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International audience

Introduction: Chronic use of tobacco is a harmful practice for health, favored by the installation of an addiction. E-cigarettes are electronic devices that can provide nicotine to be inhaled. A recent clinical trial suggests that they may be more effective than nicotine replacement therapy for smoking cessation in adult tobacco smokers. The absence of combustion also makes them an alternative in harm reduction related to tobacco. These potential benefits for smokers remain to be confirmed. And benefits are counteracted by the lack of data on the risk associated with their continued use and the gateway to tobacco if they are used by non-smokers, particularly among adolescents or young adults. Few studies have focused on the use of e-cigarettes in young adults. Our goal was to describe the use of e-cigarettes (reasons for use, trajectories, personal experience, user profiles) and its evolution in the student population. Methods: Between October 2014 and November 2018, we led a mixed-method research combining an observational online cohort study nested in the i-Share project (12-month follow-up), a systematic review and a qualitative study by semi-directed interviews among students in Bordeaux (France). Results: The e-cigarette experiment was declared in 2016 by 36% of students in i-Share project. The prevalence of current use (daily as non-daily) was estimated at 7%. Vaping was mostly a practice of former smokers and smokers. The reasons for experimenting and continuing the use of e-cigarettes were plural, combining: i) reasons related to tobacco / nicotine use; ii) others reasons related to the functional properties of e-cigarettes or their practicality and iii) social reasons. However, curiosity was the most cited reason for experimentation, regardless of smoking status. Among smokers, the probability of smoking cessation at 12-month was statistically uncorrelated with the use of e-cigarettes. Yet some students were able to quit tobacco smoking via e-cigarettes in our qualitative research. Four trajectories in the use of e-cigarettes and tobacco have been described in smokers who used e-cigarettes for at least 2 consecutive months: cessation of smoking without transition by dual use; planned and acquired cessation of tobacco, after a transitional dual use; a planned cessation of tobacco, with dual use in progress; dual use without a planned smoking cessation. A learning process was taking place in students during their continued use of e-cigarettes. Learning took place at different levels: search for effects, relation with their electronic device, social interactions and cognitive mechanism of justifications for pursuing e-cigarette use. This learning process was described independently of the desire to stop smoking. Conclusion: Our analysis of the data collected in i-Share project did not show an association between the use of e-cigarettes and smoking cessation among student smokers. The possible hypotheses are i) that e-cigarettes are in fact not effective or ii) that young adult smokers - not feeling the need to quit smoking- did not use them in this perspective. In smokers enrolled in a continued vaping, the trajectories of use of e-cigarettes and tobacco seem influenced by their initial project of stopping smoking (motivation to change) but also by their experience during the use of e-cigarettes. This can lead in some cases to smoking cessation., Introduction : L’usage chronique de tabac est une pratique nocive pour la santé, favorisée par l’installation d’une addiction. Les e-cigarettes sont des dispositifs électroniques pouvant délivrer de la nicotine destinée à être inhalée. Un récent essai clinique suggère qu’elles pourraient être plus efficaces que les traitements de substitution nicotinique pour obtenir l’arrêt du tabac chez les fumeurs adultes. L’absence de combustion en fait aussi une alternative dans la réduction des risques et des dommages liés au tabac. Ces bénéfices potentiels pour les fumeurs restent néanmoins à confirmer. Ils sont contrebalancés par l’absence de données sur les risques liés à leur usage prolongé et par la passerelle vers le tabagisme que constitue leur usage par les non-fumeurs adolescents ou jeunes adultes. Peu d’études se sont justement intéressées à l’usage d’e-cigarettes en population de jeunes adultes. Notre objectif était de décrire l’usage d’e-cigarettes (motivations, trajectoires, vécu, profils d’usagers) et son évolution en population étudiante. Méthodes : Entre Octobre 2014 et Novembre 2018, nous avons mené un projet de recherche par méthode mixte, associant une étude observationnelle de cohorte en ligne nichée dans le projet i-Share (suivi sur 12 mois), une revue systématique de