should be put in place and that international legislation should be drafted on the subject. Although many difficulties are raised, legislating on the subject seems to be the best solution, bearing in mind that a law is not fixed in time and can evolve after it has been adopted.; CRISPR/Cas9 est un nouvel outil de modification du génome facile d’utilisation et peu coûteux. Ses applications possibles représentent un enjeu politique important dans le monde entier. Il s’agit d’une découverte scientifique majeure, promettant de nombreuses innovations en santé. Economiquement parlant, les pays ont intérêt à investir dans la recherche appliquée de CRISPR/Cas9 grâce aux promesses de gains qui lui sont associées (protection des brevets). Malgré cela, les applications de CRISPR/Cas9 soulèvent de nombreuses questions d’ordre éthique, liées en particulier à son utilisation chez l’Homme. Deux limites sont mises en avant : une entre la manipulation des cellules somatiques et la manipulation des cellules germinale, l’autre entre le traitement et l’amélioration de l’Homme. De ces deux barrières découlent toutes les questions éthiques associées à CRISPR/Cas9. D’un point de vue européen, de nombreuses législations nationales différentes existent sur le sujet. Par ailleurs, plusieurs actions sont envisagées en Europe et dans le monde pour faire évoluer la réglementation autour de la modification du génome humain. Les principales conclusions tendent à la mise en place d’un moratoire et l’élaboration d’une législation internationale sur le sujet. Bien que de nombreuses difficultés soient soulevées, légiférer sur le sujet semble être la meilleure des solutions, en gardant en tête qu’une loi n’est pas figée dans le temps et qu’elle peut évoluer après avoir été adoptée.

Since a few years, we have noticed an increase of dietary supplements consumption, which represent a new approach in the field of dermocosmetology to answer to the request of the consumer concerned about his well-being and health. Just like the whole organism, skin depends on an adequate intake of micronutrients to fulfill its physiological functions. Regarding the composition of the skin, it seems obvious that micronutrition could play a role in the integrity and health of the skin. A newly developed dietary supplements group is nutricosmetics. The term nutricosmetic (nutrition + cosmetic) refers to dietary supplements targeting the skin structures functions and. Firstly, we will recall the structure and the physiology of the skin. Secondly, we will study dietary supplements by recalling their regulation on the one hand, and on the other hand by detailing their different active components applied to dermo-cosmetology (vitamins, trace elements, amino acids, fatty acids...).We will analyze their mode of action, their allegations, and the studies conducted to prove the efficiency of these products. Thirdly, we will discuss the pharmacists’advice of dietary supplements in the following indications : photoprotection, skin aging, dry skin, oily skin/ skin imperfections, and beauty of hair and nails. The pharmacist plays an essential role in the advice of dietary supplements and their good use (dosage, precautions of use).; Depuis quelques années, on constate une augmentation de la consommation des compléments alimentaires, qui représentent une nouvelle approche dans le domaine de la dermo-cosmétologie pour répondre à la demande du consommateur soucieux de son bien-être et de sa santé.Tout comme l’ensemble de l’organisme, la peau dépend d’un apport adéquat en micronutriments pour exercer ses fonctions physiologiques. Au vue de la composition de la peau, il semble évident que la micronutrition puisse jouer un rôle dans l’intégrité et la santé de la peau. Un groupe de complément alimentaire qui s’est développé sont les nutricosmétiques. Le terme nutricosmétique (nutrition+cosmétique) fait référence aux compléments alimentaires à visée cutanée pouvant améliorer les fonctions et les structures de la peau. Dans un premier temps, nous ferons un rappel sur la structure et la physiologie de la peau. Dans un second temps, nous étudierons les compléments alimentaires en faisant tout d’abord un rappel sur leur réglementation, puis nous détailleront les différents composants actifs des compléments alimentaires appliqués à la dermo-cosmétologie (vitamines, oligoéléments, acides aminés, acide gras..), avec leur mode d’action, leur allégations et les études menées pour prouver l’efficacité de ces produits.Dans un troisième temps, nous aborderons le conseil des compléments alimentaires à l’officine dans les indications suivantes : photoprotection, vieillissement cutané, sécheresse cutanée, peau grasse/peau à imperfections, beauté des cheveux et des ongles. Le pharmacien d’officine joue un rôle essentiel dans le conseil de ces compléments alimentaires et le bon usage de ceux-ci (dosage, précaution d'emploi).

