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Pleomorphic sarcomas are characterized by several chromosomic rearrangements and a complex genome with few recurrent alterations identified. Most studies have looked at the consequences of those alterations on the cell and the patient, however their origin remains largely unknown. Cell fusion between two cancer cells is a mechanism described as the origin of aneuploidy and chromosomal instability. This process is mainly involved during fecundation, formation of muscle fibers and osteoclasts and tissue regeneration. Cell fusion, hijacked by oncogenesis, drives to metastatic dissemination and drug resistance. That is why we hypothesize this mechanism could be the origin of genomic complexity of pleomorphic sarcomas and induces the development and progression of those tumors. The results obtained during my thesis show, first of all, cellular fusion allows merging of oncogenes present in two different cells, which initiates tumor development. Hybrid tumors harbor many genomic rearrangements, with chromosome losses and gains comparable to those find in human sarcomas. We also demonstrate that this mechanism leads to tumor progression after the fusion of an immortalized fibroblast and a transformed fibroblast. Finally, uncontrolled cell fusion of two immortalized myoblasts drives pleomorphic sarcoma development, with DMD deletion, also found in human myogenic sarcoma. This deletion only affects the largest isoforms of dystrophin, setting off the relocation of the smallest one in the nucleus. All of my thesis results allow me to propose a model where pleomorphic sarcoma oncogenesis is initiated by an uncontrolled cell fusion process, leading to genomic alterations, specific of cell origin and modeled by selective pressure waves which are controlled by the cell environment. This oncogenic process leads to the development of tumors and metastatic progression of pleomorphic sarcomas.; Les sarcomes pléomorphes sont caractérisés par un nombre important de réarrangements chromosomiques et un génome complexe dans lequel peu d'altérations récurrentes ont été identifiées. La plupart des études se sont intéressées aux conséquences de ces altérations sur la cellule et le patient, cependant leur origine reste majoritairement inconnue. La fusion cellulaire entre deux cellules cancéreuses est un mécanisme décrit comme étant à l'origine d'aneuploïdie et d'instabilité chromosomique. Ce processus a été avant tout identifié dans le cadre de la fécondation, de la formation des fibres musculaires et des ostéoclastes et de la régénération tissulaire. La fusion cellulaire, détournée au profit de l'oncogenèse, favorise la progression métastatique et la résistance aux traitements. Nous avons alors émis l'hypothèse que ce mécanisme puisse être à l'origine de la complexité génomique des sarcomes pléomorphes et favoriser le développement et la progression de ces tumeurs. Les résultats obtenus au cours de ma thèse montrent, tout d'abord, que la fusion cellulaire permet le regroupement des oncogènes présents dans deux cellules différentes, initiant ainsi développement de tumeurs. Les hybrides générés présentent de nombreux réarrangements génomiques, avec des pertes et des gains de chromosomes correspondant à ceux retrouvés dans les sarcomes pléomorphes humains. Nous avons aussi démontré que ce mécanisme induit la progression tumorale après fusion d'un fibroblaste immortalisé et d'un fibroblaste transformé. Enfin, nous avons démontré que la fusion non contrôlée de deux myoblastes immortalisés conduit au développement de rhabdomyosarcomes pléomorphes, présentant une délétion de DMD, retrouvée aussi dans les tumeurs humaines à différenciation myogénique. Cette délétion impacte seulement les isoformes les plus grandes de la dystrophine, déclenchant une relocalisation des plus petites dans le noyau. L'ensemble de mes travaux de thèse permettent alors de proposer un modèle selon lequel l'oncogenèse des sarcomes pléomorphes passe par des évènements de fusion cellulaire non-contrôlée, induisant le développement d'altérations génomiques spécifiques de la cellule d'origine et sélectionnées en fonction des pressions de sélection exercées par l'environnement. Ce processus oncogène conduit alors au développement de tumeurs et à la progression métastatique des sarcomes pléomorphes.

