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Poly(lactic acid) (PLA) is one of the most promising bio-resourced and biodegradable polymers and may constitute a viable alternative to petroleum-based materials. Its physical properties can be tuned by an accurate control of his microstructure. In this context, this manuscript relates the design of original complexes of trivalent metals and their further use for the stereoselective ring-opening polymerisation (ROP) of racemic lactide (rac-LA). Hence, (i) the chiral M-Salen complexes (M = Al, Ga, In, Salen = (1,2-diphenyl-ethane)bis(phenoxyimine)) have confirmed the isoselectivity exhibited by aluminium precatalysts for the ROP of rac-LA (Pm = 0.90) but also their limited activity. The gallium and indium congeners were prepared to enhance the catalytic activity, but resulted on substantial loss of stereoselectivity. The ROP and stereocontrol mechanisms were both investigated by kinetic monitoring and by microstructural analysis of the polymer; (ii) novel Salan ligands rigidified by a hydropyrimidine core ((hydropyrimidine)bis(methylene))-diphenol) have led to unexpected intramolecular Csp3–H activation with gallium and indium, affording unusual zwitterionic complexes. NMR and GC studies as DFT computations have been implemented to understand the mechanism for this process; (iii) a hetero-bimetallic yttrium/lithium precatalysts based on a chiral binaphthylamine backbone has led to highly heterotactic PLA (Pr = 0.99); (iv) finally, new chiral ligands should afford complexes of divalent metals (Zn, SnII…) that should yield access to stereoselective catalytic systems featuring increased activity., Le poly(acide lactique) (PLA), un polyester bio-ressourcé et biodégradable, est un candidat majeur pour la substitution des polymères issus de ressources fossiles. Le contrôle méticuleux de sa microstructure permet de modifier ses propriétés physiques. Dans ce contexte, ce manuscrit rapporte le design de complexes originaux de métaux trivalents et leur utilisation pour la polymérisation par ouverture de cycle (ROP) stéréosélective du lactide racémique (rac-LA). Ainsi, (i) les complexes M-Salen chiraux (M = Al, Ga, In, Salen = (1,2-diphényléthane)bis(phénoxyimine)) ont permis de confirmer l’aptitude des précatalyseurs aluminiques à être isosélectifs (Pm = 0.90) pour la ROP du rac-LA dénotant toutefois de leur faible activité. L’utilisation du gallium et de l’indium dans le but d’augmenter l’activité des systèmes catalytiques correspondants n’a pas permis de conserver la stéréosélectivité. Des études cinétiques et microstructurales ont permis d’établir les mécanismes de ROP et de stéréocontrôle ; (ii) les nouveaux ligands Salan rigidifiés par un cœur hydropyrimidine ((hydropyrimidine)bis(méthylène))diphénol), ont révélé une activation Csp3-H intramoléculaire inattendue avec le gallium et l’indium menant à des entités zwitterioniques originales. Les études mécanistiques par RMN, GC et calculs DFT ont permis de décrire le mécanisme alors mis en œuvre ; (iii) un précatalyseur hétéro-bimétallique yttrium/lithium et basé sur un ligand chiral dérivé de la binaphthylamine, a permis d’engendrer un PLA quasiment parfaitement hétérotactique (Pr = 0.99) ; (iv) finalement, de nouveaux ligands chiraux à base de proline pourront permettre de s’orienter vers l’utilisation de métaux divalents (Zn, SnII…), dans le but d’accéder à des systèmes stéréosélectifs faisant preuve d’une meilleure activité catalytique.