Le pharmacien d’officine est fréquemment sollicité pour des dermatoses, notamment chez le jeune enfant, dont la peau fragile est plus sujette à des désordres dermatologiques. L’objectif de cette thèse est de synthétiser l’information scientifique afin d’établir des fiches conseils et des arbres décisionnels à destination du pharmacien, pour l’aider dans la prise en charge des dermatoses pédiatriques à l’officine. En effet, le pharmacien est le premier professionnel de santé interrogé, car le plus facilement accessible et disponible. Sa réponse doit être claire et précise afin d’orienter au mieux le patient dans le système de soin et d’évaluer l’urgence ou non de la situation, ainsi que la nécessité d’un avis médical. Dans un contexte de désertification médicale touchant certaines régions, la prise en charge de certaines pathologies dermatologiques bénignes par le pharmacien permet une répartition des rôles, afin de soulager le médecin de demandes qui peuvent être traitées à l’officine.

La maladie de parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative se traduisant par une disparition lente et évolutive des neurones dopaminergique dans la voie nigro-striée. Elle débute quelques années avant l'appartition des symptômes cliniques (tremblement au repos, akinésie, hypertonie...). Il existe aujourd'hui plusieurs stratégies de traitement, dont la levodopa. Traitement médicamenteux de référence, considéré comme la molécule la plus efficcace sur les troubles moteurs mais provoquent des dyskinésies et des fluctuations motrices à long terme. D'autres traitements médicamenteux ont vu le jour pour palier aux effets indésirables liés à la levodopa. D'autres stratégies telles que la diffusion d'apomorphine en sous cutané ou la stimulation cérébrale ont été proposées aux patients. Mais aujourd'hui le problème avec ces différentes stratégies est que la maldie continue d'évoluer. Donc l'un des objectifs phares des scientifiques et des chercheurs a été de pouvoir remplacer les cellules endommagées au niveau cérébral. C'est ainsi qu'une nouvelle façon d'envisager la prise en charge médicale par la thérapie cellulaire et la thérapie génique de la MP a été entreprise. Plusieurs essais cliniques de phase I et II sur des patients atteints de la MP ont été effectués suite aux effets bénéfiques constatés sur les essais précliniques. Ces thérapies innovantes apportent un espoir aux malades avec peut être de futurs applications thérapeutiques au delà des essais cliniques.

The Gorlin syndrome is a rare genetic disorder characterized by several developmental abnormalities. Due to mutations in PTCH1, a key player of the sonic hedgehog signaling pathway, clinical manifestations also includes hyper-radiosensitivity and an increased predisposition to the development of basal cell carcinomas. Given the implication of DNA repair system defects in hyper-radiosensitivity pathologies, we decided to study the effect of PTCH1 mutations on the DNA damage response in order to better understand the cellular and molecular mechanisms leading to Gorlin's phenotype.This study demonstrate a global failure of the DNA damage repair systems in Gorlin fibroblasts with respect to controls. It highlights in particular the collapse of the base excision repair pathway (BER) responsible for the repair of oxidative DNA damage.; Le syndrome de Gorlin est une maladie rare caractérisée par de nombreuses anomalies du développement. Ces manifestations cliniques, dues à des mutations d'un acteur essentiel de la voie de signalisation sonic hedgehog, incluent aussi une hyper-radiosensibilité et une forte prédisposition à développer des carcinomes basocellulaires. Etant donné l'implication de défaut de la réparation de l'ADN au niveau des affections liées à l'hyper-radiosensibilité, nous avons décidé d'étudier l'effet des mutations du gène PTCH1 sur la réponse aux dommages de l'ADN afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant au phénotype Gorlin.Cette étude permet de mettre en évidence une défaillance globale des systèmes de réparation des dommages de l'ADN dans les fibroblastes issus de patients Gorlin par rapport à des fibroblastes normaux. Elle met notamment en exergue un écroulement de la réparation par excision de bases (BER) responsable de la réparation des dommages oxydatifs.