littérature et une étude qualitative par entretiens semi-dirigés auprès d’étudiants bordelais. Résultats : L’expérimentation d’e-cigarettes a été déclarée en 2016 par 36 % des étudiants interrogés dans i-Share. La prévalence de l’usage actuel (occasionnel ou quotidien) d’e-cigarettes était estimée à 7 %. Le vapotage était majoritairement une pratique d’anciens fumeurs et de fumeurs. Les raisons d’expérimenter comme de prolonger l’usage d’e-cigarettes étaient plurielles, combinant i) des raisons en lien avec l’usage de tabac/nicotine ; ii) d’autres en lien avec les propriétés fonctionnelles des e-cigarettes ou leur praticité et iii) des raisons sociales. La curiosité était cependant la raison la plus citée d’expérimentation, indépendamment du statut tabagique. Chez les fumeurs, la probabilité d’arrêt du tabac à l’issue d’un suivi sur 12 mois n’était statistiquement pas corrélée à l’usage d’e-cigarettes. Pourtant, certains étudiants réussissaient à arrêter de fumer via les e-cigarettes dans notre étude qualitative. Quatre trajectoires de l’usage d’e-cigarettes et de tabac ont pu être décrites chez des fumeurs ayant vapoté pendant au moins 2 mois consécutifs : l’arrêt du tabac sans transition par un usage dualiste ; l’arrêt planifié et acquis du tabac, après un usage dualiste transitoire ; l’arrêt planifié mais non acquis du tabac, avec un usage dualiste en cours ; l’usage dualiste sans arrêt planifié du tabac. Un processus d’apprentissages s’opérait chez les étudiants au cours du vapotage prolongé. L’apprentissage avait lieu à différents niveaux : dans la recherche des effets, dans le rapport avec le dispositif électronique, dans les interactions sociales et dans le mécanisme cognitif de rationalisation de la poursuite du vapotage. Ce processus d’apprentissages était décrit indépendamment du souhait d’arrêt du tabac. Conclusion : Notre analyse des données recueillies dans i-Share ne montrait pas d’association entre l’usage d’e-cigarettes et l’arrêt du tabac chez des étudiants fumeurs. Les hypothèses possibles sont i) qu’elles ne sont effectivement pas efficaces ou ii) que les jeunes adultes fumeurs qui vapotent ne ressentent pas tous le besoin d’arrêter de fumer et ne les utilisent donc pas dans cette perspective. Chez les fumeurs qui s’inscrivent dans un vapotage prolongé, les trajectoires d’usage d’e-cigarettes et de tabac paraissent influencées non seulement par leur projet initial d’arrêt du tabac (motivation au changement) mais aussi par leur vécu au cours de l’usage d’e-cigarettes. Cela aboutit dans certains cas à l’arrêt du tabac.

The increase in life expectancy seen during the XXth century, followed by an increase in theproportion of elderly, placed the study of brain aging and of its accompanying diseases in thespotlight. This thesis had for goal the study and quantification of the impact of tobaccoconsumption on brain morphological aging in a large cohort of elderly subjects from the Three CitiesStudy. We focused to evaluate and compare its impact, in comparison with other factors known toinfluence brain aging, in longitudinals and cross-sectionals studies. We show that tobacco smokinghas an effect, mainly global, more important than the others cardiovascular risk factors included inthis study and as important as the effect of age. Also, we have found that this effect stops with theconsumption, showing that prevention among the elderly population might be of major interest forsociety. Moreover, analysis have been conducted in men and women separately, allowing us to finddifferential effects of tobacco consumption on the brain morphological aging in the two sexes., Nombre de personnes âgées, a placé le vieillissement cérébral et ses pathologies associées dans lesdéfis majeurs de ce début de XXIème siècle. Ce travail de thèse consiste à étudier et quantifierl’impact de la consommation de cigarette sur le vieillissement morphologique cérébral au seind’une grande cohorte de volontaires sains, celle de l’étude 3 Cités. Nous nous sommes attachés àévaluer et comparer son impact, par rapport à d’autres facteurs accélérant le vieillissementcérébral, dans des études transversales et longitudinales. Il en ressort que le tabac à un effet,principalement global, plus important que les facteurs de risque cardiovasculaires inclus dans cetteétude, et de même ampleur que celui de l’âge. Nous montrons que cet effet est arrêté avec laconsommation, montrant qu’une prévention chez les personnes âgés pourrait s’avérer d’un bénéficemajeur pour la société. De plus, les analyses ont été réalisées en séparant les femmes et leshommes dans nos analyses. Cela nous a permit de mettre en évidence une influence différentiellede la consommation de tabac sur le vieillissement cérébral dans les deux sexes.Néanmoins, les résultats présentés ont pour la plupart jamais été montrés et cela demande laréplication de l’étude dans une autre population

