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L'Encephale - Sous presse. Epreuves corrigees par l'auteur. Disponible en ligne depuis le lundi 11 fevrier 2019

Resume L’olanzapine, antipsychotique de deuxieme generation, est utilisee pour traiter les schizophrenies ainsi que les troubles bipolaires. Son suivi therapeutique pharmacologique (STP) est assez couramment realise. L’olanzapine est largement absorbee par voie orale (biodisponibilite de 85 %) et presente un pic plasmatique se produisant entre 4 et 6 heures apres la prise orale. Elle est fortement metabolisee par differentes enzymes hepatiques (dont les isoformes CYP1A2 et CYP2D6) en un grand nombre de metabolites inactifs et sa demi-vie d’elimination est comprise entre 21 et 60 heures. Une zone therapeutique precise, ni taux seuil n’ont pu faire l’objet d’un consensus, mais la forte variabilite intra- et interindividuelle, ainsi que l’existence d’etudes semblant indiquer une correlation entre les concentrations circulantes d’olanzapine et la survenue d’echappements therapeutiques ou de phenomenes toxiques semblent justifier le STP pour cette molecule. Compte tenu de ces donnees, l’interet du STP a ete evalue, pour cette molecule a : recommande avec une zone therapeutique de 20 μg/L a 80 μg/L.

The concept of quality of life is an old one, but used extensively in the literature since the 90s with a growing number of instruments. Such diversity makes it difficult for clinicians to choose the most appropriate one regarding their divergence on different aspects including how to use them (especially self-questionnaire versus clinician based semi-structure interview), for what aim (from cost perspective, to functionality and/or subjective well-beingness), relying on what dimensions (as the covered quality of life dimensions are not always overlapping), and in which clinical settings (especially according to the availability or not of trained clinicians, and depending of the available time for such assessments). The aim of the literature review is to describe the most frequently used and/or quoted quality of life instruments in schizophrenia, and to describe their different characteristics and specificities in order to help clinicians to find the most appropriate one according to expectancies, possibilities and interests. In this review, we were able to collect 23 instruments, which need between 3 and 60min to fill-in, are relying in between 5 and 146 items, and allowing the assessment of 1 to 14 different quality of life dimensions. The two extremes could be the EuroQOL, which only has 5 self-report questions (with a visual analogical scale, for the rating procedure) and therefore needing only a couple of minutes, and the Quality of Life Scale which needs an initial training for quotation, relies on a semi-structured interview screening 21 items that are used to assess four different dimensions. Because of the heterogeneity of the broad concept of quality of life, and especially the diversity of the expectancies of the different instruments, it is not surprising that so many instruments are being proposed. But this statement reinforces the requirement that clinicians use the most adequate one, not only according to the expectancies, but also taking into account the local possibilities, especially regarding time to fill in the instrument and the possibility for clinicians to be trained if needed.

Clozapine is a prototypical atypical antipsychotic used to treat severe schizophrenia and for which a therapeutic drug monitoring (TDM) is quite commonly proposed. Clozapine is rapidly absorbed (maximum concentration reached within 1 to 4hours), and is extensively metabolized in the liver by CYP1A2 to an active metabolite (and to a lesser extent, to inactive metabolites via other enzymes). Its half-life is 8 to 16h. A therapeutic range has been proposed for clozapine as some studies have reported both a relationship between low plasmatic concentrations and resistance to treatment (threshold level is likely between 250 and 400μg/L), and a relationship between high plasmatic concentrations and an increase in the occurrence of toxicity (alert level=1000μg/L). Given the data obtained in different studies, the TDM was evaluated for this molecule, to recommended.

Suicide prevention represents a major challenge to public health, and the suicide risk is a permanent concern in psychiatry. But the main difficulty is its diagnosis. What resources are available in French which seem to help therapists in this process? We can distinguish the non-dimensional approach, the use of self-administered questionnaires or interviewer-administrated questionnaires. In this paper, for reasons of editing constraints, we are interested only in a non-dimensional approach and direct assessment measures by self-assessment, analysing the strengths and limitations of each and taking into account scientific studies that have been devoted to them and their clinical relevance. We first considered various aspects of non-dimensional approach through suicidal risk factors research, suicidal emergency and suicidal potential concepts, Shea approach, the model of Mann and some recommended evaluations. This type of approach has a number of advantages, but also limitations. Dimensional approach allows going further. In this article, we also discuss the existing self-assessment tools in French as for example dedicated item for Beck Depression Inventory (BDI) or specific scales such as Reasons for Living Inventory (RFL), Suicidal Probability Scale (SPS), Beck Hopelessness Scale (BHS) and self-administered Suicide Risk Assessment Scale of Ducher (aRSD). These last two seem to be used as a priority regarding result of their validation studies. The strong correlation between the self-administered questionnaire aRSD and the interviewer-administered Suicide Risk Assessment Scale of Ducher RSD (r=0.92; P

Switching antidepressant medication may be helpful in depressed patients having no benefit from the initial antidepressant treatment. Before considering switching strategy, the initial antidepressant treatment should produce no therapeutic effect after at least 4 weeks of administration at adequate dosage. Choosing an antidepressant of pharmacologically distinct profile fails to consistently demonstrate a significant superiority in terms of effectiveness over the switching to another antidepressant within the same pharmacological class. Augmenting SSRI/SNRIs with mirtazapine/mianserin has become the most recommended strategy of antidepressant combinations. Augmenting SSRI with tricyclic drugs is now a less recommended strategy of antidepressant combinations given the increased risk for the occurrence of pharmacokinetic drug-drug interactions and adverse effects.

Lithium is among the most classically recommended add-on therapeutic strategy for the management of depressive patients showing unsuccessful response to standard antidepressant medications. The effectiveness of the add-on strategy with lithium requires achieving plasma levels above 0.5 mEq/L. Mood-stabilizing antiepileptic drugs such as carbamazepine, valproate derivatives or lamotrigine have not demonstrated conclusive therapeutic effects for the management of depressive patients showing unsuccessful response to standard antidepressant medications. Thyroid hormones are considered among the currently recommended add-on therapeutic strategy for the management of depressive patients showing unsuccessful response to standard antidepressant medications. The effectiveness of the add-on strategy with thyroid hormones requires achieving plasma concentration of TSH close to the lower limits at the normal range (0.4 μUI/L) or even below it. Second-generation antipsychotics such as aripiprazole or quetiapine have consistently demonstrated significant therapeutic effects for the management of depressive patients showing unsuccessful response to standard antidepressant medications. Second-generation antipsychotics however require the careful monitoring of both cardiovascular and metabolic adverse effects.

Lithium is among the most classically recommended add-on therapeutic a strategy for the management of depressive patients showing unsuccessful a response to standard antidepressant medications. a The effectiveness of the add-on strategy with lithium requires achieving a plasma levels above 0.5 mEq/L. a Mood-stabilizing antiepileptic drugs such as carbamazepine, valproate a derivatives or lamotrigine have not demonstrated conclusive therapeutic a effects for the management of depressive patients showing unsuccessful a response to standard antidepressant medications. a Thyroid hormones are considered among the currently recommended add-on a therapeutic strategy for the management of depressive patients showing a unsuccessful response to standard antidepressant medications. a The effectiveness of the add-on strategy with thyroid hormones requires a achieving plasma concentration of TSH close to the lower limits at the a normal range (0.4 mUI/L) or even below it. Second-generation a antipsychotics such as aripiprazole or quetiapine have consistently a demonstrated significant therapeutic effects for the management of a depressive patients showing unsuccessful response to standard a antidepressant medications. a Second-generation antipsychotics however require the careful monitoring a of both cardiovascular and metabolic adverse effects.