De nos jours, l'apparence et l'image que nous donnons aux autres sont de plus en plus importants. La peau est un organe qui a des rôles essentiels pour le bon fonctionnement de notre organisme mais aussi dans l'image que nous donnons aux autres. Nous constatons deux sortes de vieillissements cutanés : le vieillissement intrinsèque dû à des facteurs génétiques, à la production de radicaux libres... et un vieillissement extrinsèque dû à l'exposition solaire, au stress... Pour prévenir, ralentir et corriger ce vieillissement des produits cosmétiques anti-âge sont mis sur le marché. Ils doivent répondre à une certaine réglementation. Un dossier doit être réalisé et mis à disposition des autorités, contenant les informations relatives au produit. L'étiquetage, les allégations, la composition sont également réglementés. Ils doivent répondre au règlement du 30 novembre 2009 qui est en application depuis le 11 juillet 2013. De nombreux ingrédients sont actifs dans le vieillissement cutané et permettent de lutter contre celui-ci comme l'acide hyaluronique, les vitamines C et E avec leur propriété antioxydante, les agents desquamants comme le rétinol qui permettent le renouvellement de la peau... Tous ces principes actifs sont retrouvés dans les produits cosmétiques anti-âge vendus en pharmacie. Un questionnaire a permis de mettre en avant l'effet le plus recherché par les clients, l'hydratation, ainsi que leur satisfaction générale de ces produits. Pour beaucoup, l'achat des produits cosmétiques anti-âge se fait encore en pharmacie, c'est pourquoi nous devons être informés correctement sur la réglementation et la composition de ces produits.

La greffe des îlots de Langerhans est un des traitements innovants du diabète de type1. Elle consiste à isoler les îlots de pancréas de donneurs décédés, puis de les injecter chez un receveur. Cependant, ce procédé de fabrication souffre d'un manque de reproductibilité. Il semble donc primordial d'optimiser cette technique pour surmonter les 3 obstacles majeurs à savoir : le manque de donneurs d'organes, la variabilité de la production et la prise d'immunosuppresseurs que nécessite la transplantation. L'optimisation s'effectue alors sur différents niveaux : la source des îlots, leur technique d'isolement et leur encapsulation afin de réduire leur degré d'immunogénicité. L'objectif de cette thèse est de voir l'état d'avancement de l'optimisation de cette technique et de définir le cadre réglementaire applicable au développement des îlots optimisés.

La surexposition au rayonnement ultraviolet comporte un certain nombre de risques pour la santé humaine et particulièrement pour la peau. Les UVB induisent la formation de dimères dans les chaînes d'ADN, entraînant des défauts métaboliques, la mort cellulaire par apoptose ou une multiplication cellulaire incontrôlée. Les UVA jouent un rôle aussi important que les UVB dans ces phénomènes, via la production de radicaux libres. La photosensibilisation se définit comme l'ensemble des phénomènes pathologiques liés à l'interaction d'une substance photosensibilisante contenue dans la peau et d'une longueur d'onde efficace. Ce phénomène peut être séparé en deux catégories : - La phototoxicité, réaction photochimique, de loin la plus fréquente, due à l'effet direct de l'absorption de l'énergie lumineuse. - La photoallergie, réaction immunoallergique à un antigène formé dans la peau après irradiation lumineuse. On parle de photosensibilisation exogène si la substance est introduite dans l'organisme. La photosensibilisation exogène est iatrogène lorsque la substance en cause est médicamenteuse. De nombreuses classes thérapeutiques sont incriminées, dont le kétoprofène, un anti-inflammatoire non stéroïdien qui, en application locale, a entraîné des accidents qui ont conduit au retrait temporaire de son autorisation de mise sur le marché en France.

Le cheveu est une fibre constituée de kératine, émanant d'un assemblage d'acides aminés majoritairement soufrés. Il croit puis meurt selon un cycle qui dure de 3 à 5 ans. Il passe par trois phases successives : la phase de croissance (anagène), la phase d'involution (catagène) puis la phase de repos et d'expulsion (télogène) qui marque la fin du cycle. Les cellules de la matrice sont dotées d'une activité mitotique intense permettant la croissance et le renouvellement des cheveux. De nombreux facteurs (hormonaux, médicamenteux ou alimentaires) peuvent interagir avec le cycle pilaire et le perturber, entraînant ainsi une modification ou une perte de cheveux. Le pharmacien d'officine doit pouvoir répondre aux diverses demandes concernant les cheveux. C'est pourquoi il sera détaillé la physiopathologie des problèmes capillaires rencontrés dans nos officines, la composition chimique des shampooings doux et traitants adaptés à ces derniers ainsi que les conseils associés à une vente. Nous verrons également la composition des compléments alimentaires à visée capillaires et les situations dans lesquelles nous pouvons les conseiller, enfin les traitements médicamenteux disponibles à l'officine pour lutter contre la chute de cheveux androgénétique et les conseils associés à leurs délivrances.

Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disorder which leads to a progressive and irreversible loss of cognitive and behavioral functions. Two major pathological hallmarks are affecting patients with AD: intracellular neurofibrillary tangles (mostly constituted of the hyperphosphorylated Tau protein) and extracellular senile plaques deposits (mostly constituted of the amyloid- β peptide (Aβ)). If the complex etiology of AD remains to be defined, the role played by oxidative stress (partly generated by Aβ) is widely accepted. Thus, it has been proposed that the neuronal death in AD could be due to the accumulation of oxidative DNA damage over life that could be moreover associated to a deficient DNA repair capacity. In this study we focused on the Aβ peptide specific effects on DNA repair systems. We worked on a human neuroblastoma cell line which possesses the ability to secrete the Aβ to a very physiological level. In this model, we observed an increase in oxidative DNA damage, under basal conditions and even more following exposure to a metallic or oxidative stress. Surprinsingly, the oxidative lesions-associated BER system, appeared to be downregulated in the presence of Aβ, and to a greater extent diminished after stress. These observations suggest that the Aβ-secreting cell line is not able to respond to a harmful environment, which is likely to trigger the accumulation of oxidative DNA damage. The other highlight of this work is the over-expression of generally NER-associated proteins, in the presence of Aβ coupled to an oxidative stress. These proteins exhibit a multifunctionnality within cells and their stimulation could reveal the set up of an apoptotic pathway rather than the induction of a DNA repair process. Taken together, these results lead us to establish for the first time a strong link between Aβ secretion and the impairment of DNA repair capacities, which are inclined to cause the neuronal death that is observed in excess in AD., La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative sénile, entrainant une perte progressive et irréversible des fonctions cognitives et comportementales. Les deux principales caractéristiques pathologiques observées chez les patients atteints d'Alzheimer sont la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (majoritairement constitués par la protéine Tau hyperphosphorylée) et l'agrégation extracellulaire de plaques séniles ou amyloïdes (majoritairement constituées du peptide Amyloïde-β (Aβ)).Si l'étiologie complexe de la maladie reste à établir, la participation du stress oxydant (en partie induit par le peptide Aβ) est largement admise. Il a ainsi été proposé que la mort neuronale puisse être due à l'accumulation de dommages oxydatifs au niveau de la molécule d'ADN, qui pourrait en outre être associée à un dysfonctionnement du système de réparation de ce dernier. Dans notre étude, nous avons cherché à préciser les effets spécifiques du peptide Aβ sur les systèmes de réparation de l'ADN d'une lignée de neuroblastome humain (APP751). Cette dernière sécrète le peptide Aβ à des concentrations très physiologiques. Nous avons observé dans ce modèle une augmentation des dommages oxydatifs à l'état basal et plus encore à l'issue d'un stress additionnel, métallique ou oxydant. De manière surprenante le système BER, associé à la réparation des lésions oxydatives, est apparu sous-exprimé en présence d'Aβ, et réduit d'avantage après l'application d'un stress. Ces observations suggèrent une incapacité de la lignée sécrétrice d'Aβ à répondre à une attaque extérieure, ce qui est vraisemblablement susceptible d'engendrer une accumulation de dommages au niveau de la molécule d'ADN. L'autre fait marquant de ce travail, est la surexpression de facteurs généralement associés au NER, en présence d'Aβ couplé à un stress oxydant. Ces facteurs présentent une multifonctionnalité au sein de la cellule et leur stimulation pourrait représenter la mise en place d'un processus apoptotique plutôt que l'initiation de la réparation de l'ADN. Ces travaux nous ont permis d'établir pour la première fois un lien entre la sécrétion du peptide Aβ et la perturbation des systèmes de réparation de l'ADN, phénomènes susceptibles d'entrainer la mort cellulaire observée en excès dans la maladie d'Alzheimer.