A better understanding of the prognosis of dementia could help to provide appropriate care in the disease. At individual level, the need to obtain information on the possible evolution of the disease is caregivers’ prime expectation. At societal level and from a public health point of view, it seems necessary that health policies anticipate needs in care, home care, case managers... The general objective of this thesis was to study the prognosis of dementia to improve the care of patients with Alzheimer's disease or related disorders. We worked from incident cases of dementia of two population-based, long-term cohort studies: Paquid (Personnes Agées QUID) cohort and the Three Cities. First, we studied survival prognosis. Overall, it seems difficult to predict death from only prognostic factors related to dementia. The death in dementia may be linked to dementia itself but also to other factors non-related to dementia and therefore difficult to predict. Secondly, we studied the prognosis of functional abilities. Few literature exists on the functional evolution in dementia. We identified a perfect hierarchy in the sequence of occurrence of total disability in 4 basic activities of daily living: bathing and/or dressing, followed by transferring and/or feeding. From a pragmatic point of view, characterizing the dependency in bathing or dressing is crucial to improve care in dementia. The independent prognosis factors on bathing and dressing disabilities occurrence, adjusted on death risk were: age greater than 80 years at time of diagnosis of dementia, a diagnosis of vascular dementia, disabilities in three or four activities out of the four IADL scale of Lawton and poor or very poor subjective health at time of diagnosis of dementia. Based on this thesis, we have a gained a better knowledge of the evolution of functional abilities in dementia. However, it is difficult to predict the course of the disease; dementia being a multifactorial disease for which there is a very high interindividual variability on the progression of the disease., Mieux connaitre le pronostic de la démence peut aider à anticiper la prise en charge de la maladie. Au niveau individuel, le besoin d’obtenir de l’information sur les évolutions possibles de la maladie est la première attente des aidants. Au niveau sociétal, d’un point de vue santé publique, il semble nécessaire que les politiques de santé puissent anticiper les besoins en matière de prise en charge, d’aide à domicile, de structure d’accueil, d’équipes spécialisées, de gestionnaires de cas pour les cas complexes. L’objectif général de cette thèse était d’étudier le pronostic des sujets atteints de démence pour améliorer la prise en charge des malades atteints de maladie d’Alzheimer ou de syndromes apparentés. Les travaux de cette thèse ont été réalisés à partir des cas incidents de démence de deux cohortes en population : la cohorte Paquid (Personnes Agées QUID) et la cohorte des Trois Cités. Dans une première partie, nous avons étudié le pronostic de la survie. Globalement, il semble difficile de prédire le décès à partir de facteurs pronostiques seulement liés à la démence. Les décès dans la démence peuvent être liés à la démence elle-même mais aussi à d’autres causes non liées à la démence et sont donc difficiles à prédire. Dans une deuxième partie nous nous sommes intéressés au pronostic des capacités fonctionnelles. Peu de littérature existe sur l’évolution et le pronostic des capacités fonctionnelles. Nous avons montré une hiérarchie de l’atteinte des activités de bases de la vie quotidienne chez les sujets déments avec une atteinte dans un premier temps de la toilette ou de l’habillage puis dans un deuxième temps de la locomotion ou de l’alimentation. D’un point du vue pragmatique, étudier le passage vers l’incapacité à la toilette ou à l’habillage a un réel intérêt pour améliorer la prise en charge des patients. Les facteurs pronostiques indépendants de la survenue d’une incapacité à la toilette ou à l’habillage ajustés sur le risque de décès étaient : un âge supérieur à 80 ans au moment du diagnostic de démence, un diagnostic de démence vasculaire, l’atteinte de trois ou quatre activités sur l’échelle des quatre IADL de Lawton et une santé subjective mauvaise ou très mauvaise au moment du diagnostic de démence. Les travaux de cette thèse nous ont permis de mieux connaitre l’évolution des capacités fonctionnelles dans la démence. Toutefois, il est difficile de prédire l’évolution de la maladie, la démence étant une maladie multi-factorielle pour laquelle il existe une variabilité interindividuelle très importante concernant la progression de la maladie.