International audience; The most largely used definition of the treatment-resistant depression relies on the failure of two successive trials of antidepressant treatment at an adequate dose and duration. The absence of response to previous antidepressant treatments should be assessed using specific and appropriate clinical instruments enabling a correct staging of the therapeutic resistance. A wide range of socio-demographic and clinical factors (i.e. psychiatric/somatic comorbidities) are classically associated with the therapeutic resistance. The aim of the treatment of major depression is to achieve a complete clinical remission. The presence of residual symptoms increases the risk for the subsequent occurrence of relapses and recurrences, hence facilitating the development of therapeutic resistance. The treatment-resistant depression has a deleterious impact on the social, familial or professional functioning, thereby leading to an impaired quality of life with serious socioeconomic consequences and costs.

Switching antidepressant medication may be helpful in depressed patients a having no benefit from the initial antidepressant treatment. a Before considering switching strategy, the initial antidepressant a treatment should produce no therapeutic effect after at least 4 weeks of a administration at adequate dosage. a Choosing an antidepressant of pharmacologically distinct profile fails a to consistently demonstrate a significant superiority in terms of a effectiveness over the switching to another antidepressant within the a same pharmacological class. a Augmenting SSRI/SNRIs with mirtazapine/mianserin has become the most a recommended strategy of antidepressant combinations. a Augmenting SSRI with tricyclic drugs is now a less recommended strategy a of antidepressant combinations given the increased risk for the a occurrence of pharmacokinetic drug-drug interactions and adverse a effects.

Lurasidone is a new second-generation antipsychotic approved in March 2014 by the European Medicines Agency for the treatment of schizophrenia. Lurasidone has demonstrated its efficacy in long-term studies. It has been shown to reduce significantly the risk of relapse in comparison with placebo in patients with schizophrenia. In comparator study, lurasidone was noninferior to quetiapine XR in risk for relapse. In open-label studies, lurasidone was associated with sustained improvement in efficacy measures observed and well-tolerated inpatients with schizophrenia who had switched to lurasidone from another antipsychotic. Available evidence showed also that lurasidone might be involved in the long-term improvement of cognitive performance in schizophrenic patients. Lurasidone differs from the other second-generation antipsychotics by a good tolerability profile, in particular in terms of metabolic and cardiovascular profiles. Lurasidone seems to have a moderate link with the occurrence of akathisia and extrapyramidal symptoms. Although lurasidone long-acting formulation is lacking, the long-term profile of lurasidone appears compatible with a good acceptability and consequently a good compliance to treatment of patients with schizophrenia.

Getting and keeping a job are not only one of the criteria of recovery from schizophrenia, but are also one of its main means. Indeed, recovery is partly defined by the ability to work. Despite the lack of data in France about employment of people with schizophrenia, it is widely acknowledged that the employment rate of people with schizophrenia remains quite low, and frequently it is only an employment in sheltered workshops, not on the regular work market. International research data show that it is possible to improve significantly this employment rate, with an appropriate support, that is precisely defined by the current researches, and that is quickly spreading in most developed countries. The aim of this paper is to present, on the basis of a broad current literature review, the key predictive factors of the return to work for people with schizophrenia, and the strategies to optimize vocational services. It will appear that there are several ways to improve practices and interventions in France to support work integration. To begin with individual factors of work integration, dependant on each person, the clinical state and the cognitive skills (in a broad sense, including social cognition and metacognition) are to be taken into account, and optimized by means of the association of a finely tuned pharmacological treatment and psychosocial interventions such as cognitive remediation adjusted to the person's specific needs. The other main kind of factors is environmental factors, particularly the kind of vocational support, which turns out to have a major impact not only on job acquisition, but importantly also on job tenure. The most effective vocational services are based on the "Place and train" model, and even more precisely on the Individual Placement and Support (IPS) model, that allows to the majority of people with a severe mental illness (more than 50%) to obtain a competitive employment after 6 to 18 months of individualized support. This approach is now widely recommended as "an evidence-based practice" of rehabilitation. It is important to promote in France the development of this kind of practice, already implemented as an experiment by few militant and involved associations. This development remains in France slow and delayed (compared to the practices in the other European countries) because of the lack of public funding. It implies an evolution of the social and medico-social practices, taking into account current research data, and assessing the outcomes of their practices in order to improve them. The employment specialist (sometimes called also the "job coach") turns out to play a key role, emphasized by current research, implying, among many other tasks, to coordinate the net of people supporting the work integration, including the clinical team, the employer and the colleagues of the workplace.

Olanzapine, atypical antipsychotic, is used to treat schizophrenia and bipolar disorder. Its therapeutic drug monitoring (TDM) is quite commonly done. Olanzapine is well absorbed orally (bioavailability: 85 %), with peak plasma occurring between 4 and 6hours after oral administration. It is extensively metabolized by different hepatic enzymes (including CYP1A2 and CYP2D6 isoforms) to a large number of inactive metabolites, and its half-life is between 30 and 60hours. No specific therapeutic range, or threshold concentration could not be a consensus, but the higher intra- and interindividual variability, as well as the existence of studies suggesting a correlation between circulating concentrations of olanzapine and occurrence of therapeutic relapse or toxic phenomena appear to justify the STP for this molecule. Given these data, the interest of the STP was evaluated for this molecule to: recommended with therapeutic window of 20μg/L to 80μg/L.

Clozapine is a prototypical atypical antipsychotic used to treat severe schizophrenia and for which a therapeutic drug monitoring (TDM) is quite commonly proposed. Clozapine is rapidly absorbed (maximum concentration reached within 1 to 4hours), and is extensively metabolized in the liver by CYP1A2 to an active metabolite (and to a lesser extent, to inactive metabolites via other enzymes). Its half-life is 8 to 16h. A therapeutic range has been proposed for clozapine as some studies have reported both a relationship between low plasmatic concentrations and resistance to treatment (threshold level is likely between 250 and 400μg/L), and a relationship between high plasmatic concentrations and an increase in the occurrence of toxicity (alert level=1000μg/L). Given the data obtained in different studies, the TDM was evaluated for this molecule, to recommended.

Delusional disorders are divided in French nosography into three clinical disease entities: paranoid delusions, psychose hallucinatoire chronique, and paraphrenia. Their common characteristics are a late start, a chronic evolution, no cognitive impairment and no dissociation. Delusio- nal syndrome is often at the forefront with a predominant mechanism characterizing each disorder (interpretation for paranoid delusions, hallucination for psychose hallucinatoire chronique and imagination for paraphrenia). Although these disorders are less sensitive to the medication than schizophrenia, care is based on second generation antipsychotic treatment, in association with psychotherapy and social care. The aim of treatment is to alleviate delusion intensity to improve global functioning and to prevent violent incidents or suicide attempt.