Selenium was recognized as an important micronutrient for both humans and animals. Several studies showed that increased selenium in the diet might be beneficial against liver, colon, pancreas and prostate cancer. The anticarcinogenic actions of Se occur at the systemic, cellular and nuclear level. These actions may also involve the immune system and thus cannot be interpreted by a single mechanism. Until now its mechanisms of action are not well understood. The objective of this study was to investigate the effect of selenocompounds at low doses on DNA repair capacity in the p53-proficient LNCaP prostate cancer cells. This work is divided into three parts. The first part of the work was devoted to study the effect of two selenocompounds (SS and SM) on the cytotoxic and genotoxic properties of various oxidative and non oxidative stresses. The results showed that low doses of Se pre-treatment stimulates selenoprotein synthesis, protects against toxicity and oxidative DNA damage induced by UVA or H2O2 but not by MMS or UVC. The second part of our investigation was devoted to the influence of selenium supplementation on DNA repair capacity. Our work clearly showed an increase in excision efficiency of the glycosylases activity that was not necessarily correlated with an increase of gene expression and/or protein levels. Finally, the third part of our work was devoted to the optimization of Host Cell Reactivation assay (HCR) to study the DNA repair capacity in cellulo, in order to target the partners involved in the signalling pathway affected by selenium supplementation. In conclusion, we could image that the mechanism of action of selenium is represented by a delicate balance between activation and repression of protein activity that induces conformational changes of several proteins more or less directly involved in DNA repair and progression of cell growth., Le sélénium est reconnu comme un micronutriment important pour l'homme et les animaux. Plusieurs études ont montré qu'une supplementation en sélénium dans le régime alimentaire pourrait être bénéfique contre les cancers du foie, du colon, du pancréas et de la prostate. Le mécanisme anti-carcinogène du sélénium se produit au niveau systémique, cellulaire et nucléaire. Ces processus peuvent également impliquer le système immunitaire et ne doivent pas être interprétés par un seul mécanisme. Jusqu'à présent son mécanisme d'action est encore inconnu. L'objectif de cette étude était d'étudier l'effet des composés du sélénium, à faibles concentrations, sur la capacité de réparation de l'ADN dans les cellules du cancer de la prostate LNCaP (p53 compétentes). Ce travail est divisé en trois parties. La première partie du travail a été consacrée à étudier l'effet des deux composés du sélénium (SS et SM) sur les propriétés cytotoxiques et génotoxiques de différents stress oxydatifs et non oxydatifs. Les résultats ont montré qu'un prétraitement avec une faible dose en Se stimulait la synthèse des sélénoprotéines, et protègait contre la toxicité et les dommages oxydatifs à l'ADN induites par les UVA ou H2O2, mais pas par MMS ou UVC. La deuxième partie a été consacrée à l'influence de la supplementation en sélénium sur la capacité de réparation de l'ADN. Notre travail a clairement montré l'augmentation de l'efficacité d'excision de certaines glycosylases que n'est pas nécessairement corrélée à une augmentation de l'expression génique et /ou protéiques. Enfin, la troisième partie de notre travail a été dédiée à l'optimisation de la technique Host Cell Reactivation (HCR) qui nous a permis d'étudier la capacité de réparation de l'ADN in cellulo, afin de cibler les partenaires impliqués dans la voie de signalisation affectées par la supplémentation en sélénium. En conclusion, nous pourront penser que le mécanisme d'action du sélénium est représenté par un délicat équilibre entre l'activation et la répression de l'activité de certaines protéines qui induit des changements conformationnels plus ou moins directement impliqués dans la réparation de l'ADN et la progression de la croissance cellulaire.

