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Skin allergy is a major public health problem. It is the most important immunotoxic reaction in humans. Understanding all mechanisms leading to allergic-inflammatory reactions is essential in order to evaluate the sensitization potential of molecules for risk assessment purposes. Hydroperoxides derived from autoxidation of odorant terpenes used in cosmetics cause skin sensitization. The objective was to study the involvement of radical mechanisms in the formation of the antigenic entities of these compounds. An integrated approach of three actions was proposed: - "in chemico" : reactivity studies with amino acids to establish a complete reactivity profile via radical reactions ; - "in situ" : formation and behavior of radical intermediates in a reconstructed human epidermis 3D model ; - "in cellulo" : ability to activate the innate immune system, namely dendritic cells in their natural keratinocyte context; L’allergie cutanée représente un problème majeur de santé publique. La compréhension de tous les mécanismes conduisant à des réactions allergiques est capitale afin d’évaluer le potentiel de sensibilisation des molécules à risques. Les hydroperoxydes dérivés de l’autoxydation de terpènes utilisés dans les produits cosmétiques sont à l’origine de sensibilisations cutanées. L’objectif a été d’étudier l’intervention de mécanismes radicalaires dans la formation d’entités antigéniques de ces composés. Une approche intégrée de trois actions a été proposée : - "in chemico" : études de réactivité vis-à-vis des acides aminés afin d’établir un profil de réactivité complet suscitant des réactions radicalaires; - "in situ" : étude de la formation et comportement des intermédiaires radicalaires formés dans un modèle 3D d’épiderme humain reconstitué ; - "in cellulo" : étude de leur capacité à activer le système immunitaire inné, à savoir les cellules dendritiques dans leur contexte naturel kératinocytaire.

Skin allergy is a major public health problem. It is the most important immunotoxic reaction in humans. Understanding all mechanisms leading to allergic-inflammatory reactions is essential in order to evaluate the sensitization potential of molecules for risk assessment purposes. Hydroperoxides derived from autoxidation of odorant terpenes used in cosmetics cause skin sensitization. The objective was to study the involvement of radical mechanisms in the formation of the antigenic entities of these compounds. An integrated approach of three actions was proposed: - "in chemico" : reactivity studies with amino acids to establish a complete reactivity profile via radical reactions ; - "in situ" : formation and behavior of radical intermediates in a reconstructed human epidermis 3D model ; - "in cellulo" : ability to activate the innate immune system, namely dendritic cells in their natural keratinocyte context, L’allergie cutanée représente un problème majeur de santé publique. La compréhension de tous les mécanismes conduisant à des réactions allergiques est capitale afin d’évaluer le potentiel de sensibilisation des molécules à risques. Les hydroperoxydes dérivés de l’autoxydation de terpènes utilisés dans les produits cosmétiques sont à l’origine de sensibilisations cutanées. L’objectif a été d’étudier l’intervention de mécanismes radicalaires dans la formation d’entités antigéniques de ces composés. Une approche intégrée de trois actions a été proposée : - "in chemico" : études de réactivité vis-à-vis des acides aminés afin d’établir un profil de réactivité complet suscitant des réactions radicalaires; - "in situ" : étude de la formation et comportement des intermédiaires radicalaires formés dans un modèle 3D d’épiderme humain reconstitué ; - "in cellulo" : étude de leur capacité à activer le système immunitaire inné, à savoir les cellules dendritiques dans leur contexte naturel kératinocytaire.