International audience; Parkinson's disease, the primary cause of parkinsonian syndrome, is, after Alzheimer's disease, the most frequent neurodegenerative disorder. Parkinson's disease is currently considered as a multifactorial disease resulting from the effect of genetic and environmental susceptibility. Several epidemiological studies have shown a moderate association between Parkinson's disease and farmer occupation or exposure to pesticides. Nevertheless, no product has been incriminated in a repeatable manner in these studies. The main methodological difficulty of these studies is associated with the complexity in assessing the occupational exposure to pesticides. The results of the toxicological studies point equally in this direction and provide arguments in favor of this relationship. However, some questions remain to be answered, particularly the role of low-dose exposure, the gene-environment interactions and the implied biological mechanisms.

Long considered by many as a rite of passage for school-aged children, peer victimization has become an important public health issue given its prevalence and serious impact on child mental health and well-being. Peer victimization is the experience of being the target of peers’ hostile behaviors intended to inflict physical harm or psychological distress. Across countries and cultures, one in three children reports victimization by peers at some point during their school years. About 5-15% of youth are exposed to chronic peer victimization and are at increased risk of mental health problems, including anxiety, depression and suicidality. To date, universal preventive interventions of peer victimization at the school level have shown significant but modest effects in reducing victimization. However, these interventions generally do not address individual or familial factors that may increase the likelihood of being a target of peers’ hostile behavior. Understanding the role such preexisting vulnerabilities play for subsequent peer victimization experiences may be particularly important during early childhood, a central period for social development and the initiation of peer relationships. Furthermore, the evidence on the development of peer victimization across childhood and adolescence including the association of its timing and intensity with mental health outcomes is scarce. This limits our understanding of the periods in child development that would be most appropriate for early prevention of peer victimization. The objectives of the current thesis were to examine (1) the developmental trajectories of peer victimization from 6 to 17 years of age; and its association with (2) a wide range of early childhood behaviors and socio-environmental factors and (3) mental health comorbidities in young adulthood. We used data from the Quebec Longitudinal study of Child Development, a population-based birth cohort of 2120 children followed-up yearly or every other year from birth to 20 years old. In Study 1, we identified four developmental trajectories of peer victimization. Approximately one-third of children were in the low victimization trajectory. The remaining two-thirds of children were in either the childhood-limited trajectory (26%), in which high early childhood victimization decreased by adolescence; in the moderate adolescence-emerging trajectory (30%), in which victimization was moderate, relatively stable and above normative levels across adolescence; or the high-chronic trajectory (11%), in which victimization was persistently higher compared to peers. Furthermore, we found that early childhood externalizing behaviors and family vulnerabilities (i.e., having a father with a history of antisocial behavior or living in a separated family) were associated with the development of peer victimization. In Study 2, we showed that parents’ choice regarding the age at entry into and the frequency of use of child care services does not have an effect on their offspring’s experiences of peer victimization in the long-term. Finally, in Study 3 we showed that all peer victimization experiences, even those limited to childhood, were associated with mental health comorbidities in young adulthood. However, persistent victimization was associated with complex mental health comorbidity patterns. Taken