Le travail présenté dans cette thèse a pour objectif l’étude théorique de plusieurs réactions de Diels-Alder : 1- Réaction Diels-Alder du 2-azabutadiene avec les aldéhydes afin de justifier la régiosélectivité observée expérimentalement ainsi que les effets électroniques des substituants sur la cinétique de la réaction. 2-Réactions Diels-Alder des dérivés du 1-aza-1,3-butadiène avec le diméthylvinylamine afin de confirmer la régiosélectivité ortho favorisée expérimentalement et l’effet de catalyseur sur l’accélération de cette réaction. 3-Cycloaddition des 1,3-diazabuta-1 ,3-diènes N-substitués avec les cétènes afin de mettre en évidence l’effet de substituants sur la compétition [2+2] et [4+2] de ces réactions. 4- Réactions DA des 5-aryl-2-pyrones avec les alcènes afin de mettre en évidence le mécanisme, la régiosélectivité et la stéréosélectivité observées expérimentalement. 5- Réaction de Diels-Alder entre le N, N-diméthylaminobutadiène-3-triméthylsilyloxy (1) et p-anisaldéhyde (2) en absence et en présence de solvant afin de mettre en évidence l’effet des solvants sur la cinétique de cette réaction. L’étude théorique a été menée à l’aide de différentes approches quantiques, en l’occurrence, la théorie de l’état de transition et la thèorie FMO et la DFT conceptuelle. Les calculs ont été effectués avec le programme Gaussian en utilisant la méthode DFT/B3LYP/6-31G*.Abstract The objective of the present thesis is the theoretical study of several Diels-Alder reactions: 1- Diels-Alder Reaction of the 2-azabutadiene with the aldehydes in order to justify the regioselectivity experimentally observed and the electronic effects of the substituants on the kinetic of the reaction. 2- Diels-Alder reaction of the 1-aza-1,3-butadiene derivatives and the dimethylvinylamine in order to confirm the ortho regioselectivity experimentally favored and the catalyst effect on the acceleration of this reaction. 3- Cycloaddition of the N-Substituted 1,3-diazabuta-1 ,3-dienes with ketenes using Domingo’s polar model in order to put in evidence the substituants effects on these competitive [2+2]/[4+2] cycloadditions. 4- Diels Alder reactions of the 5-aryl-2-pyrones with substituted alkenes in order to put in evidence the reaction mechanism, the regioselectivity and the stereoselectivity experimentally observed. 5- Diels-Alder reaction between the N, N-dimethylaminobutadiene-3-trimethylsilyloxy and p-anisaldehyde in absence and in presence of solvents in order to put in evidence the effect of solvents on the kinetics of this reaction. The theoretical study was performed by means of various quantum-chemistry approaches, namely, the transition state theory, FMO and the conceptual DFT. The calculations were carried out with Gaussian programs using the DFT/B3LYP/6-31G* method.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a growing worldwide health concern that is expected to afflict over 366 million people by 2030. FR225654 is a novel gluconeogenesis (GNG) inhibitor recently isolated from the culture broth of Phoma sp.. This compound selectively inhibits GNG of primary rat hepatocytes and shows highly hypoglycemic effects in several in vivo mouse models (80% decrease of glycemia). However, to date, the mechanism of action and molecular target remain unknown. From a structural point of view, FR225654 exhibits a highly oxygenated trans-decalin ring substituted by a β-keto-enol moiety and a side-chain bearing a conjugated carboxylic acid and a trisubstituted olefin. Project specific objectives were to design an efficient total synthesis which could also permit a straightforward access to diverse analogues. This feature would constitute a crucial step for the further understanding of Structure Activity Relationship of FR225654. The work consists in synthesizing separately a side chain and a trans-decalin core by means of an intramolecular Diels-Alder reaction from a precursor. To date, synthesis of the precursor has been achieved in 13 steps as well as the side chain. The Intramolecular Diels-Alder reaction has also been validated in order to accomplish the first total synthesis of FR225654., Le diabète de type 2 est aujourd’hui une maladie de plus en plus répandu. En ce sens il est nécessaire de mettre au point de nouveau composé permettant d’inhiber la gluconéogenèse. C’est pourquoi nous nous sommes intéressé à la synthèse du FR225654 1, décaline présentant une activité hypoglycémiante in vivo après administration par voie orale et inhibiteur de la néoglucogenèse in vitro (IC50 = 1,1.10-7 M). Ce composé, isolé en 2005 du champignon Phoma sp N°00144 et jamais encore synthétisé à ce jour, possède un mécanisme d’action inconnu. La nécessité d’une synthèse par voie chimique convergente et flexible, permettant l’accès à des analogues, est donc évidente. La stratégie consistait à préparer une trans-décaline par le biais d’une réaction de Diels-Alder intramoléculaire à partir d’un triène précurseur. La combinaison de ces travaux a constitué une avancée importante dans le cadre de la synthèse du FR225654, un hypoglycémiant potentiel. La mise au point d’une synthèse convergente du précurseur de la réaction de Diels-Alder permettra notamment d’effectuer par la suite des modifications aisées en vue de la préparation d’une vaste gamme d’analogues simplifiés. A ce jour, le produit de cyclo-addition a été isolé et caractérisé, validant ainsi l’étape clé de la stratégie de synthèse. Ainsi, l’accès rapide au FR225654 est rendu possible et la synthèse d’analogues est maintenant envisageable. Les produits synthétisés feront l’objet d’une évaluation biologique, l’objectif ultime étant d’accéder à de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète de type 2.