DNA damage induced by cadmium (Cd) come not only from various antioxidant molecules inactivation, but also from the interference of this metal with other systems involved an alteration of essential metals homeostasis such as zinc (Zn) and copper (Cu). To understand the involvement of oxidative stress in the mechanisms of toxicity induced by metals, we analyzed their impact on antioxidant balance (biomarkers of oxidative stress, the major antioxidant enzymes activities, synthesis of other antioxidants factors such as metallothionein and glutathione) of two cellular lines, a cell line derived from human keratinocytes and immortalized by p53 gene mutation (HaCaT), and a line issue of rat glioblastoma (C6). Our results are in favour of prooxidant effects. The results showed that the 3 metals affect the cells redox status. This is revealed by an increased of oxidized glutathione level (GSSG), MDA level, inducing DNA damage, and not only a decrease in protein thiols groups (SH) levels, glutathione (GSH) level, but also glutathione peroxidase (GPx), catalase (CAT), glutathione reductase (GRase) and superoxide dismutases (SODs) activities. The metals impact on the antioxidant enzymes activities is accompanied by an increase in free radicals concentrations such as the hydroxyl radical, which can initiates lipid peroxidation; proteins, GSH oxidation and DNA damage.Unlike other metals, Cd up 50 µM has a relatively low toxicity in HaCaT cells. This resistance is mainly explained by the presence of metallothionein (MTs) in basal state on the one hand and a synthesis of GSH and MTs induced by Cd on the other hand. The MT expression induced by Cd, Cu or Zn and MTs nuclear translocation suggests DNA protection role of these MTs against oxidative damage. The expression of MTs is regulated not only by a synthesis metals-induced but also by the GSH and p53 protein levels whose mutation has an impact on intracellular MTs levels and impact on HaCaT resistance to Cd.These studies indicate that the imbalance between inhibition of antioxidants activities and synthesis of other factors such as GSH and MTs is strongly involved in metals toxicities. This imbalance is the cause of the oxidative stress increasing and explains the C6 cells sensitivity and high mortality induced by Cd. In these C6 cells, the antioxidant enzymes activities, GSH and MTs levels decrease at 20 μM Cd and 475 µM Cu. This decrease is accompanied by an increased cell death. The cell death obtained after incubation with Cd, Cu or Zn is dose-dependent and very different between C6 and HaCaT lines. Indeed, HaCaT cells in the presence of Cd and Cu have a nonapoptotic death while C6 cells, incubated with Cd, die via a p53-dependent apoptosis.; Les dommages engendrés par l'exposition au cadmium (Cd) proviennent non seulement de l'inactivation de diverses molécules antioxydantes mais aussi de l'interférence du métal avec d'autres systèmes impliqués dans la régulation de l'homéostasie redox et de l'homéostasie de métaux essentiels comme le zinc (Zn) et le cuivre (Cu). Afin de mieux comprendre l'implication du stress oxydant dans les mécanismes de toxicité induits par ces métaux de transition, nous avons analysé leur impact sur la balance antioxydante (biomarqueurs de stress oxydant, activités des principales enzymes antioxydantes, synthèse d'autres facteurs antioxydants comme les métallothionéines, le glutathion intracellulaire) de deux lignées cellulaires ; une lignée cellulaire dérivée de kératinocytes humains et immortalisée par mutation du gène p53 (HaCaT); ainsi qu'une lignée issue du glioblastome de rat (C6). Nos résultats sont en faveur d'un effet globalement pro-oxydant. Ils montrent que les 3 métaux affectent le statut redox des cellules. Ceci est révélé par une augmentation du taux de glutathion oxydé (GSSG), du taux de MDA, des lésions de l'ADN, et une décroissance non seulement du taux des thiols protéiques (SH), de glutathion (GSH) mais aussi des activités glutathion peroxydase (GPx), catalase (CAT), glutathion réductase (GRase) et des superoxydes dismutases (SODs). L'impact des métaux sur les activités des enzymes antioxydantes s'accompagne d'une augmentation de la quantité de radicaux libres comme le radicale hydroxyle qui peut initier la peroxydation lipidique, ainsi que l'oxydation des protéines, du GSH et de l'ADN.Contrairement aux autres métaux, le Cd présente une toxicité relativement faible dans les cellules HaCaT pour des concentrations inférieures ou égales à 50 µM. Cette résistance s'explique principalement par la présence des métallothionéines (MTs) à l'état basal d'une part et par une synthèse induite par le Cd du GSH et des MTs d'autre part. L'induction des MTs par le Cd, le Cu ou le Zn et leur redistribution nucléaire fait de ces protéines un acteur prépondérant dans la protection du génome contre les dommages oxydatifs. L'expression des MTs est régulée non seulement par une synthèse induite par les métaux mais aussi par le GSH et la protéine p53 dont la mutation a un impact sur le taux intracellulaire de MTs et sur la résistance des HaCaT au Cd. Ces études indiquent que le déséquilibre entre l'inhibition des activités antioxydantes et la synthèse des facteurs comme le GSH et les MTs est très impliqué dans la toxicité des métaux. C'est ce déséquilibre qui est à l'origine de l'augmentation du stress oxydant et qui explique la sensibilité et la forte mortalité des cellules C6 induite par le Cd. En effet dans ces cellules, les activités des enzymes antioxydantes et les taux de GSH et de MTs diminuent dès 20 µM. Cette diminution s'accompagne d'une mort cellulaire accrue. La mort cellulaire obtenue après incubation avec le Cd, le Cu ou le Zn est dose-dépendante et très différente entre les lignées C6 et HaCaT. En effet, les cellules HaCaT en présence de Cd ou de Cu présentent une mort non apoptotique alors que les cellules C6, incubées avec le Cd, meurent par une voie apoptotique p53-dépendante.