In the field of the design of new free radical scavengers, especially for the ESR study of the role played by oxygen-centered species, such as superoxide and hydroxyl radical, involved in biological processes, the laboratory recently reported the synthesis of a new nitrone, the 2- diethoxyphosphoryl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DEPMPO). This nitrone was shown to be more efficient than the widely used 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DMPO) : the superoxide spin adduct DEPMPO-OOH has a significantly larger half-life than DMPO-OOH, it does not decompose spontaneously into DEPMPO-OH, and DEPMPO is less sensitive to nucleophilic addition of water than DMPO. Such a behavior is related to the introduction of a -P(O)(OEt)2 group in the 2-position of the ring. In the present work, we tried to investigate the electronic and steric effects of the phosphorus moiety. Then, we prepared 3 new nitrones, the 2-diethoxyphosphorylmethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (ESP), the 2,2-bisdiethoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DPBO) and the 2- ethoxycarbonyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (EMPO). In ESP, the introduction of a methylene between the ring and the -P(O)(OEt)2 group leads to a decrease of the electrowithdrawing effect, and the behaviour of this nitrone toward the spin trapping of superoxide is more similar to that of DMPO. For DPBO, the second phosphorylated group does not seem to stabilize the DPBO-OOH adduct. In the case of EMPO, the -P(O)(OEt)2 - group is replaced by -CO 2 Et, which has a lower electrowithdrawing effect. The overall behavior of this nitrone is much closer to that of DEPMPO. The most important difference in the spin trap properties of all these nitrones is the persistance of their superoxide spin adduct. Other nitrones are currently investigated in the laboratory.; Dans la recherche de nouveaux pièges pour identifier par RPE les radicaux libres présents dans les milieux biologiques, particulièrement le superoxyde et le radical hydroxyle, le laboratoire a récemment mis au point une nouvelle nitrone, le 2-diéthoxyphosphoryl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H- pyrrole-1-oxyde (DEPMPO), qui présente les avantages suivants par rapport au 2,2- diméthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (DMPO) couramment utilisé : meilleure persistance de l'adduit du superoxyde DEPMPO-OOH, absence de décomposition spontanée de cet adduit en l'adduit DEPMPO-OH, moindre sensibilité à l'addition nucléophile de l'eau. Ces caractéristiques sont liées à l'introduction du groupement -P(O)(OEt)2 en position 2 du cycle. L'objectif de notre étude a été de synthétiser et tester plusieurs nitrones pour mieux cerner les effets électroniques et stériques du groupement phosphoré. Nous avons préparé et testé trois nouvelles nitrones, le 2-diéthoxyphosphorylméthyl-2-méthyl-3,4- dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (ESP), le 2,2-bisdiéthoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2H-pyrrole- 1-oxyde (DPBO) et le 2-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (EMPO). Dans ESP le groupement -P(O)(OEt)2 est éloigné du cycle par un méthylène et ses performances dans le piégeage du superoxyde sont proches de celles de la DMPO. Dans la DPBO, l'introduction d'un second groupement -P(O)(OEt)2 ne semble pas stabiliser l'adduit DPBO-OOH. L'EMPO, où le groupement phosphoré est remplacé par un groupement -CO 2 Et, moins fortement électroattracteur, présente un comportement global plus proche de celui de la DEPMPO. La principale différence observée dans les propriétés de piégeage de toutes ces nitrones concerne la persistance des adduits du superoxyde. D'autres nitrones s'inscrivant dans cette étude sont en cours d'évaluation au laboratoire.

In the field of the design of new free radical scavengers, especially for the ESR study of the role played by oxygen-centered species, such as superoxide and hydroxyl radical, involved in biological processes, the laboratory recently reported the synthesis of a new nitrone, the 2- diethoxyphosphoryl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DEPMPO). This nitrone was shown to be more efficient than the widely used 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DMPO) : the superoxide spin adduct DEPMPO-OOH has a significantly larger half-life than DMPO-OOH, it does not decompose spontaneously into DEPMPO-OH, and DEPMPO is less sensitive to nucleophilic addition of water than DMPO. Such a behavior is related to the introduction of a -P(O)(OEt)2 group in the 2-position of the ring. In the present work, we tried to investigate the electronic and steric effects of the phosphorus moiety. Then, we prepared 3 new nitrones, the 2-diethoxyphosphorylmethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (ESP), the 2,2-bisdiethoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DPBO) and the 2- ethoxycarbonyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (EMPO). In ESP, the introduction of a methylene between the ring and the -P(O)(OEt)2 group leads to a decrease of the electrowithdrawing effect, and the behaviour of this nitrone toward the spin trapping of superoxide is more similar to that of DMPO. For DPBO, the second phosphorylated group does not seem to stabilize the DPBO-OOH adduct. In the case of EMPO, the -P(O)(OEt)2 - group is replaced by -CO 2 Et, which has a lower electrowithdrawing effect. The overall behavior of this nitrone is much closer to that of DEPMPO. The most important difference in the spin trap properties of all these nitrones is the persistance of their superoxide spin adduct. Other nitrones are currently investigated in the laboratory., Dans la recherche de nouveaux pièges pour identifier par RPE les radicaux libres présents dans les milieux biologiques, particulièrement le superoxyde et le radical hydroxyle, le laboratoire a récemment mis au point une nouvelle nitrone, le 2-diéthoxyphosphoryl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H- pyrrole-1-oxyde (DEPMPO), qui présente les avantages suivants par rapport au 2,2- diméthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (DMPO) couramment utilisé : meilleure persistance de l'adduit du superoxyde DEPMPO-OOH, absence de décomposition spontanée de cet adduit en l'adduit DEPMPO-OH, moindre sensibilité à l'addition nucléophile de l'eau. Ces caractéristiques sont liées à l'introduction du groupement -P(O)(OEt)2 en position 2 du cycle. L'objectif de notre étude a été de synthétiser et tester plusieurs nitrones pour mieux cerner les effets électroniques et stériques du groupement phosphoré. Nous avons préparé et testé trois nouvelles nitrones, le 2-diéthoxyphosphorylméthyl-2-méthyl-3,4- dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (ESP), le 2,2-bisdiéthoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2H-pyrrole- 1-oxyde (DPBO) et le 2-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (EMPO). Dans ESP le groupement -P(O)(OEt)2 est éloigné du cycle par un méthylène et ses performances dans le piégeage du superoxyde sont proches de celles de la DMPO. Dans la DPBO, l'introduction d'un second groupement -P(O)(OEt)2 ne semble pas stabiliser l'adduit DPBO-OOH. L'EMPO, où le groupement phosphoré est remplacé par un groupement -CO 2 Et, moins fortement électroattracteur, présente un comportement global plus proche de celui de la DEPMPO. La principale différence observée dans les propriétés de piégeage de toutes ces nitrones concerne la persistance des adduits du superoxyde. D'autres nitrones s'inscrivant dans cette étude sont en cours d'évaluation au laboratoire.