Le travail présenté dans cette thèse a pour objectif l’étude théorique des réactions de cycloaddition dipolaires-1,3 suivantes : i) Cycloaddition dipolaire-1,3 du diazométhane avec l’acrylate de méthyle afin de comprendre le mécanisme et la régiosélectivité. ii) Cycloaddition dipolaire-1,3 du C-(méthoxycarbonyl)-N-méthyle avec l’acrylate de méthyle et l’acétate de vinyle afin de mettre en évidence l’effet de substituants, présents dans le dipolorophile, sur la régiosélectivité. iii) Cycloaddition dipolaire-1,3 du N-oxyde N-benzylideneaniline avec l’acroléine afin de comprendre le rôle du catalyseur ‘acide de Lewis ATPH’ sur le mécanisme réactionnel et sur la régiosélectivité. iv) Cycloaddition dipolaire-1,3 d’un ylure de carbonyle de Padwa avec G-methylène cétone afin de mettre en évidence la stéréosélectivité, la régiosélectivité et la chémosélectivité observées expérimentalement. v) Cycloaddition dipolaire-1,3 d’un N-oxide benzonitrile avec le cyclopentene afin de mettre en évidence l’effet des solvants sur la cinétique de cette réaction. L’étude théorique a été menée à l’aide de différentes approches quantiques, en l’occurrence, la théorie de l’état de transition et la DFT conceptuelle. Les calculs ont été effectués avec le programme Gaussian 03W en utilisant la méthode DFT/B3LYP/6-31G*.Abstract The objective of the present thesis is the theoretical study of the following 1,3- dipolar cycloaddition reactions: i) 1,3- dipolar cycloaddition between diazomethane with methyl acrylate in order to understand the mechanism and the regioselectivity. ii) 1,3- dipolar cycloaddition of C-(methoxycarbonyl)-N-methyl with methyl acrylate and venyl acetate in order to put in evidence the effect of the substitutents, present in the dipolorophile, on the regioselectivity. iii) 1,3- dipolar cycloaddition of N-benzylideneaniline N-oxyde with acrolein in order to understand the role of the Lewis acid catalyst ‘ATPH’ on the reaction mechanism and regioselectivity. iv) 1,3- dipolar cycloaddition of the Padwa carbonyl ylides with G-methylene ketone in order to put in evidence the stereo-, regio- , and chemo-selectivity observed experimentally. v) 1,3- dipolar cycloaddition of the benzonitrile N-oxide with cyclopentene in order to put in evidence the kinetic solvent effects on this reaction. The theoretical study was performed by means of various quantum-chemistry approaches, namely, the transition state theory and the conceptual DFT. The calculations were carried out with Gaussian03W program using the DFT/B3LYP/6-31G* method.

The regio- and stereo-selective introduction of a difluoromethylene group in an allylic position is described. The key step is the treatment of 1,1-difluoro-1-alken-3-acetates with Grignard reagents in the presence of copper and lithium salts.