Resume Les antipsychotiques sont un des elements centraux de la prise en charge au long cours des patients souffrant de schizophrenie. Leurs formes galeniques injectables a liberation prolongee sont un atout supplementaire pour la prevention des rechutes notamment grâce a l’amelioration de l’observance et une meilleure couverture pharmacocinetique. Toutefois, l’emploi des antipsychotiques a liberation prolongee reste souvent reserve a des patients tres peu observants voire a des formes cliniques refractaires, du fait de freins tant chez les cliniciens que chez les patients. Le developpement d’une nouvelle forme galenique de l’aripiprazole avec administration par voie intramusculaire toutes les 4 semaines constitue une possibilite supplementaire. Deux etudes randomisees controlees contre placebo et contre aripiprazole par voie orale montrent respectivement une superiorite et une non-inferiorite en termes de prevention de la survenue d’une exacerbation psychotique. Une etude miroir montre quant a elle une reduction du nombre d’hospitalisations. Le profil de tolerance est le meme que celui de la forme orale, en particulier sur les plans metaboliques et neurologiques. Comme evoque dans differentes recommandations professionnelles, les antipsychotiques de seconde generation injectables a liberation prolongee, et donc l’aripiprazole injectable a liberation prolongee 400 mg/mois, sont une des strategies majeures du traitement de maintenance des patients souffrant de schizophrenie.

Resume La problematique du choix de la dose de traitement antipsychotique est une preoccupation essentielle en pratique clinique courante. Elle conditionne l’efficacite et la tolerance du traitement. L’aripiprazole est recommande pour une posologie comprise entre 10 et 15 mg/j dans le traitement de la schizophrenie, avec un intervalle de doses considerees comme efficaces, entre 10 et 30 mg/j. Cette marge therapeutique importante nous a pousses a rechercher l’existence d’une eventuelle relation dose–effet de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrenie. Pour cela, nous avons mene une revue de la litterature, en ne selectionnant que les etudes randomisees, en double insu et controlees. Vingt-deux etudes ont repondu a nos criteres de selection. En dehors d’un effet specifique sur l’agitation, apparaissant des de tres faibles doses (1 mg), l’aripiprazole presente un intervalle de doses efficaces compris entre 10 et 25 mg/j. Notre revue de litterature ne permet pas d’etablir une relation dose–effet. L’optimisation de la posologie au-dela de 25 mg/j ne peut etre consideree comme une strategie basee sur un niveau de preuve eleve, mais reste une problematique individuelle a l’echelle clinique, en fonction de l’evaluation de la balance benefices/risques.

The issue of mixed states has an important place in the debate on psychiatric nosography since the end of 19th century. The current definition of mixed states according to the DSM- IV, as a thymic episode of bipolar disorder type I, is probably somewhat too restrictive in clinical practice. Due to the clinical heterogeneity of bipolar disorder, the mixed states will define within a dimensional approach, likely in the next DSM- V. As the evolution, the prognosis or the therapeutic strategies differ from what is applied in other thymic episodes, this transition from "mixed state" to manic or depressive episodes "with mixed features" may be relevant in practice.

The purpose of this study was to examine the limitations of therapeutic education for patients with cardiovascular risk factors during short hospital stays. The paper presents the results of a qualitative study conducted over the course of a year involving 18 case studies of professional practices and 18 interviews with 5 health professionals and 13 patients. The results show that professionals and patients have conflicting views about the time spent in hospital, as well as conflicting concerns and expectations, thus limiting the effectiveness of educational care. The findings suggest that after acute myocardial infarction or a stroke, patients tend to view themselves as survivors during their experience of short-term hospitalization in a care unit. As a result, short-term hospitalization may not be conducive to the mobilization of patients' cognitive and emotional capacities in a therapeutic education program.

Disulfiram is a relatively old molecule, which today remains marginal in the treatment of alcoholics diseases. Using this type of treatment is the subject of ethical debate. The prescription of this therapeutic requires clinical and biological rigorous evaluations before treatment. Its main action in treatment of alcoholism is related to the restraint of acetaldehyde dehydrogenase action causing the antabuse reaction. Prescription of disulfiram, supported by specialized programs of compartmental integrated care, brings significant benefit for alcoholic patients. Recently, following the discovery of its action on dopamine metabolism, disulfiram has been a renewed interest in the treatment of addictions to cocaine and pathological gambling. Although current data are insufficient to generalize its use in routine practice, they constitute a line of research interest for the future.

Functional consequences of schizophrenia are important. According to this, prevention has been developed using various approaches. The strategy based on the neuro-developmental hypothesis of the illness is not useful at the time. Identification of ultra high risk groups is an interesting way to develop possibilities of intervention which goal is to reduce the possibility of transition to psychosis in those samples. But the lack of specificity of the definition of those groups, make this strategy difficult to use in general population. Increasing the permeability of the different filters along the pathway to mental health care can be more promising in general population. By now, prevention strategies have to be improved in the filed of schizophrenia, and make the proof of ther interest beyond the research perspectives.

The CAGE questionnaire is considered a useful tool for detecting alcohol problems, especially in clinical populations. Its sensitivity exceeds 75% and its specificity 90%. Our objective was to assess performance of the French version of the CAGE (DETA) in identifying patients who meet the DSM-IV criteria and to discuss its usefulness in hospitals.Data come from study of hospital morbidity in the Auvergne district of central France in 1998. Alcohol problems were diagnosed by physicians using the DSM-IV alcohol abuse or dependency criteria. For each diagnostic category, we calculated the performance of the CAGE questionnaire at a cut-off of 2 (CAGE 2+) and of 1 (CAGE 1+).The study included 5,452 patients--48.5% of them men--in acute- and intermediate-care facilities. CAGE 2+ had a sensitivity of 77% and a specificity of 94% among the diagnosed patients. It was more sensitive for patients diagnosed as alcohol-dependent than for alcohol abusers (61% vs 84%), but specificity was identical for both groups (94%). These results are similar to the properties of the English version. For a cut-off of 1 the CAGE had a sensitivity of 88% and a specificity of 87%.The French version of CAGE is a useful screening tool for alcohol abuse and dependance. Its systematic use in hospitals is desirable: a positive response to any item should attract the physician's attention and lead to further investigation.

