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Specific immune responses against Mycobacterium tuberculosis antigens conduct to the formation of inflammatory granulomas. These inflammatory reactions play a key role to control the bacterial growth but also to allow the bacterial transmission by the cavernous lesion formation. The local oxygen pressure is low into the granuloma. An adaptation of bacteria to low oxygen pressure was demonstrated in vitro, in culture. The microbial persistence in vivo, during long lasting periods, could be related to adaptation of Mycobacterium tuberculosis to survival under the anaerobic conditions present in granulomas. Antibiotics able to kill such bacteria with reduced metabolism, could reduce the treatment duration. [Copyright &y& Elsevier]

Competing Interests: Intérêts concurrents: James Stone déclare avoir reçu des honoraires et émoluments à titre de consultant pour Bayer Canada et Sanofi Canada. Le Dr Stone est directeur médical principal du Cardiovascular Health and Stroke Strategic Clinical Network des Services de santé de l’Alberta, et membre actif du conseil de gouvernance du Collège des médecins et chirurgiens de l’Alberta. Jason Andrade déclare avoir reçu une rémunération ou des honoraires de Medtronic, BiosenseWebster, Abbott, Biotronik, Bayer, Servier et BMS-Pfizer. Simon Bacon déclare avoir reçu des subventions de Moderna, versées à Respiplus pour la création de modules de formation sur la réticence aux vaccins et des honoraires de consultant et de conférencier de Respiplus. Il a fait partie de comités consultatifs pour Bayer, Sanofi, Respiplus et Lucilab, aucun n’étant en lien avec le présent article. Il est aussi titulaire d’une chaire en mentorat pour la Stratégie de recherche axée sur le patient des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) (SMC-151518), et d’une chaire du Fonds de recherche du Québec (251618 et 309815). Harpreet Bajaj déclare avoir reçu des subventions de Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Janssen, Kowa Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi et Tricida, et des honoraires de conférencier de Eli Lilly et Novo Nordisk. Mark Gelfer déclare avoir reçu des honoraires de consultation de Cliniques Telus Santé et occupe un poste bénévole de président du conseil de GenXys Health Care Systems, dont il détient des actions. Jeffrey Habert déclare avoir reçu des honoraires de consultation de MDBriefcase, Liv, MedPlan, Master Clinician Alliance, Academy, Bridge, Seacourses, Thrombose Canada, Meducom, Antibody, Canadian Heart Research Centre, CTC Communications, STA Healthcare Communications, Canadian Collaborative Research Network, CPD Network, Telus Santé, EOCI Pharmacomm et Operatic. Le Dr Habert a aussi reçu des honoraires de Pfizer, Amgen, BMS, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Purdue, Bausch, Allergan, AbbVie, AstraZeneca, Novartis, Lundbeck, CHEP+, Novo Nordisk, Janssen, Eisai, HLS, Otsuka, Sunovion et Jazz. Le Dr Habert a été coresponsable des Guides cliniques de Thrombose Canada (2018–2021). Karim Keshavjee déclare avoir reçu des honoraires de consultation de l’Université McMaster, Demers Professional Corporation et Normative. Darlene Kitty déclare avoir reçu une rémunération d’enseignante des facultés de médecine de l’Université d’Ottawa et de l’Université McGill pour des conférences occasionnelles et des bourses de voyage à titre de directrice du Programme autochtone de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa. La Dre Kitty est présidente du Comité sur la santé autochtone du Collège des médecins de famille du Canada. David Lau déclare avoir reçu des subventions de Novo Nordisk, des honoraires de consultation de Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, CME at Sea, HLS Therapeutics, Eli Lilly, Novo Nordisk et Viatris, des honoraires de Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, CME at Sea, HLS Therapeutics, Eli Lilly et Novo Nordisk, et une rémunération en tant que témoin expert de l’Association canadienne de protection médicale. Le Dr Lau a occupé des postes de direction chez Obésité Canada et à l’Association canadienne des médecins et chirurgiens bariatriques. Laurent Macle déclare avoir reçu des subventions et des honoraires de BMS-Pfizer, Servier et Bayer. Michael McDonald déclare avoir reçu des honoraires de consultation de Boehringer Ingelheim, et des honoraires