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L’hippocampe est la principale région cérébrale en vue de l’acquisition de nouvelles connaissances jouant un rôle central dans la mémoire et la navigation spatiale. La plasticité synaptique à long terme est reconnue comme étant un substrat cellulaire majeur de l’apprentissage et la mémoire. Elle est principalement attribuée aux cellules principales, mais son rôle au sein du circuit d’inhibition reste un défi majeur à élucider. La présente étude comporte l’utilisation de délétions conditionnelles qui altèrent l’expression de certains gènes spécifiquement chez les interneurones exprimant la somatostatine (SOM-INs) en altérant la fonction de Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1), un important mécanisme de contrôle traductionnel dans la plasticité synaptique. Dans le cadre de l’étude, il a été démontré qu’il est possible d’induire une potentialisation à long terme (PLT) tardive via les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 1 (mGluR1) et dépendant de mTORC1 à l’aide de stimulations chimiques répétées des mGluR1. De plus, la régulation à la baisse et à la hausse de l’activité de mTORC1 dans les SOM-INs affecte de manière bi directionnelle la plasticité synaptique de l'excitation récurrente des interneurones inhibiteurs. D’autres part, cette PLT tardive dans les SOM-INs régule la PLT de la voie des collatérales de Schaffer. Ces résultats sous-tendent un rôle fonctionnel de la plasticité synaptique aux afférences excitatrices des SOM-INs dans la régulation de l’intégration de l’information au sein de l’hippocampe., Hippocampus is the main cerebral region within the brain that has a role in the learning process and by doing so has a crucial function in memory and spatial navigation. Long-term synaptic plasticity of principal cells is strongly established as a prime cellular substrate for hippocampal learning and memory. However, the contribution of inhibitory interneuron synaptic plasticity in hippocampal memory consolidation remain a major challenge. In this study, cell-type specific conditional knockout strategies were used to alter specifically in somatostatin interneurons (SOM-INs) Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) activity, an important translational control mechanism in long-term synaptic plasticity. In the study, it is shown that it is possible to induce group I metabotropic glutamate receptor (mGluR1) and mTORC1 mediated late long-term potentiation (l-LTP) at excitatory input synapses onto SOM-INs by applying repetitive chemical induction of mGluR1. Furthermore, up- and down-regulation of SOM-INs mTORC1 activity bi-directionally regulated synaptic plasticity of feedback excitation of inhibitory interneurons. In addition, mTORC1-mediated late-LTP in SOM-INs regulated Schaffer collateral pathway LTP in pyramidal neurons. These findings uncover a functional role of synaptic plasticity at excitatory inputs onto SOM-INs in the regulation of hippocampal integration of information.

Over the past decades, the dichotomy between innate and adaptive immune responses has largely dominated our understanding of immunology. Upon primary encounter with microbial pathogens, differentiation of adaptive immune cells into functional effectors usually takes several days or even longer, making them contribute to host protection only late during primary infection. However, once generated, antigen-experienced T lymphocytes can persist in the organism and constitute a pool of memory cells that mediate fast and effective protection to a recall infection with the same microbial pathogen. Herein, we challenge this classical paradigm by highlighting the “innate nature” of memory CD8+ T cells. First, within the thymus or in the periphery, naïve CD8+ T cells may acquire phenotypic and functional characteristics of memory CD8+ T cells independently of challenge with foreign antigens. Second, both the “unconventional” and the “conventional” memory cells can rapidly express protective effector functions in response to sets of inflammatory cytokines and chemokines signals, independent of cognate antigen triggering. Third, memory CD8+ T cells can act by orchestrating the recruitment, activation, and licensing of innate cells, leading to broad antimicrobial states. Thus, collectively, memory CD8+ T cells may represent important actors of innate immune defenses., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Temporal lobe epilepsy (TLE) is a severe neurological disease with a high refractory rate, which requires new treatments. The lithium-pilocarpine model allows reproducing human TLE features and development. Carisbamate administration at epileptogenesis onset prevents TLE incidence in a rats’ subpopulation, which is substituted by absence-like epilepsy (ALE). Behavioral and cognitive assessment performed during chronic period allowed differentiating the two subpopulations: ALE group did not develop the severe cognitive impairment shown in the lithium-pilocarpine model. 13C spectroscopy did not show major metabolism difference between the two treated subpopulations, whatever they develop TLE or ALE. This work demonstrates that early carisbamate administration can induce a shift from TLE in a less severe epilepsy form, and can strikingly improve TLE-related cognitive comorbidities., L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est une pathologie neurologique sévère dont le fort taux de pharmacorésistance nécessite de nouveaux traitements. Le modèle lithium-pilocarpine modélise les caractéristiques et le développement de l’ELT. L’administration du carisbamate au début de l’épileptogenèse empêche l’apparition de l’ELT dans une sous-population de rats et la remplace par une épilepsie de type absence (ETA). L’évaluation cognitive effectuée durant la phase chronique a permis de distinguer les deux sous-populations : le groupe épilepsie de type absence ne développe pas le déficit cognitif sévère observé dans le modèle lithium pilocarpine. La spectroscopie du 13C n’a pas révélé de différence métabolique majeure entre les deux sous populations traitées, qu’elles développent une ELT ou une ETA. Ce travail souligne que l’administration précoce de carisbamate peut transformer l’ELT en une épilepsie moins sévère et fortement améliorer les comorbidités cognitives qui accompagnent l’ELT.