together, these results suggest that continued prevention of peer victimization could help reduce the burden of severe and complex mental health problems in youth. Moreover, early support and targeted preventive interventions for vulnerable children and their families could help break the cycle of persistent peer victimization., Autrefois considérée comme un rite de passage pour les enfants d’âge scolaire, la victimisation par les pairs est aujourd’hui reconnue comme un véritable enjeu de santé publique. Ceci s’explique par les conséquences engendrées sur la santé mentale des jeunes ainsi que par sa prévalence élevée, en effet, 1 élève sur 3 déclare avoir été harcelé au cours de sa scolarité. La victimisation se définit par des harcèlements répétés par les pairs sur un enfant cible, ces harcèlements pouvant prendre la forme de violence verbale, physique ou psychologique. Environ 5 à 15% des jeunes sont exposés, de façon chronique, à la victimisation par les pairs et présentent un risque accru de manifester des troubles mentaux comme la dépression, l’anxiété ou les comportements suicidaires. À ce jour, les programmes de prévention du harcèlement scolaire sont largement centrés sur le milieu scolaire, et montrent des effets significatifs, mais modestes sur la réduction de la victimisation par les pairs. Cependant, ces programmes n’abordent pas les vulnérabilités préexistantes au niveau individuel ou familial qui pourraient être associées au risque d’être la cible du harcèlement scolaire. L’effet de ces vulnérabilités sur l’évolution de la victimisation serait encore plus important pendant la petite enfance, une période charnière pour l’apprentissage du vivre ensemble. Pourtant, l’évolution de la victimisation en milieu scolaire, y compris les effets de ses variations au cours du temps sur la santé mentale, n’ont pas été beaucoup étudiés. Cela limite notre compréhension sur les fenêtres temporelles les plus favorables pour mettre en place des interventions visant à réduire l’exposition à la victimisation par les pairs et ses conséquences sur la santé mentale. Les objectifs de ce projet de thèse étaient d’examiner : (1) le développement de la victimisation par les pairs de 6 à 17 ans, et ses associations avec (2) des facteurs individuels et socio-environnementaux à la petite enfance et (3) les comorbidités entre les troubles de santé mentale à l’âge adulte. Ces travaux de thèse ont été réalisés avec les données de l’Étude longitudinale du développement des enfants du Québec, un échantillon de 2120 enfants québécois qui ont été suivis annuellement ou bisannuellement de la naissance jusqu'à l’âge de 20 ans. Nous avons identifié quatre groupes d’élèves qui ont vécu des expériences différentes de victimisation par les pairs de 6 à 17 ans : (1) 33% des élèves ont été peu/pas du tout harcelés (2) 26% des élèves ont été harcelés seulement pendant l’école élémentaire, (3) 30% ont été harcelés surtout au collège et au lycée, (4) 11% des élèves ont vécu une victimisation chronique depuis leur entrée à l’école primaire jusqu’à la fin du lycée. Nous avons montré que les troubles externalisés de l’enfant avant l’âge de 6 ans et les vulnérabilités familiales (c.-à-d., avoir un père avec des antécédents de comportement antisocial ou vivre dans une famille séparée) sont associés aux trajectoires développementales de la victimisation par les pairs. Nous avons aussi trouvé que l’âge d’entrée et l’intensité de la fréquentation de services de gardes préscolaires, identifiés par certains auteurs comme facteur de risque pour les problèmes de comportements, ne sont pas associés au risque de victimisation par les pairs. En outre, nos résultats montrent que tous les jeunes qui ont vécu de la victimisation, même vécue seulement à l’école primaire, présentaient des comorbidités pour les troubles de santé mentale à 20 ans. Cependant, la sévérité de la victimisation par les pairs était associée à la sévérité de troubles mentaux. Dans leurs ensembles, ces résultats suggèrent qu’interrompre le cycle de la victimisation chronique pourrait prévenir les problèmes les plus sévères et complexes de santé mentale à l’âge adulte. Pour cela, il serait nécessaire de mettre en place des interventions pour offrir un support aux enfants vulnérables et leurs familles tôt dans l’enfance.