de Novartis et Servier. Le Dr McDonald a aussi fait partie du comité de surveillance de la sécurité des données pour l’essai IVVE. Kara Nerenberg déclare avoir fait partie des comités pour les lignes directrices de pratique clinique de la Fondation canadienne des maladies du cœur et de l’AVC, Obésité Canada, Hypertension Canada, Diabète Canada et la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. Glen Pearson déclare avoir reçu des honoraires de consultation de Novartis Canada en tant que participant à des comités consultatifs. Alexandre Poppe déclare avoir reçu une subvention de recherche de Stryker et des honoraires de Pfizer-BMS. Le Dr Poppe a aussi fait partie du comité de surveillance de la sécurité des données pour l’essai FLOW sur la fluoxétine après l’AVC et du comité de surveillance de l’innocuité pour l’essai AcT (Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke) sur le ténectéplase dans l’AVC aigu. Le Dr Poppe a reçu le soutien d’une bourse du programme de recherche de Servier. Diana Sherifali déclare avoir reçu un financement personnel par l’entremise de la chaire de recherche médicale interprofessionnelle de l’Institut de santé publique Heather M. Arthur et Hamilton Health Sciences. Peter Selby déclare avoir reçu des subventions du ministère ontarien de la Santé et de Pfizer (Bourses de recherche mondiale sur la dépendance à la nicotine). Il fait aussi partie du comité de rédaction C-CHANGE depuis 2010. Eric Smith déclare avoir reçu des honoraires de consultation de Bayer, Biogen, Alnylam et Cyclerion. Sol Stern déclare avoir reçu des émoluments et des honoraires de consultation de MDBriefcase.com et Sea Courses inc. George Thanassoulis déclare avoir reçu des subventions, des émoluments et des honoraires de consultation de Amgen, Sanofi, Novartis et Silence. Le Dr Thanassoulis a aussi été membre du Comité de rédaction de la Ligne directrice sur la dyslipidémie de la SCC. Kristin Terenzi déclare avoir reçu des honoraires de consultation pour des comités consultatifs, des honoraires de conférencière et un soutien pour sa participation à des réunions de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Astellas, Allergan, Amgen, Aspen, Bayer, Lilly, Lundbeck, AbbVie, Aralez, GSK, Merck, Novo Nordisk, Pfizer et Novartis. Karen Tu déclare avoir reçu des subventions (versées à son établissement) des institutions suivantes: IRSC, Fondation de l’Hôpital St. Michael, Collège des médecins de famille du Canada, Fondation pour l’avancement de la médecine familiale, Fondation AMC, Fonds d’exploration de l’Hôpital général de North York, Fondations canadienne et ontarienne des maladies du cœur et de l’AVC, ministère de la Défense des États-Unis, Université de Toronto — Département de médecine familiale et communautaire, MaRS Innovation Fund, Fondation canadienne de dermatologie, Société canadienne de rhumatologie (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care), PSI Foundation, Action Cancer Ontario, Toronto Rehab Institute Chair Fund, UTOPIAN, Société d’arthrite, Société canadienne de la SP, Réseau canadien vasculaire, Prix IMPACT ciblé de l’unité de soutien SPOR de l’Ontario et Fondation Rathlyn. La Dre Tu détient une bourse en tant que chercheuse au Département de médecine familiale et communautaire de l’Université de Toronto. Jacob Udell déclare avoir reçu des subventions de Boehringer Ingelheim, Janssen, Sanofi et Novartis, et des honoraires de AstraZeneca, GlaxoSmithKline et Sanofi. Le Dr Udell a aussi fait partie de comités consultatifs pour Boehringer Ingelheim, Sanofi et Novartis. Sean Virani déclare avoir reçu des subventions de Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Novartis, Servier, Otsuka et Medtronic, des honoraires de consultation de Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Novartis, Seriver et Otsuka, et des honoraires de Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bayer, Novartis, Servier, Otsuka et Medtronic. Le Dr Virani a aussi fait partie de comités de surveillance de la sécurité des données ou de comités consultatifs pour Abbott et Medtronic. Richard Ward déclare avoir reçu des honoraires de consultation de Eisai et Lilly-Boehringer Ingelheim, et une rémunération ou des honoraires de Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Janssen, Amgen, Lilly, Pfizer et Takeda. Le Dr Ward agit aussi à titre de directeur de l’Association médicale albertaine. Sean