Contexte : depuis les années 1980 et la reconnaissance du Post-traumatic Stress Disorder (PTSD) à l’issue de la guerre du Vietnam, les services des armées ont étudié et développé les psychothérapies centrées sur le trauma. Malgré une bonne efficacité, elles déplorent un fort taux d’abandon. Devant la difficulté à adresser des soins à une partie des vétérans souffrant de PTSD, un deuxième type de psychothérapie basée sur la pleine conscience a été étudiée, en particulier la Mindfulness based stress reduction (MBSR).Objectif : le but de ce travail est de réaliser une revue de la littérature des interventions de MBSR et d’identifier l’efficacité et l’acceptabilité des différents formats proposés.Méthode : cette revue de la littérature s’est appuyée sur la base des recommandations PRISMA. La recherche s’est faite sur la base de données PubMed.Résultat : notre recherche a permis d’identifier 197 articles et d’en inclure 15. Après le traitement, l’intervention MBSR complète a montré une supériorité sur les mesures des scores de PTSD et un effet maintenu à 6 mois. L’intervention MBSR par Virtual World n’a pas montré d’amélioration significative du PTSD. L’intervention MBSR par entretiens téléphoniques individuels a montré une efficacité sur les scores de symptômes de PTSD après traitement mais l’effet ne s’est pas maintenu à 3 mois. La PCBMT (Primary Care Brief Mindfulness Training) a montré une efficacité significative sur la réduction des scores du PTSD avec un maintien à deux mois. Aucune étude ne déplore d’effets indésirables ou de dégradation de symptômes du PTSD en lien avec l’intervention. La satisfaction a été évalué comme bonne à excellente par 100% des participants.Conclusion : l’intervention MBSR montre une efficacité et une adhésion qui lui permet d’être recommandée en traitement complémentaire dans le PTSD des vétérans. En revanche les adaptations très récentes téléphoniques et virtuelles ne démontrent pas à ce jour une efficacité suffisante. Ce type d’intervention reste exceptionnel en recherche et ce champ pourrait être investigué de nouveau. La MBSR a démontré son efficacité mais les patients atteints de PTSD associé à un trouble de l’usage de substance ou d’intention suicidaire ne sont jamais inclus alors qu’ils représentent une partie non négligeable de la population destinée à recevoir ces psychothérapies.

Introduction : La schizophrénie, le trouble bipolaire et le trouble schizo-affectif présentent dans leur symptomatologie des points communs, pouvant rendre compliqué le diagnostic différentiel. Cet exposé vise à présenter les approches catégorielles et dimensionnelles de la psychiatrie afin de montrer de quelle manière ils peuvent apporter une aide aux praticiens.Aspect historique : Au cours du XXe siècle, la psychiatrie a largement progressé, avec les travaux de plusieurs auteurs majeurs. Emil Kraepelin a proposé une vision de la psychiatrie dichotomique, avec d’un côté démence précoce et de l’autre le trouble bipolaire. Eugen Bleuler a rendu obsolète le terme de démence précoce, proposant le terme de schizophrénie. Jacob Kasanin a apporté à la psychiatrie la notion de trouble schizo-affectif. Kurt Schneider a proposé des critères diagnostiques de la schizophrénie plus pratiques d’utilisation pour les praticiens.Approche catégorielle : Les travaux de ces auteurs ont été suivi par l’élaboration de deux outils majeurs pour le diagnostic en psychiatrie : la Classification Internationale des Maladies, de l’Organisation Mondiale de la Santé, et le Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux de l’Association Américaine de Psychiatrie. En parallèle, le trouble schizo-affectif, pourtant abordé dans ces deux outils, reste une notion controversée en psychiatrie.Approche dimensionnelle : En parallèle, une seconde approche de la psychiatrie, l’approche dimensionnelle, qui se base sur l’hypothèse d’une continuité entre les pathologies psychiatriques précédemment évoquées. Cette approche révolutionnaire reste moins répandue que l’approche catégorielle. Elle propose cependant des idées intéressantes pour la prise en charge des patients, notamment grâce au modèle du Salience dysregulation syndrome.Cas cliniques : Les deux cas cliniques nous montrent les difficultés rencontrées par les praticiens lorsqu’il s’agit d’établir un diagnostic précis devant des patients dont le tableau clinique évoque plusieurs pathologies différentes. Le cas de Madame E évoque la schizophrénie, le trouble schizo-affectif, et le trouble bipolaire en phase maniaque. Le cas de Monsieur B évoque un trouble bipolaire en phase dépressive, ainsi que la schizophrénie.Discussion : L’approche catégorielle présente l’avantage d’être facile d’utilisation avec des outils bien répandus. Elle atteint néanmoins ses limites lorsque le tableau clinique présenté par un patient est évocateur des plusieurs pathologies différentes. Ce désavantage reste à nuancer, devant les progrès des traitements médicamenteux, notamment les traitements antipsychotiques atypiques fonctionnant à la fois sur la schizophrénie et les troubles bipolaires. De son côté, l’approche dimensionnelle est plus moderne et s’appuie sur des arguments novateurs, mais son utilisation n’est pas encore aussi aisée, en raison d’outils pour le moment assez rares.Conclusion : Le débat entre les partisans de ces deux approches est loin d’être terminé. L’approche catégorielle a apporté une aide précieuse aux praticiens au cours des dernières décennies et semble rester la plus présente dans la pratique psychiatrique actuelle, cependant l’approche catégorielle est prometteuse et pourrait contribuer à des changements importants en psychiatrie au cours des prochaines années.

Depuis une dizaine d’années, le terme de rétablissement se diffuse dans la psychiatrie française. Ce terme anglo-saxon de rétablissement renvoie à un modèle de soin centré sur la reconstruction identitaire et à un mouvement sociopolitique centré sur les droits humains fondamentaux.Le rétablissement est cependant un terme polysémique mobilisé ou rejeté par des protagonistes qui le conceptualise de manière différente, voire antagoniste. Néanmoins tous le rattachent avec espoir ou appréhension à une nouvelle organisation en santé mentale.Ce travail a pour objectif d’explorer les représentations communes « des soins orientés rétablissements » par les psychiatres travaillant dans des services de psychiatrie française. Ces représentations sont décrites comme un ensemble de valeurs guidant la pratique de la psychiatrie.L’analyse de l’institutionnalisation du modèle du rétablissement porte plus spécifiquement sur l’inclusion sociale des personnes concernées par les troubles psychiques. Inclusion sociale considérée comme le pendant de l’exclusion sociale en raison de la stigmatisation de la maladie mentale. L’exploration de ces notions a été réalisée selon la méthode de l’enquête qualitative et plus particulièrement par l’analyse de récits de vie de professionnels de santé français.Trois obstacles à l’institutionnalisation du modèle du rétablissement favorisant l’inclusion sociale ont été retrouvés. L’approche médicale du rétablissement, l’opposition de la psychiatrie de secteur et la néolibéralisation du modèle du rétablissement.L’embauche de travailleurs concernés par un trouble psychique au sein à tous les échelons hiérarchiques du système de santé est un opérateur institutionnel puissant. Il s’agit de faire du système de santé lui-même l’instrument de l’inclusion sociale pour lutter contre la stigmatisation de la maladie mentale.Le modèle du rétablissement ne peut pas assumer seul la diffusion et l’incarnation des valeurs qu’il prône. Mais il peut s’inscrire dans un paradigme où cohabitent différentes représentations du soin pour aborder les conflits éthiques que pose la pratique de la psychiatrie.

En raison de leurs particularités cliniques les psychoses débutantes sont de repérage difficile, alors que l'enjeu de la détection précoce émerge des résultats de différentes études sur de la durée de psychose non traitée (DPNT). Une enquête rétrospective au sein du Service d'Accueil des Urgences (SAU) de Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand a été menée pour décrire des éléments du parcours de soin de sujets pour lesquels un diagnostic de psychose a été posé lors d'un passage au SAU. L'objectif était de décrire de façon rétrospective la fréquence dans cette population d'un premier contact avec le service d'Urgences et les motifs de ce premier passage. La période d'observation est allée de début 2014 à fin 2016 et a concerné des sujets âgés de 16 à 30 ans. 85% des patients ont eu un premier contact avec le SAU pour des motifs variés avant qu'un diagnostic de psychose soit posé. Dans 59% des cas il n'y a eu aucun diagnostic de posé lors de ce premier contact. Dans les autres cas les motifs de recours aux soins sont variés, certains renvoient notamment à des conduites à risque. Ces résultats ouvrent des pistes de réflexion concernant le dépistage des psychoses débutantes dans un lieu autre que celui des SAU. Le courant phénoménologique en psychiatrie pourrait être une approche complémentaire dans ce domaine.