Not available, En série glucidique, la formation stéréospécifique d'un nouveau centre asymétrique est possible à l'aide d'une réaction denolisation puis d'alkylation. La synthèse d'un butyrolactone, reliée à un reste glucidique issu du d-mannose, et son alkylation stéréospécifiques sont décrites. La cyclisation radicalaire, par la méthode a l'hydrure de tributyletain, d'halogenoacetals issus de deoxy-alpha-d-hexopyranosides conduit à des furanopyranosides bicycliques. Par cette méthode l'introduction d'une chaine carbonée en c-2 ou c-3 d'un glucide est complètement regio- et stéréospécifique. La cyclisation d'un précurseur propargylique, selon le mode 5-exo-tring, permet d'aboutir a des vinylstannanes bicycliques, intéressants pour leur réactivité. Sur un substrat glucidique de conformation rigidifiée, la cyclisation de radicaux du typ 2-sila-3oxa-5hexen-1-yl dépend de la stéréochimie de l'alcool allylique de départ. La cyclisation se déroule exclusivement selon le mode 6-endo-trig avec une préférence pour la formation de système bicyclique présentant une jonction de cycle cis. L'addition 1,4 de radicaux simples ou fonctionnalisés sur une enone glucidique de conformation bien définie, a montré l'influence de la taille du radical alkyle sur le sens de l'induction asymétrique 1,2. Des résultats comparables sont obtenus par condensation d'organocuprates sur la même enone. Bien que conduisant à un mélange de diastereoisomeres avec des rendements modestes, cette méthode permet d'accéder rapidement à des pseudo-c-disaccharides par condensation intermoléculaire de radicaux glucidiques anomères sur la même enone

Not available, En série glucidique, la formation stéréospécifique d'un nouveau centre asymétrique est possible à l'aide d'une réaction denolisation puis d'alkylation. La synthèse d'un butyrolactone, reliée à un reste glucidique issu du d-mannose, et son alkylation stéréospécifiques sont décrites. La cyclisation radicalaire, par la méthode a l'hydrure de tributyletain, d'halogenoacetals issus de deoxy-alpha-d-hexopyranosides conduit à des furanopyranosides bicycliques. Par cette méthode l'introduction d'une chaine carbonée en c-2 ou c-3 d'un glucide est complètement regio- et stéréospécifique. La cyclisation d'un précurseur propargylique, selon le mode 5-exo-tring, permet d'aboutir a des vinylstannanes bicycliques, intéressants pour leur réactivité. Sur un substrat glucidique de conformation rigidifiée, la cyclisation de radicaux du typ 2-sila-3oxa-5hexen-1-yl dépend de la stéréochimie de l'alcool allylique de départ. La cyclisation se déroule exclusivement selon le mode 6-endo-trig avec une préférence pour la formation de système bicyclique présentant une jonction de cycle cis. L'addition 1,4 de radicaux simples ou fonctionnalisés sur une enone glucidique de conformation bien définie, a montré l'influence de la taille du radical alkyle sur le sens de l'induction asymétrique 1,2. Des résultats comparables sont obtenus par condensation d'organocuprates sur la même enone. Bien que conduisant à un mélange de diastereoisomeres avec des rendements modestes, cette méthode permet d'accéder rapidement à des pseudo-c-disaccharides par condensation intermoléculaire de radicaux glucidiques anomères sur la même enone

Not available, Le but de cette thèse est la synthèse d'analogues de la partie sud du soraphen A, un puissant fongicide naturel. Dans un premier temps, des composés faiblement substitués comme les 2-carboxymethyl-2,4-dihydroxy-tetrahydropyrannes ont été préparés sous forme racémique selon une nouvelle approche impliquant une réaction de condensation trimoléculaire entre le dicetene, un aldéhyde et un alcool. Des préparations enantiosélectives de ces composés ont ensuite été réalisées par condensation d'enolates d'esters sur les (4r)- et (4s)-hydroxy-tetrahydropyran-2-one enantiomeriquement purs, préparés selon trois voies différentes; une voie enzymatique et deux voies chimiques. Divers composés portant toutes les fonctionnalités du cycle tetrahydropyrannique du soraphen A ont également été préparés, d'une part, par dégradation contrôlée de la molécule naturelle et d'autre part, par synthèse nécessitant une suite de condensations aldoliques stéréosélectives

Not available, Le but de cette thèse est la synthèse d'analogues de la partie sud du soraphen A, un puissant fongicide naturel. Dans un premier temps, des composés faiblement substitués comme les 2-carboxymethyl-2,4-dihydroxy-tetrahydropyrannes ont été préparés sous forme racémique selon une nouvelle approche impliquant une réaction de condensation trimoléculaire entre le dicetene, un aldéhyde et un alcool. Des préparations enantiosélectives de ces composés ont ensuite été réalisées par condensation d'enolates d'esters sur les (4r)- et (4s)-hydroxy-tetrahydropyran-2-one enantiomeriquement purs, préparés selon trois voies différentes; une voie enzymatique et deux voies chimiques. Divers composés portant toutes les fonctionnalités du cycle tetrahydropyrannique du soraphen A ont également été préparés, d'une part, par dégradation contrôlée de la molécule naturelle et d'autre part, par synthèse nécessitant une suite de condensations aldoliques stéréosélectives