Despite many advances in the understanding of the mechanisms involved in Alzheimer's disease (AD), its precise etiology remains unknown. However, an increasing number of articles suggest that an involvement of the Herpes Simplex virus type 1 (HSV-1) could explain both the topographic and temporal sequences as well as the type of damage found in AD. Indeed, HSV-1 is a neurotropic virus found in the brains of elderly people and it has a particular tropism for the areas involved in AD. It is also able to spread from cell to cell. During life, HSV-1 remains latent in the body and is able to reactivate periodically. With advancing age, the decline of the immune system could allow more frequent and/or intense reactivations of the virus, potentially explaining the late and progressive onset of AD. In addition, the main pathological markers of AD (amyloid and tau pathologies, neuroinflammation) can be induced in vitro and in animal models by inoculation of the HSV-1 virus and the accumulation of the aβ peptide could be due to its involvement in antimicrobial defense. In this thesis, in order to test this hypothesis, we first evaluated the association between anti-HSV serologies and different markers of AD according to the presence of the APOE4 allele, a genetic risk factor for MA which may modulate the effect of the virus on the brain. Indeed, the presence of susceptibility factors, genetic or not, would explain why, despite a seroprevalence of approximately 80%, some infected subjects remain "healthy carriers" while others develop the disease. In the Trois Cités Bordeaux and the AMI (Aging Multidisciplinary Investigation) cohorts, we demonstrated that, among the APOE4 carriers, the infected subjects had 2 times the risk of developing AD than the non-infected and three times if they had a high level of anti-HSV IgG (possible reflection of more frequent viral reactivations over time); conversely, no association was found in APOE4 non-carriers. Infected subjects also had more alterations of the white matter microstructure in the parahippocampal cingulum and fornix than uninfected subjects, and if they had an elevated IgG levels, they also presented lower hippocampal volumes. Paradoxically, in the MAPT trial (Multidomain Alzheimer Preventive Trial), we demonstrated that, among APOE4 carriers, infected subjects (and particularly those with high IgG levels) had significantly less amyloid deposits than uninfected individuals while no association was found in APOE4 non carriers. This result, although going in the opposite direction to that expected, could potentially be explained by a selection bias of the subjects included in the trial. Then, using medico-administrative data from 68,291 elderly subjects monitored between 2009 and 2017, we demonstrated that taking at least one systemic anti-herpetic drug was associated with a 15% decrease in the risk of developing AD. Despite a low percentage of participants with regular intake during follow-up, this association could potentially reflect a protective effect of the treatment, in particular considering the possibility of more regular treatment during the period of life before inclusion. Overall, while our results seem in favor of the involvement of HSV-1 in AD, many questions still remain to confirm this hypothesis and its potential in terms of prevention., Malgré de nombreuses avancées concernant la compréhension des mécanismes impliqués dans la maladie d’Alzheimer (MA), son étiologie précise reste inconnue aujourd’hui. Cependant, un nombre croissant d’articles suggèrent que l’implication du virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1) pourrait expliquer à la fois les séquences topographique et temporelle ainsi que le type d’atteintes retrouvées dans la MA. En effet, HSV-1 est un virus neurotrope retrouvé dans le cerveau de personnes âgées et présentant un tropisme particulier pour les zones impliquées dans la MA. Il est également capable de se propager de cellules en cellules. Durant la vie, HSV-1 reste à l’état latent dans le corps et est capable de se réactiver périodiquement. Avec l’avancée en âge, le déclin du système immunitaire pourrait permettre la survenue de réactivations plus fréquentes et/ou plus intenses du virus, expliquant ainsi potentiellement la survenue tardive et progressive de la MA. De plus, les principaux marqueurs anatomopathologiques de la MA (lésions amyloïde, tau, neuroinflammation) peuvent être induits in vitro et chez l’animal par l’inoculation du virus HSV-1 et l’accumulation du peptide aβ pourrait être due à son implication dans la défense antimicrobienne. Dans cette thèse, afin de tester cette hypothèse, nous avons dans un premier