Le personnel médical est une population à risque en terme de santé mentale. Cependant, peu d'étude en France ont évalué les prévalences des troubles psychiques chez les internes. Notre étude avait pour but d'identifier la présence de troubles de santé mentale dans la population des internes de la région Auvergne. Un auto-questionnaire à remplir anonymement en ligne a été envoyé par courrier e-mail à l'ensemble des internes de la région Auvergne. Il était composé de questionnaires identifiant les risques de troubles dépressifs et anxieux, de stress perçu, de troubles du sommeil et de troubles addictifs de type éthylique, tabagique et cannabique. 367 internes ont répondu sur les 794 interrrogés. 13.90% étaient à risque de dépression selon l'échelle PHQ-2. Les internes paraissaient en moyenne plus stressés qu'une population de salariés de 18-30 ans. 13.3% à 20.9% des internes présentaient des signes d'anxiété au moins la moitié du temps. 39% des internes considéraient la qualité de leur sommeil de "moyenne" à "très mauvaise". 12.26% des internes de l'échantillon présentaient un risque de dépendance éthylique et 39.78% de l'échantillon expérimentaient des épisodes de "Binge Drinking" au moins une fois par mois. Le risque de dépendance tabagique était de 4.90%. Ce taux était le même pour le risque de dépendance cannabique. Il n'y avait pas de différence significative entre les troubles de santé et le genre ou la spécialité pratiquée. Les internes à risque de dépression étaient significativement plus à risque de stress, d'anxiété de de trouble du sommeil. Les internes de notre échantillon étaient plus à risque que la population générale dans la plupart des troubles en lien avec la santé mentale. Ces données sont donc proche des conclusions des études internationales et incitent à réaliser plus d'évaluations précises et régulières pour fournir les critères nécessaires à des stratégies de prévention et de prise en charge des troubles de santé mentale chez les internes.

The management of patients with severe mental illnesses needs a better understanding of thefactors affecting the behaviours of clinicians and patients toward therapeutic strategies.The main objective of this thesis was to assess and identify the role of the clinician’s attitudes and patients’ attitudes toward the medication use behaviour. We conducted several studies to address this point in different mental disorders and for different type of treatment. Concerning the patients ‘attitudes toward treatment, we reported data from a study assessing the beliefs toward antipsychotics of schizophrenic patients and from a qualitative study assessing the patient’s attitudes toward the management of bipolar disorder in euthymic periods. We showed that the negative attitudes had a marked impact on the level of adherence of patients and could determine individual targets of interventions to improve them. Concerning the psychiatrists, we reported two studies assessing the clinician’s attitudes toward guidelines and long-acting injectable antipsychotics. Some specific attitudes were associated with a lower use of guidelines or long-acting formulations. These findings showed that the adherence of patient to treatment and the medical decisions of clinicians were related to their attitudes. The assessment of attitudes or beliefs in the field of mental health appears to be an essential step to promote a better comprehension of some treatment use behaviours. Our results and from other recent studies support a new paradigm for the patient adherence to treatment and the medical decision of clinicians focused on their attitudes as predicting variables.; La prise en charge des patients souffrant d’un trouble mental justifie une meilleure compréhension des mécanismes influençant les comportements des patients et des cliniciens vis-à-vis des stratégies thérapeutiques. Le principal objectif de cette thèse est d’étudier et d’identifier le rôle des attitudes des patients et des cliniciens vis-à-vis du comportement d’usage d’une thérapeutique. Pour cela, nous avons réalisé plusieurs études permettant d’appréhender cette problématique dans différentes pathologies et envers différentes thérapeutiques.Concernant les attitudes des patients envers leur traitement, nous avons détaillé un travail visant à évaluer les croyances de patients souffrant de schizophrénie envers leur antipsychotique et une étude qualitative sur les attitudes des patients bipolaires envers leur prise en charge en phase d’euthymie. Nous avons montré l’impact des attitudes négatives sur le niveau d’observance ou d’adhésion des patients à leur prise en charge et l’intérêt de cibler des stratégies de prise en charge individualisées visant à améliorer ces attitudes. Concernant les psychiatres, nous avons présenté une étude évaluant les attitudes des cliniciens vis-à-vis des recommandations professionnelles ainsi qu’un travail concernant leurs attitudes envers les antipsychotiques d’action prolongée. Certaines attitudes des psychiatres apparaissaient associées à une plus faible utilisation des recommandations ou des formulations d’action prolongée. Nos résultats montrent ainsi que l’observance ou l’adhésion des patients à une prise en charge ou le choix thérapeutique des cliniciens sont sous-tendus par leurs attitudes. L’étude des attitudes dans le domaine de la santé mentale apparaît comme une étape indispensable dans la compréhension de certains comportements d’usage des thérapeutiques. Les données issues des travaux présentés mais aussi d’études récentes permettent d’envisager un changement de paradigme dans l’appréhension des comportements d’observance des patients et de décision médicale des cliniciens dans le choix d’une thérapeutique centré sur leurs attitudes.