Resume Diverses oxazolidines issues de l'ephedrine ont ete preparees. Il a ete montre que leur formation n'est par generate, que la reaction n'est pas toujours stereoselective et qu'elle peut entrainer une isomerisation de la double liaison dans le cas des aldehydes α,β-ethyleniques. Certaines de ces oxazolidines ont ete utilisees dans la preparation stereoselective d'aldehydes β-alkyles.

Ynamine 3 reacts with cyclopentenone and lactone 5 by cycloaddition to afford adducts 7 and 4 the hydrolysis of which steroselectivity controlled. The presence of the alkoxy group in β position of the triple bond does not interfere neither with the process of cycloaddition nor the high stereoselectivity of the hydrolysis of cyclobutanone enamines annulated with a five or a six membered ring.

The work presented in this thesis deals with the synthesis of various analogues of avermectin-b₁a, a recently discovered Patent anthelmintic agent. In the first chapter we describe the discovery, structure determination, chemical properties, and biological activity of the members of the avermectin family. The important role of the di-oleandrose disaccharide branched on the polycyclic macrolide, in the biological activity, is pointed out. The aim of this work was to synthesize a more resistant analogue in order to delay the metabolic hydrolysis of the terminal sugar unit, essential for a good activity. We attempted to increase the strength of the glycosidic linkage between the two oledandrose units by introducing electron withdrawing atoms at the C-2" position or by modifyingThe stereochemistry of the second oleandrose unit. In the second chapter we disclose the synthesis of several fluorinated oleandrose derivatives and their glycosidation with the protected avermectin monosaccharide. A new migration process of the anomeric group is included in the synthesis as a key step. Unexpectedly, glycosyl fluorides appear to be stable under a variety of reaction conditions and we use them as synthetic intermediates. Oleandrose derivatives bearing C-2 geminal difluoro substituants are obtained by treating a C-2 fluoroglycal with either xenon difluoride or trifluoromethyl hypofluorite. The third chapter deals with the synthesis of hydroxylated, aminated, and stereisomeric analogues of oleandrose and their incorporation into the corresponding avermectin framework by glycosidation. And finally the fourth chapter deals with the structure determination of different avermectin analogues on the basis of spectroscopie data. The biological activity of these new avermectin derivatives has been tested, however, due to a patent problems only part of the results is revealed. Sorne of these compounds appear to have a higher activity against ectoparasites than the natural product., Les avermectines sont des composés antiparasitaires possédant une activité exceptionnelle ; ils sont obtenus par culture de microrganismes. Ce travail présente la synthèse de plusieurs analogues de l'avermectine-B₁a dans le but d'améliorer ses propriétés biologiques. Le premier chapitre présence une revue des propriétés biologiques, chimiques et structurales des avermectines ainsi que les études de métabolisme qui nous ont guidés dans le choix de nos analogues. Ceux-ci sont obtenus par dégradation partielle du composé naturel, protection sélective suivie ce qlycosylation avec différents analogues de l'oléandrose obtenus par synthèse. Le second chapitre présente la synthèse des analogues fluoré de l'aoléandrose et l'obtention des analogues fluorés de l'avermectine. A cette occasion, une nouvelle réaction de migration d'un groupement anomérique dans les sucres de type ∝-manno est développée. Le troisième chapitre présente la synthèse d'analogues non fluorés de l'oléandrose et la réalisation de plusieurs des analogues de l'avermectine-B₁ a correspondants. Les preuves de structure (méthodes spectroscopiques) ainsi que l'activité biologique de plusieurs de ces analogues sont présentées au chapitre IV.

Resume The stereoselective syn addition of alkylcopper reagents to various propargylic alcohols, ethers, bromides and acetates has been studied. At low temperatures, propargylic ethers give rise to alcoxyvinylcopper derivatives which have been characterised.