In the field of the design of new free radical scavengers, especially for the ESR study of the role played by oxygen-centered species, such as superoxide and hydroxyl radical, involved in biological processes, the laboratory recently reported the synthesis of a new nitrone, the 2- diethoxyphosphoryl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DEPMPO). This nitrone was shown to be more efficient than the widely used 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DMPO) : the superoxide spin adduct DEPMPO-OOH has a significantly larger half-life than DMPO-OOH, it does not decompose spontaneously into DEPMPO-OH, and DEPMPO is less sensitive to nucleophilic addition of water than DMPO. Such a behavior is related to the introduction of a -P(O)(OEt)2 group in the 2-position of the ring. In the present work, we tried to investigate the electronic and steric effects of the phosphorus moiety. Then, we prepared 3 new nitrones, the 2-diethoxyphosphorylmethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (ESP), the 2,2-bisdiethoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (DPBO) and the 2- ethoxycarbonyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide (EMPO). In ESP, the introduction of a methylene between the ring and the -P(O)(OEt)2 group leads to a decrease of the electrowithdrawing effect, and the behaviour of this nitrone toward the spin trapping of superoxide is more similar to that of DMPO. For DPBO, the second phosphorylated group does not seem to stabilize the DPBO-OOH adduct. In the case of EMPO, the -P(O)(OEt)2 - group is replaced by -CO 2 Et, which has a lower electrowithdrawing effect. The overall behavior of this nitrone is much closer to that of DEPMPO. The most important difference in the spin trap properties of all these nitrones is the persistance of their superoxide spin adduct. Other nitrones are currently investigated in the laboratory., Dans la recherche de nouveaux pièges pour identifier par RPE les radicaux libres présents dans les milieux biologiques, particulièrement le superoxyde et le radical hydroxyle, le laboratoire a récemment mis au point une nouvelle nitrone, le 2-diéthoxyphosphoryl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H- pyrrole-1-oxyde (DEPMPO), qui présente les avantages suivants par rapport au 2,2- diméthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (DMPO) couramment utilisé : meilleure persistance de l'adduit du superoxyde DEPMPO-OOH, absence de décomposition spontanée de cet adduit en l'adduit DEPMPO-OH, moindre sensibilité à l'addition nucléophile de l'eau. Ces caractéristiques sont liées à l'introduction du groupement -P(O)(OEt)2 en position 2 du cycle. L'objectif de notre étude a été de synthétiser et tester plusieurs nitrones pour mieux cerner les effets électroniques et stériques du groupement phosphoré. Nous avons préparé et testé trois nouvelles nitrones, le 2-diéthoxyphosphorylméthyl-2-méthyl-3,4- dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (ESP), le 2,2-bisdiéthoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2H-pyrrole- 1-oxyde (DPBO) et le 2-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxyde (EMPO). Dans ESP le groupement -P(O)(OEt)2 est éloigné du cycle par un méthylène et ses performances dans le piégeage du superoxyde sont proches de celles de la DMPO. Dans la DPBO, l'introduction d'un second groupement -P(O)(OEt)2 ne semble pas stabiliser l'adduit DPBO-OOH. L'EMPO, où le groupement phosphoré est remplacé par un groupement -CO 2 Et, moins fortement électroattracteur, présente un comportement global plus proche de celui de la DEPMPO. La principale différence observée dans les propriétés de piégeage de toutes ces nitrones concerne la persistance des adduits du superoxyde. D'autres nitrones s'inscrivant dans cette étude sont en cours d'évaluation au laboratoire.