A major public health issue in many countries, the consumption of cannabis is higher in France thananywhere else in Europe. In 2014, nearly a quarter of French youths aged 15 to 25 were monthlyconsumers. Smoking cannabis has somatic, psychiatric and social consequences, and there is a high riskof a fatal accident during or after consumption. Consumption is responsible for cerebral micro-lesions inadolescents in particular, the effects of which are often irreversible. In France, 80% of young peopleaged 15-25 consult a general practitioner (GP) in a typical year, making these professionals ideallyplaced to detect and advise on cannabis use early on. Few general practitioners question their patientsabout their intake, however. Brief Intervention (BI) is a motivational, patient-centered interviewtechnique designed to change behavior, and studies have shown its acceptability and feasibility forusers, including younger consumers’. GPs could make use of it to identify and treat cannabis users.Two qualitative studies were carried out, one using individual interviews with young users, the otherby focus group with the GP, in order to better understand the relationship and to improvecommunication between them. The qualitative study among adolescents highlighted the ambivalencepeculiar to this age group and to substance use in particular. They perceived the GP to be a judge and apossible informer, but also a benevolent authority and a privileged interlocutor in discussions aboutdrug use. A lack of time, and poor knowledge of the GP were perceived to be obstacles to dialogue, butknowing the MG for a long time made matters easier. Studying GPs also revealed an ambivalence:conscious of the dangers of cannabis, they nevertheless conceived its consumption to be a feature ofthe private lives of consumers. They also reported a lack of knowledge and time to address the topic.Knowing the patient for a long time was a brake to the drug dialogue.Based on the data obtained from the study, we developed a one-day training seminar for GPs. Theobjectives were to remove barriers to communication, to refresh doctors on current knowledge aboutcannabis, and to train them in brief intervention.A randomized controlled cluster trial were performed to evaluate the 12-month effects of briefintervention by the GP who had previously been trained among adolescents between 15 and 25 years ofage who used cannabis. After 1 year, cannabis use in the intervention group (IG) decreased from 30 [6-80] to 17.5 [2-60] and that in the control group (CG) decreased from 20 [5-40] to 17.5 [4-40]. The studydid not show any statistically significant results between the two groups after 1 year: p = 0.13. However,it did show a significant decrease in the number of joints smoked in the IG (p = 0.02), which was not thecase for the CG (p = 0.29). Also after 1 year, non-daily consumers smoked fewer joints per month in theIG (IG = 3 [0-15] versus CG = 10 [3-30], p = 0.01). In the 6th month, the study revealed a significantdifference in the multivariate analysis between consumption levels for those under 18 (IG = 12.5 [1-30]versus CG = 20 [12-60], p = 0.04).This study has also allowed an understanding of the complexity of the approach to the cannabisuse in primary care. The structuring of research on primary care is complex and requires methodologicalreflection that is essential for all future projects. Clinical research on cannabis is a delicate matterbecause of the illegality of its use and more general questions of research on illegal substances. Thedangers of cannabis are such that it is necessary to continue to encourage further work on this topic inorder to understand the behaviors of consumers and improve care regimes.; En Europe, la France a le plus haut niveau de consommation de cannabis. En 2014, près d’un quartdes jeunes français de 15 à 25 ans étaient consommateurs mensuels. Fumer du cannabis engendre desconséquences somatiques, psychiatriques et sociales, ainsi qu’un sur-risque d’accident mortel aprèsavoir consommé. Les effets de la consommation durant l’adolescence sont responsables de microlésionscérébrales souvent irréversibles. La lutte contre la consommation de cannabis est un enjeu de santépublic majeur pour de nombreux pays. En France, 80% des jeunes de 15-25 ans ont consulté un médecingénéraliste dans l’année écoulée, ce qui en fait un interlocuteur privilégié pour le repérage précoce de laconsommation de cannabis. Pourtant, peu de médecins généralistes interrogent leurs patients sur leurconsommation. L’Intervention Brève est une technique d’entretien motivationnel, centrée sur le patientet ayant pour objectif un changement de comportement. Des études ont montré l'acceptabilité et lafaisabilité de cette technique auprès des consommateurs. Le médecin généraliste pourrait donc utilisercette technique pour repérer et prendre en charge les jeunes consommateurs.Nous avons réalisé 2 études qualitatives, l’une par entretiens individuels auprès de jeunesconsommateurs, l’autre par focus group auprès de MG, afin de mieux comprendre leur relation et dansle but d’améliorer leur communication. L’étude qualitative auprès des adolescents soulignaitl’ambivalence propre à cette période et à la consommation d’une substance. Ils percevaient le MGcomme juge et possible délateur, mais également comme une autorité bienveillante et l’interlocuteurprivilégié pour parler de leur consommation. Le manque de temps et de connaissances du MG étaientperçus comme des obstacles au dialogue, connaître le MG depuis longtemps était un facilitateur.L’étude auprès des MG révélait également une ambivalence : conscients des dangers du cannabis, ilsconcevaient pourtant sa consommation comme du domaine de la vie privé des consommateurs. Ils ontrapporté un manque de connaissances et de temps pour aborder le sujet. Connaître le patient depuislongtemps était un frein à la relation.Nous avons ensuite réalisé un essai contrôlé randomisé en cluster afin d’évaluer l’effet à 12 mois dela réalisation d’une intervention brève par des médecins préalablement formés auprès d’adolescentsconsommateurs de cannabis de 15 à 25 ans. Après 1 an, la consommation des patients du groupeintervention (GI) est passée de 30 [6-80] à 17.5 (2–60) et celle du groupe témoin (GT) de 20 [5-40] à 17.5(4–40). L’étude n’a pas montré de résultats statistiquement significatifs entre les deux groupes à 1 an : p= 0.13. Cependant, l’étude a montré une diminution significative du nombre de joints fumés dans le GI(p = 0.02), ce qui n’est pas le cas dans le GT (p=0,29). A 1 an également, les consommateurs nonquotidiens fumaient moins dans le GI (GI = 3 [0–15] versus GC =10 [3–30] joints par mois ; p = 0.01). Au6ème mois, l’étude a montré une différence significative en analyse multivariée entre les niveaux deconsommation pour les moins de 18 ans (GI = 12.5 [1–30] versus GC = 20 [12–60], p = 0.04).Ces résultats sont de nature à encourager les médecins généralistes à repérer précocement leursjeunes patients consommateurs de cannabis et à réaliser une intervention brève. La posture d’expert desanté, distancié des représentations personnelles et de citoyen, lui permet d’être univoque dans sonmessage et sa prise en charge, tout en usant d’empathie qui permet une alliance thérapeutique avec lejeune consommateur. La recherche clinique sur le cannabis est délicate en raison de l’aspect illégal de sa consommation et interroge sur la recherche sur les substances illicites en général. Les dangers du cannabis sont tels, qu’ilfaut continuer à encourager l’émergence de travaux sur cette thématique pour comprendre lescomportements des consommateurs et optimiser leur prise en charge

Within the framework of addictive behaviours, a descriptive step is often the introduction necessary for any comprehensive step. Thus, epidemiology is a tool which turns out in particular when it is a question of considered i) the existence of addictifs behavior in a specific population and to measure the relevance of the notion of "harmful use" in nosography, ii) the relevance of use of one pathology as a model of study of addictifs mechanisms. So, we estimated at first the existence of addictif behaviours in a specific population "the pregnant women". It seems that self-reports are easily useful and provide a strong adhesion of the participants. The biological markers of alcohol consumption are not helpful contrary to biological markers of tobacco exposure which revealed a higher presence of environmental tobacco smoke. This survey also reveals that half of women in Auvergne consume at least one drink of alcohol during their pregnancy and that the major consequence of this consumption : the Fœtal Alcohol Syndrome (FAS) has been found to be present in at least 1.8 of 1000 live births. So this epidemiological study allowed measure of indicators of sanitary interest for a social and preventive Medicine and targeted programs for public health. Secondly, we estimated the addictif profile of another specific population "Parkinson's disease (PD) patients" in comparison to general population. The secondary objective is to better define tools at disposal. We noticed that the hypersexuality or the pathological gambling do not seem to be overrepresented behaviours in PD patients whereas dopamine dysregulation syndrome (DDS) is frequent. In prospect of this research, it seemed that reliable tools of evaluation particularly on hypersexuality remain to be developed. Furthemore to this epidemiological research, PD patients can represent a model to better understand the functioning of addictive behaviours.; Dans le cadre des comportements addictifs, une démarche descriptive est souvent le préambule nécessaire à toute démarche compréhensive. L'épidémiologie est donc un outil qui s'avère précieux notamment quand il s'agit d'estimer i) l'existence de comportements addictifs dans une population spécifique et de mesurer la pertinence nosographique de la notion "d'usage nocif", ii) la pertinence d'utilisation d'une pathologie comme modèle d'étude des mécanismes addictifs. Ainsi, nous avons dans un premier temps estimé l'existence de comportements addictifs dans une population spécifiques "les femmes enceintes". Il apparaît que les outils de type "questionnaire" sont facilement utilisables avec une forte adhérence des participantes. Les marqueurs biologiques pour l'alcool n'étaient ici pas satisfaisants contraitement à celui du tabagisme qui a dévoilé la présence importante du tabagisme passif. Cette enquête révèle également que la moitié des parturientes en Auvergne consomment au moins une fois de l'alcool au cours de leur grossesse et que la conséquence la plus grave de cette consommation, à savoir le Syndrome d'Alcoolisation Fœtale, touche au moins 1,8 naissance sur mille. Ainsi cette étude épidémiologique a permis la mesure des indicateurs d'intérêt sanitaire pour une médecine sociale et préventive et des actions ciblées de santé publique. Dans un second temps, nous avons évalué le profil addictif d'une autre population spécifique "les patients atteints par la maladie de Parkinson" en comparaison à une population indemne de la maladie. nous avons constaté que l'hypersexualité ou le jeu pathologique ne semblent pas être des comportements surreprésentés chez les patients Parkinsoniens tandis que la prise addictive de leur traitement dopaminergique est fréquente. En perspective de cette recherche épidémiologique, il est apparu que les patients Parkinsoniens peuvent représenter un modèle pour une meilleure compréhension du fonctionnement des comportements addictifs.