temps évalué l’association entre les données de sérologies anti-HSV et différents marqueurs de la MA en fonction de la présence de l’allèle APOE4, facteur de risque génétique de MA semblant moduler l’effet du virus sur le cerveau. En effet, la présence de facteurs de susceptibilité, notamment génétiques, permettrait d’expliquer pourquoi, malgré une séroprévalence d’approximativement 80%, certains sujets infectés restent « porteurs sains » tandis que d’autres développent la maladie. Dans les cohortes Trois Cités Bordeaux et AMI (Aging Multidisciplinary Investigation), nous avons ainsi mis en évidence que, parmi les sujets porteurs de l’allèle APOE4, les sujets infectés avaient 2 fois plus de risque de développer une MA par rapport aux non-infectés et 3 fois plus s’ils présentaient un taux d’IgG anti-HSV élevé (reflet possible de réactivations virales plus fréquentes au cours du temps) ; à l’inverse, aucune association n’était retrouvée chez les non-porteurs d’APOE4. Les sujets infectés avaient également plus d’altérations de la microstructure de la substance blanche au niveau du cingulum et du fornix para-hippocampiques que les sujets non infectés et, pour ceux ayant un taux d’IgG élevé, ils présentaient également un volume hippocampique plus faible. Paradoxalement, au sein de l’essai MAPT (Multidomain Alzheimer Preventive Trial), nous avons mis en évidence que, parmi les porteurs de l’allèle APOE4, les sujets infectés (et particulièrement ceux ayant un taux élevé d’IgG) avaient significativement moins de dépôts amyloïdes que les non-infectés tandis qu’aucune association n’était retrouvée chez les sujets non-porteurs d’APOE4. Ce résultat, bien qu’allant dans le sens inverse de celui attendu, pourrait potentiellement être expliqué par un biais de sélection des sujets inclus dans l’essai. Enfin, grâce aux données de 68 291 sujets âgés issus de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires suivis entre 2009 et 2017, nous avons mis en évidence que la prise d’au moins un anti-herpétique à action systémique était associée à une diminution de 15% du risque de développer une MA. Malgré un nombre faible de participants avec une prise régulière durant le suivi, cette association pourrait refléter un effet protecteur du traitement, en particulier si l’on considère la possibilité d’un traitement plus régulier durant la période de vie précédant l’inclusion. Au total, si nos résultats semblent en faveur de l’implication du virus HSV-1 dans la MA, de nombreuses questions restent encore en suspens pour confirmer cette hypothèse et son potentiel en termes de prévention.

Orthostatic hypotension is a blood pressure drop when moving to standing position. It is associated with an over-risk of stroke, myocardial infarction, heart failure and total mortality. From this point of view, it is close to the conventional markers of blood pressure variability which are the inter-visit blood pressure variability, the mid-term variability measured by home blood pressure and the short-term variability measured by an ambulatory blood pressure monitoring. However, unlike these conventional markers, the association with dementia has not been demonstrated. In addition, the relationships between orthostatic hypotension and these other markers of variability are not known. Finally, although the diagnosis of orthostatic hypotension is relatively simple, the generalization of screening in consultation is not achieved. Objectives: In this work, we propose to measure the association of the orthostatic hypotension and the occurrence of dementia. In addition, we will carry out a mechanistic study of the determinants of orthostatic hypotension through its relations with two particular parameters : mid term variability and arterial stiffness. Finally, we will propose a diagnostic method using home blood pressure measurement. Material and methods: This work is based on the "3 Cities" cohort which is a general population cohort of subjects over 65 years old recruited from three centres: Bordeaux, Dijon and Montpellier. We will first study the association between orthostatic hypotension at baseline cohort and the occurrence of dementia in the 12-year follow-up through survival analyses. A second cross-sectional study will use a sample of Dijon subjects around the 10-year follow-up who were screened for orthostatic hypotension, pulse wave velocity measurement and performed a series of home blood pressure measurement. Finally, the last work will propose a feasibility study on the routine care of screening for orthostatic hypotension using an adapted blood pressure self-measurement protocol. Results: 7425 subjects were followed over a 12-year