Pleomorphic sarcomas are characterized by several chromosomic rearrangements and a complex genome with few recurrent alterations identified. Most studies have looked at the consequences of those alterations on the cell and the patient, however their origin remains largely unknown. Cell fusion between two cancer cells is a mechanism described as the origin of aneuploidy and chromosomal instability. This process is mainly involved during fecundation, formation of muscle fibers and osteoclasts and tissue regeneration. Cell fusion, hijacked by oncogenesis, drives to metastatic dissemination and drug resistance. That is why we hypothesize this mechanism could be the origin of genomic complexity of pleomorphic sarcomas and induces the development and progression of those tumors. The results obtained during my thesis show, first of all, cellular fusion allows merging of oncogenes present in two different cells, which initiates tumor development. Hybrid tumors harbor many genomic rearrangements, with chromosome losses and gains comparable to those find in human sarcomas. We also demonstrate that this mechanism leads to tumor progression after the fusion of an immortalized fibroblast and a transformed fibroblast. Finally, uncontrolled cell fusion of two immortalized myoblasts drives pleomorphic sarcoma development, with DMD deletion, also found in human myogenic sarcoma. This deletion only affects the largest isoforms of dystrophin, setting off the relocation of the smallest one in the nucleus. All of my thesis results allow me to propose a model where pleomorphic sarcoma oncogenesis is initiated by an uncontrolled cell fusion process, leading to genomic alterations, specific of cell origin and modeled by selective pressure waves which are controlled by the cell environment. This oncogenic process leads to the development of tumors and metastatic progression of pleomorphic sarcomas., Les sarcomes pléomorphes sont caractérisés par un nombre important de réarrangements chromosomiques et un génome complexe dans lequel peu d'altérations récurrentes ont été identifiées. La plupart des études se sont intéressées aux conséquences de ces altérations sur la cellule et le patient, cependant leur origine reste majoritairement inconnue. La fusion cellulaire entre deux cellules cancéreuses est un mécanisme décrit comme étant à l'origine d'aneuploïdie et d'instabilité chromosomique. Ce processus a été avant tout identifié dans le cadre de la fécondation, de la formation des fibres musculaires et des ostéoclastes et de la régénération tissulaire. La fusion cellulaire, détournée au profit de l'oncogenèse, favorise la progression métastatique et la résistance aux traitements. Nous avons alors émis l'hypothèse que ce mécanisme puisse être à l'origine de la complexité génomique des sarcomes pléomorphes et favoriser le développement et la progression de ces tumeurs. Les résultats obtenus au cours de ma thèse montrent, tout d'abord, que la fusion cellulaire permet le regroupement des oncogènes présents dans deux cellules différentes, initiant ainsi développement de tumeurs. Les hybrides générés présentent de nombreux réarrangements génomiques, avec des pertes et des gains de chromosomes correspondant à ceux retrouvés dans les sarcomes pléomorphes humains. Nous avons aussi démontré que ce mécanisme induit la progression tumorale après fusion d'un fibroblaste immortalisé et d'un fibroblaste transformé. Enfin, nous avons démontré que la fusion non contrôlée de deux myoblastes immortalisés conduit au développement de rhabdomyosarcomes pléomorphes, présentant une délétion de DMD, retrouvée aussi dans les tumeurs humaines à différenciation myogénique. Cette délétion impacte seulement les isoformes les plus grandes de la dystrophine, déclenchant une relocalisation des plus petites dans le noyau. L'ensemble de mes travaux de thèse permettent alors de proposer un modèle selon lequel l'oncogenèse des sarcomes pléomorphes passe par des évènements de fusion cellulaire non-contrôlée, induisant le développement d'altérations génomiques spécifiques de la cellule d'origine et sélectionnées en fonction des pressions de sélection exercées par l'environnement. Ce processus oncogène conduit alors au développement de tumeurs et à la progression métastatique des sarcomes pléomorphes.