Within the framework of addictive behaviours, a descriptive step is often the introduction necessary for any comprehensive step. Thus, epidemiology is a tool which turns out in particular when it is a question of considered i) the existence of addictifs behavior in a specific population and to measure the relevance of the notion of "harmful use" in nosography, ii) the relevance of use of one pathology as a model of study of addictifs mechanisms. So, we estimated at first the existence of addictif behaviours in a specific population "the pregnant women". It seems that self-reports are easily useful and provide a strong adhesion of the participants. The biological markers of alcohol consumption are not helpful contrary to biological markers of tobacco exposure which revealed a higher presence of environmental tobacco smoke. This survey also reveals that half of women in Auvergne consume at least one drink of alcohol during their pregnancy and that the major consequence of this consumption : the Fœtal Alcohol Syndrome (FAS) has been found to be present in at least 1.8 of 1000 live births. So this epidemiological study allowed measure of indicators of sanitary interest for a social and preventive Medicine and targeted programs for public health. Secondly, we estimated the addictif profile of another specific population "Parkinson's disease (PD) patients" in comparison to general population. The secondary objective is to better define tools at disposal. We noticed that the hypersexuality or the pathological gambling do not seem to be overrepresented behaviours in PD patients whereas dopamine dysregulation syndrome (DDS) is frequent. In prospect of this research, it seemed that reliable tools of evaluation particularly on hypersexuality remain to be developed. Furthemore to this epidemiological research, PD patients can represent a model to better understand the functioning of addictive behaviours.; Dans le cadre des comportements addictifs, une démarche descriptive est souvent le préambule nécessaire à toute démarche compréhensive. L'épidémiologie est donc un outil qui s'avère précieux notamment quand il s'agit d'estimer i) l'existence de comportements addictifs dans une population spécifique et de mesurer la pertinence nosographique de la notion "d'usage nocif", ii) la pertinence d'utilisation d'une pathologie comme modèle d'étude des mécanismes addictifs. Ainsi, nous avons dans un premier temps estimé l'existence de comportements addictifs dans une population spécifiques "les femmes enceintes". Il apparaît que les outils de type "questionnaire" sont facilement utilisables avec une forte adhérence des participantes. Les marqueurs biologiques pour l'alcool n'étaient ici pas satisfaisants contraitement à celui du tabagisme qui a dévoilé la présence importante du tabagisme passif. Cette enquête révèle également que la moitié des parturientes en Auvergne consomment au moins une fois de l'alcool au cours de leur grossesse et que la conséquence la plus grave de cette consommation, à savoir le Syndrome d'Alcoolisation Fœtale, touche au moins 1,8 naissance sur mille. Ainsi cette étude épidémiologique a permis la mesure des indicateurs d'intérêt sanitaire pour une médecine sociale et préventive et des actions ciblées de santé publique. Dans un second temps, nous avons évalué le profil addictif d'une autre population spécifique "les patients atteints par la maladie de Parkinson" en comparaison à une population indemne de la maladie. nous avons constaté que l'hypersexualité ou le jeu pathologique ne semblent pas être des comportements surreprésentés chez les patients Parkinsoniens tandis que la prise addictive de leur traitement dopaminergique est fréquente. En perspective de cette recherche épidémiologique, il est apparu que les patients Parkinsoniens peuvent représenter un modèle pour une meilleure compréhension du fonctionnement des comportements addictifs.

Schizophrenia is a frequent and serious disease occurring in approximately 1% of the population that usually begins between the ages of 15 and 25 years and constituting a major public health problem. Its evolution is marked by chronicity and high frequency of relapses. Since the early 1950s and the discovery of neuroleptics, and later the apparition of second generation of antipsychotic, the management of schizophrenia has been considerably modified. However, adverse side effects and non response or resistance constitute the main limits of these treatments. Percentage of non response during acute phases remains high, with no possible prediction of non response risk as a function of the selected treatment. Today, the prescription of these drugs follows a try/fail rule and there are no validated criteria to choose between the different treatments. A major progression in clinical research in schizophrenia, particularly for the apprehension of factors associated with prognosis, was obtained by using harmonized diagnosis criteria with good reliability (DSMIV) and by assessing response with dimensional tools (PANSS, BPRS, CGI). There have been descriptions of predictive factors of poor response to antipsychotic treatment mainly with first generation: age of onset of schizophrenia, duration of untreated psychosis and severity of symptomatology for clinical predictors. Pharmacogenetic study genetics mechanisms implicated in treatment response and allow underscoring predictive factors of treatment efficacy. By a literature review we aimed to summarize recent finding into pharmacodynamic approach of pharmacogenetics of antipsychotics and particularly second generation. Published studies in the field have mainly focused on pharmacodynamic hypotheses and genes implicated in monoamine's receptors synthesis. The methodological limits of the first published studies, in particular the lack of ethnic homogeneity of the studied populations and the weak definition of the phenotype, probably explain the lack of replication of such studies. In a prospective study of a sample of Caucasian schizophrenic patients treated with olanzapine or risperidone, clinical and socio-demographical criteria were assessed as factors that may predict drug response. Early onset and duration of the disease, individually predicted an unfavourable drug response. We also studied genetic variants of the norepinephrine transporter (which is inhibited by olanzapine and risperidone) to see how they may affect antipsychotic drug efficacy. Two polymorphisms were associated with a reduction in positive symptoms in treated schizophrenic patients. These results confirm the difficulty in predicting drug response in schizophrenia without developing strong biological markers. For the future the aim of pharmacogenetic research is to help practitioners to choose treatments in a more rational way.; La schizophrénie est une pathologie fréquente et grave qui touche environ 1% de la population adulte jeune et constitue un problème majeur de santé public. Son mode évolutif reste marqué par la chronicité et la fréquence des rechutes. Depuis les années 1950 l'apport des neuroleptiques, puis celui des neuroleptiques atypiques présentant une meilleure tolérance neurologique, a considérablement modifié la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie. Toutefois, les effets latéraux des neuroleptiques ont toujours constitués une des principales limites de cet apport thérapeutique la seconde étant l'importance des non réponses au traitement voire des résistances. Le pourcentage d'échec au traitement en phase aigue reste encore très élevé sans que l'on soit capable de prédire le risque de non réponse en fonction du traitement choisi. En pratique clinique, le choix thérapeutique se fait souvent de façon empirique. L'utilisation de critères diagnostics fiables et harmonisés (DSMIV) ainsi que l'approche de la réponse au traitement à l'aide d'outils de mesures dimensionnels (PANSS, BPRS, CGI) ont permis de réaliser une progression majeure dans l'abord de la recherche clinique dans la schizophrénie. En particulier les critères associés au pronostic évolutif ont pu être mieux appréhendés. Des facteurs prédictifs cliniques et précliniques d'une mauvaise réponse au traitement chez les patients principalement traités par des neuroleptiques conventionnels ont été décrits : l'âge de début de la maladie, la durée d'évolution sans traitement et la gravité de l'atteinte pour des critères cliniques. La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique impliqués dans la réponse aux médicaments et permet de mettre en évidence des critères prédictifs individuels en termes d'efficacité des traitements. Les données pharmacogénétiques concernant la réponse aux neuroleptiques sont présentées au cours de ce travail à travers une revue de la littérature. Les travaux effectués dans ce domaine concernent en particulier les hypothèses pharmacodynamiques et les gènes impliqués dans la synthèse des récepteurs aux monoamines. Les carences méthodologiques des 1ères études réalisées; en particulier en termes d'homogénéité ethnique des populations étudiées et d'évaluation du phénotype, expliquent que peu de résultat soient répliqués à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l'efficacité et la tolérance du traitement, nous avons recherché des critères cliniques et socio-démographiques permettant de prédire la réponse au traitement. L'âge précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l'implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline, inhibé par l'olanzapine et la rispéridone, dans l'efficacité des traitements antipsychotiques. Nous avons observé l'implication de 2 polymorphismes de ce transporteur dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. Ces travaux ont permis de confirmer la difficulté de prédire la réponse au traitement dans la schizophrénie sans développer des marqueurs biologiques fiables. L'apport de la pharmacogénétique semble une voie essentielle dans cette perspective.