period. The prevalence of orthostatic hypotension was 13%. The number of incident cases of dementia was 512. Survival analyses showed that orthostatic hypotension was associated with an over-risk of dementia in the order of 25% adjusted with blood pressure level. In the second work, a cross-sectional analysis in 1000 subjects showed that orthostatic hypotension was independently associated with both mid-term blood pressure variability and arterial stiffness. Pressure variability and arterial stiffness were not associated. In the third work, we performed 500 series of home blood pressure with a BP measurement in the standing position without altering the quality of the classical report. Conclusion: Orthostatic hypotension is a rich hemodynamic parameter that reflects both a marked vascular ageing and a defect of immediate blood pressure regulation. It is independently associated with the risk of dementia. An improvement in diagnosis is possible through self-measurement of blood pressure, which allows more measurements to be taken in the standing position and improves the screening rate.; L’hypotension orthostatique correspond à une baisse de la pression artérielle lors du passage à la position debout. Ce paramètre est associé à un sur-risque d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque et de mortalité totale. Il est de ce point de vu proche des marqueurs de variabilité tensionnelle conventionnels que sont la variabilité tensionnelle inter-visite, la variabilité de moyen terme mesurée en auto-mesure tensionnelle et la variabilité de court terme mesurée en holter tensionnel. Cependant, contrairement à ces marqueurs conventionnels, l’association avec la démence n’a pas été démontrée. D’autre part, les relations entre l’hypotension orthostatique et ces autres marqueurs de variabilités ne sont pas connus. Enfin, si le diagnostic de l’hypotension orthostatique est relativement simple, la généralisation du dépistage en consultation n’est pas réalisée faute de temps. Objectifs : Nous proposons dans ce travail de mesurer l’association entre la présence d’une hypotension orthostatique et la survenue d’une démence. Nous réaliserons une étude mécanistique des déterminants de l’hypotension orthostatique à travers ses relations avec deux paramètres particuliers qui sont la variabilité tensionnelle en auto-mesure et la rigidité artérielle. Enfin, nous proposerons une méthode diagnostic par l’usage de l’auto-mesure tensionnelle. Matériel et méthode : Ces travaux sont réalisés à partir de la cohorte des 3 Cités qui est une cohorte de population générale de sujets de plus de 65ans recrutés sur trois centres : Bordeaux, Dijon et Montpellier. Une première étude longitudinale étudiera l’association entre la présence d’une hypotension orthostatique à l’inclusion dans la cohorte et la survenue d’une démence dans le suivi à 12 ans à travers des analyses de survie. Une deuxième étude transversale, utilisera un échantillon des sujets de Dijon autour du suivi à 10 ans qui ont bénéficié à la fois d’un dépistage de l’hypotension orthostatique, de la mesure de la rigidité artérielle et de la réalisation d’une série d’auto-mesure tensionnelle. Enfin, le dernier travail proposera une étude de faisabilité en soins courant de dépistage de l’hypotension orthostatique à travers un protocole d’auto-mesure tensionnelle adapté. Résultats : 7425 sujets ont été suivis sur une période de 12ans. La prévalence de l’hypotension orthostatique était de 13%. Le nombre de cas incidents de démence était de 512 cas. Les analyses de survie ont montré que l’hypotension orthostatique était associée à un sur-risque de démence de l’ordre de 25% dans des modèles ajustés en particulier sur le niveau de pression artérielle. Dans le deuxième travail une analyse transversale chez 1150 sujets a montré que l’hypotension orthostatique était associée de manière indépendante à la fois à la variabilité tensionnelle en autom-esure et à la rigidité artérielle. La variabilité tensionnelle et la rigidité artérielle ne sont pas associés. Dans le troisième travail, plus de 500 séries d’auto-mesure tensionnelle furent réalisées avec mesure de la pression artérielle en position debout sans altérer la qualité de l’auto-mesure tensionnelle classique. Conclusion : L’hypotension orthostatique est un paramètre hémodynamique riche qui reflète à la fois un vieillissement vasculaire marquée et un défaut de régulation de la pression artérielle immédiate. Elle est associée de manière indépendante au risque de démence. Une amélioration du diagnostic est possible par l’auto-mesure tensionnelle qui permet de multiplier les mesures en position debout et qui améliore le taux de dépistage.