Wharton déclare avoir reçu des subventions et des honoraires de Novo Nordisk, Eli Lilly, Bausch Health Canada et Boehringer Ingelheim; il a fait partie comités de surveillance de la sécurité des données pour Novo Nordisk, Eli Lilly, Bausch Health Canada et Boehringer Ingelheim; et il a bénéficié de matériel et de services, de rédaction ou autres, de Novo Nordisk, Eli Lilly et Bausch Health Canada. Le Dr Wharton a aussi occupé un poste de responsabilité auprès de l’Obesity Society et d’Obésité Canada. Jennifer Zymantas déclare avoir reçu des honoraires de Pfizer comme modératrice lors de conférences portant sur l’anticoagulation. Diane Hua-Stewart occupe le poste de directrice du programme CHEP+. Peter Liu déclare avoir reçu des subventions de Génome Canada, de la Fondation des maladies du cœur et de l’AVC et des IRSC. Le Dr Liu détient un brevet pour l’IGFBP7, un biomarqueur de l’insuffisance cardiaque et il est directeur scientifique de l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa. Sheldon Tobe déclare avoir reçu une subvention et un soutien non matériel pour l’étude Zero to Five, remis à l’Institut de recherche Sunnybrook, des honoraires de consultation de AstraZeneca, et une rémunération pour le programme éducatif CHEP+ de Amgen, AstraZeneca, BMS, Bayer, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer et Sanofi Genzyme. Le Dr Tobe agit aussi bénévolement auprès de l’American Hypertension Specialists Certification Program. Aucun autre intérêt n’a été déclaré.

Recent data have shown that the in vitro and in vivo cytotoxicity of bioreductive drugs could be significantly increased by combination with ionising radiation or chemotherapy. Various parameters such as oxygen tension and timing of administration of the drugs could play a crucial role in the efficacy of combined treatment modalities. The aim of this study was to define the oxygen dependency of cell survival after in vitro irradiation and incubation with tirapazamine, a bioreductive drug, and cisplatin given alone or simultaneously. Two human cell lines were studied: one cell line sensitive to tirapazamine, Na11+, a pigmented melanoma with a high percentage of hypoxic cells, and a less sensitive cell line to tirapazamine, HRT18, a rectal adenocarcinoma. Gas changes were made to study cell survival at four different oxygen concentrations (pO2): air (20.9% O2), 10.2 and 0.2% O2. Cells were incubated with tirapazamine and cisplatin alone or combined for one hour at 37 degrees C, then irradiated and cultured. For Na11+, cell survival after irradiation was comparable in air and at 10% oxygen with the two drugs given alone or combined. At 2 and 0.2% oxygen, cell killing was largely increased by tirapazamine and was not modified by the addition of cisplatin. For HRT18, cell survival was not modified when cisplatin was added to radiation, whatever the oxygen partial pressure. At low pO2 (2 and 0.2%) the cytotoxic effect of tirapazamine was not significantly decreased by the addition of cisplatin. When cytotoxic and bioreductive drugs are combined to radiation, the magnitude of the observed effect is highly dependent on the partial oxygen pressure and on the sensitivity of the cell line to the individual drugs. This has very important implications for clinical strategies based on combined chemo-radiotherapy.

Oxygen tension (PO2) was investigated in vivo in the long saphenous vein from 21 varicose patients (31 veins) during venous surgery and 7 patients with normal venous network undergoing popliteo-femoral by-pass. Measurement was achieved using computerized polarographic system Kimoc 6650 (Eppendorf, Hamburg) providing a microdriven stepwise progression of a needle probe. Oxygen tension profile was similar in both groups of patients. A slow PO2 decrease was observed from adventitia up to the union of the middle and inner thirds of the media where values were at the lowest then followed by a marked increased in the intima and the saphenous lumen. Oxygenation of the two external thirds of the venous wall was provided by vasa vasorum. The average minimum values in the media was significantly reduced in varicose veins compared to no-varicose veins (7,9 mmHg versus 13,4 mmHg; p < 0,05). These results indicated the key role of vasa vasorum flux in the long saphenous vein nutrition and suggest a primary or secondary deficiency in oxygen supply in varicose veins.