Schizophrenia is a frequent and serious disease occurring in approximately 1% of the population that usually begins between the ages of 15 and 25 years and constituting a major public health problem. Its evolution is marked by chronicity and high frequency of relapses. Since the early 1950s and the discovery of neuroleptics, and later the apparition of second generation of antipsychotic, the management of schizophrenia has been considerably modified. However, adverse side effects and non response or resistance constitute the main limits of these treatments. Percentage of non response during acute phases remains high, with no possible prediction of non response risk as a function of the selected treatment. Today, the prescription of these drugs follows a try/fail rule and there are no validated criteria to choose between the different treatments. A major progression in clinical research in schizophrenia, particularly for the apprehension of factors associated with prognosis, was obtained by using harmonized diagnosis criteria with good reliability (DSMIV) and by assessing response with dimensional tools (PANSS, BPRS, CGI). There have been descriptions of predictive factors of poor response to antipsychotic treatment mainly with first generation: age of onset of schizophrenia, duration of untreated psychosis and severity of symptomatology for clinical predictors. Pharmacogenetic study genetics mechanisms implicated in treatment response and allow underscoring predictive factors of treatment efficacy. By a literature review we aimed to summarize recent finding into pharmacodynamic approach of pharmacogenetics of antipsychotics and particularly second generation. Published studies in the field have mainly focused on pharmacodynamic hypotheses and genes implicated in monoamine's receptors synthesis. The methodological limits of the first published studies, in particular the lack of ethnic homogeneity of the studied populations and the weak definition of the phenotype, probably explain the lack of replication of such studies. In a prospective study of a sample of Caucasian schizophrenic patients treated with olanzapine or risperidone, clinical and socio-demographical criteria were assessed as factors that may predict drug response. Early onset and duration of the disease, individually predicted an unfavourable drug response. We also studied genetic variants of the norepinephrine transporter (which is inhibited by olanzapine and risperidone) to see how they may affect antipsychotic drug efficacy. Two polymorphisms were associated with a reduction in positive symptoms in treated schizophrenic patients. These results confirm the difficulty in predicting drug response in schizophrenia without developing strong biological markers. For the future the aim of pharmacogenetic research is to help practitioners to choose treatments in a more rational way.; La schizophrénie est une pathologie fréquente et grave qui touche environ 1% de la population adulte jeune et constitue un problème majeur de santé public. Son mode évolutif reste marqué par la chronicité et la fréquence des rechutes. Depuis les années 1950 l'apport des neuroleptiques, puis celui des neuroleptiques atypiques présentant une meilleure tolérance neurologique, a considérablement modifié la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie. Toutefois, les effets latéraux des neuroleptiques ont toujours constitués une des principales limites de cet apport thérapeutique la seconde étant l'importance des non réponses au traitement voire des résistances. Le pourcentage d'échec au traitement en phase aigue reste encore très élevé sans que l'on soit capable de prédire le risque de non réponse en fonction du traitement choisi. En pratique clinique, le choix thérapeutique se fait souvent de façon empirique. L'utilisation de critères diagnostics fiables et harmonisés (DSMIV) ainsi que l'approche de la réponse au traitement à l'aide d'outils de mesures dimensionnels (PANSS, BPRS, CGI) ont permis de réaliser une progression majeure dans l'abord de la recherche clinique dans la schizophrénie. En particulier les critères associés au pronostic évolutif ont pu être mieux appréhendés. Des facteurs prédictifs cliniques et précliniques d'une mauvaise réponse au traitement chez les patients principalement traités par des neuroleptiques conventionnels ont été décrits : l'âge de début de la maladie, la durée d'évolution sans traitement et la gravité de l'atteinte pour des critères cliniques. La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique impliqués dans la réponse aux médicaments et permet de mettre en évidence des critères prédictifs individuels en termes d'efficacité des traitements. Les données pharmacogénétiques concernant la réponse aux neuroleptiques sont présentées au cours de ce travail à travers une revue de la littérature. Les travaux effectués dans ce domaine concernent en particulier les hypothèses pharmacodynamiques et les gènes impliqués dans la synthèse des récepteurs aux monoamines. Les carences méthodologiques des 1ères études réalisées; en particulier en termes d'homogénéité ethnique des populations étudiées et d'évaluation du phénotype, expliquent que peu de résultat soient répliqués à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l'efficacité et la tolérance du traitement, nous avons recherché des critères cliniques et socio-démographiques permettant de prédire la réponse au traitement. L'âge précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l'implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline, inhibé par l'olanzapine et la rispéridone, dans l'efficacité des traitements antipsychotiques. Nous avons observé l'implication de 2 polymorphismes de ce transporteur dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. Ces travaux ont permis de confirmer la difficulté de prédire la réponse au traitement dans la schizophrénie sans développer des marqueurs biologiques fiables. L'apport de la pharmacogénétique semble une voie essentielle dans cette perspective.