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INTRODUCTION : Les tumeurs à cellules géantes osseuses sont des tumeurs osseuses primitives, ostéolytiques, de malignité intermédiaire. Le dénosumab, un anticorps monoclonal anti- RANKL, a récemment été introduit dans la prise en charge de ces lésions. L'objectif de ce travail était d'évaluer les modifications tumorales induites par le dénosumab sur une série multicentrique, rétrospective de 35 patients, issue du Groupe Français de Pathologie Osseuse (RESOS). MATÉRIELS ET MÉTHODES : Pour tous les patients, des prélèvements pré et post-dénosumab étaient disponibles. En immuno-histochimie, nous avons évalué l'expression de H3F3A G34W, RANKL, p63 et MIB1. En biologie moléculaire, nous avons recherché la présence de la mutation H3F3A G34W par séquençage. Nous avons confronté ces paramètres aux données clinico-radiologiques afin d'identifier des facteurs pronostiques et plus spécifiquement des facteurs prédictifs d'une réponse histologique complète au dénosumab (disparition de plus de 90% des cellules géantes, associée à une ossification et une fibrose). RÉSULTATS : Les principales modifications observées après dénosumab sont l'ossification immature (p=2.10⁻⁵) l'augmentation de la fibrose (p=3.10⁻¹¹), ainsi qu'une diminution significative des cellules géantes (p=6. 10⁻¹¹). Aucun changement significatif de la densité des cellules tumorales mononucléées n'a été mis en évidence par l'expression de H3F3A G34W (p=0.061) et RANKL (p=0.061). Pour la première fois, nous avons montré qu'une réponse histologique complète au dénosumab était corrélée à une meilleure survie sans progression (p=0.010 en analyse univariée et p=0.040 en analyse multivariée), et qu'un nombre élevé de cellules géantes sur le prélèvement initial était corrélé à une meilleure réponse histologique (p=0.016). CONCLUSION : Le dénosumab entraine de profondes modifications morphologiques de la tumeur. La réponse histologique dite complète, malgré l'absence de régression objective du contingent tumoral, est un indicateur d'une meilleure survie sans progression. Seule une forte densité de cellules géantes sur le prélèvement initial semble prédictive d'une réponse histologique complète au dénosumab

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique responsable d’ungonflement articulaire et d’une destruction ostéo-chondrale. D'étiologie inconnue, cette affection setraduit par une inflammation chronique localisée au niveau des articulations, associée à unehypertrophie de la membrane synoviale qui va progressivement se transformer en une structure pseudotumoraleappelée pannus. La formation du pannus est principalement liée aux synoviocytes de typefibroblastique qui sont progressivement transformés, envahissent et détruisent l’articulation.Le TNF-a est une cytokine clé dans la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les membres de la familledu TNF a, RANKL, OPG et TRAIL pourraient également jouer un rôle important. Avant d’envisagerd’utiliser ces cytokines en thérapeutique, il est important de déterminer leur rôle et leur relevance dansla pathogénie. Le projet de recherche a donc consisté à étudier ex vivo, l’implication de ces cytokinesdans la destruction ostéoarticulaire médiée par les synoviocytes de type fibroblastique.RANKL est une cytokine impliquée dans l’ostéoclastogénèse, et agit directement sur larésorption osseuse. In vitro, cette cytokine est responsable de la résorption osseuse médiée par lescellules de la synoviale. Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle dans la destruction osseuse. Lepremier axe de travail consiste donc à évaluer l’influence des cytokines pro-inflammatoires surl’expression de RANKL et de son récepteur leurre OPG. L’évaluation de leur expression par lestechniques de PCR quantitative, de cytométrie en flux et de dosage ELISA ont permis de mettre enévidence que les cytokines pro-inflammatoires n’influencent pas l’expression de RANKL par les FLS.Une étude, dans un modèle murin d’arthrite induite au collagène, a montré que le blocage deTRAIL endogène aggrave l’inflammation et l’hyperplasie synoviale. Ces données suggèrent donc queTRAIL est un facteur protecteur de l’arthrite inflammatoire auto-immune. Cependant, le rôle de TRAILdans la PR n’est pas connu et doit être éclairci avant de l’envisager comme traitement dans cettemaladie. Afin de déterminer le rôle de TRAIL dans l’hyperplasie synoviale, nous avons évalué les effetsde TRAIL sur les cellules de la synoviale. Nous avons pu mettre en évidence que TRAIL a la capacitéd’induire à la fois la prolifération, et l’apoptose des FLS. En effet, sur une même population cellulaire,TRAIL induit précocement l’apoptose d’environ 20% des synoviocytes, tandis que les cellulesrésistantes vont proliférer. Nous démontrons donc que TRAIL est un facteur de croissance pour lescellules de la synoviale. Nous avons également démontré que les voies de signalisation intracellulairedes MAP Kinases ERK et p38 et de la PI-3K/Akt participent à la prolifération cellulaire induite parTRAIL.