Addictive behaviors are pathological states characterized by a loss of control over drug consumption and by a persistent vulnerability to relapse following abstinence from repeated drug use. Addiction involves motivational and emotional processes as well as associative-learning and affective memory. In former opiate addicts, re-exposure to environmental situations previously paired with withdrawal is able to induce strong craving episodes, and it has been proposed that these conditioned stimuli could be strongly involved in precipitating relapse in drug-taking behavior by re-activating the neurobiological networks which is engaged in an unconditioned manner by the withdrawal state itself. In this context, we have focused on the characterization of the motivational component of morphine withdrawal, by using behavioral models (naloxone-precipitated withdrawal using low doses in morphine-dependent rats, re-exposure to morphine withdrawal-paired environmental stimuli in a conditioned place aversion paradigm), which allow to assess the aversive and motivational properties of opiate withdrawal, both in the unconditioned and conditioned situations. Using these models, we have investigated the neuronal correlates of these processes, using extensive mapping of the neurobiological substrates recruited, in terms of localization and neuronal population, with an anatomical and functional approach using the detection of c-fos as a marker of neuronal reactivity, by in situ hybridization. On the whole, our results show that the neurobiological substrates underlying the motivational component of opiate withdrawal – which include in particular the structures of the extended amygdala (nucleus accumbens medial shell part, bed nucleus of the stria terminalis and central nucleus of the amygdala) and its associated limbic territories (basolateral nucleus of the amygdala, hippocampus, lateral septal nucleus and ventral tegmental area) – can be dissociated from a number of other cerebral structures, which, in contrast, are involved in the expression of the overt somatic symptoms of withdrawal. Within the ventral tegmental area (VTA), our phenotypical analysis of the neuronal populations which are recruited following naloxone-precipitated morphine withdrawal (unconditioned situation) and after re-exposure to withdrawal-paired environmental stimuli (conditioned situation) show an intense induction of the majority of GABAergic interneurons. Although such GABAergic activity should lead to dopaminergic neurons inhibition, we also demonstrate that a subset of the VTA dopaminergic neurons (about 15%) is activated in both the unconditioned and conditioned situations. Within the amygdala, our results show an anatomical and functional double-dissociation in the global response of the central (CeA) and basolateral (BlA) nuclei of the amygdala in terms of c-fos mRNA expression between the unconditioned and conditioned situations. In the BlA, although acute naloxone-precipitated withdrawal decreased c-fos expression in the majority of glutamatergic efferent neurons, a subpopulation of these neurons exhibited decreased c-fos mRNA expression. In contrast, re-exposure to withdrawal-conditioned stimuli enhanced c-fos expression in a large number of BlA glutamatergic efferents. Within GABAergic neurons of the CeA, c-fos responses were opposite to the global responses measured in the BlA, as c-fos mRNA expression in these neurons is increased in the unconditioned situation, whereas it is decreased in the conditioned situation. Altogether, our results emphasize that the pattern of c-fos mRNA expression that we detect within all these interconnected limbic structures could reflect 1/ the onset of associative-learning processes aimed to encode the incentive-value of morphine withdrawal-associated environmental stimuli, in the unconditioned situation, and 2/ the retrieval and expression of learned-associations, in the conditioned situation (withdrawal memories). Therefore, on the basis of our results, and together with a number of data in the literature, we propose a functional model for the acquisition and the retrieval of morphine withdrawal memories., L'addiction correspond à un désordre psychobiologique caractérisé par une tendance chronique à la rechute, et implique des processus d'ordre motivationnels et émotionnels qui mettent en jeu des phénomènes d'apprentissage et de mémoire affective. Chez le toxicomane abstinent, la présentation de situations environnementales précédemment associées à l'expérience du sevrage des opiacés est capable d'induire un intense désir pour la drogue (craving), et il a été proposé que ces stimuli conditionnés pourraient précipiter la rechute en réactivant les circuits neuronaux qui sont mis en jeu de manière inconditionnée par le sevrage. Dans ce contexte, nous avons entrepris la caractérisation de la composante motivationnelle du sevrage des opiacés en utilisant des modèles comportementaux (sevrage précipité par des faibles doses de naloxone chez le rat morphino-dépendant, réexposition à des stimuli environnementaux précédemment associés au sevrage dans un modèle d'aversion de place conditionnée) qui permettent d'évaluer les propriétés aversives et motivationnelles du sevrage, aussi bien sur le versant inconditionné que conditionné. Nous avons ainsi recherché les substrats neurobiologiques impliqués dans ces phénomènes en traçant de manière extensive les circuits neuronaux recrutés, en terme de localisation et de populations neuronales, par une approche de neuroanatomie fonctionnelle utilisant la détection du marqueur de réactivité neuronale c-fos par hybridation in situ. D'une manière générale, nos résultats montrent que les substrats neuronaux sous-jacents à la composante motivationnelle du sevrage – qui incluent en particulier les structures de l'extended amygdala (noyau accumbens partie médiale shell, noyau du lit de la strie terminale et noyau central de l'amygdale) et les régions limbiques qui lui sont associées (noyau basolatéral de l'amygdale, hippocampe, septum latéral et aire tegmentale ventrale) – peuvent être dissociés d'un ensemble d'autres régions cérébrales qui sont en revanche impliquées dans l'expression de la symptomatologie somatique du sevrage. Au niveau de l'aire tegmentale ventrale (VTA), notre analyse phénotypique des neurones recrutés au cours du sevrage précipité par la naloxone (situation inconditionnée) et lors de la présentation de stimuli environnementaux associés au sevrage (situation conditionnée) montre une induction massive dans la population des interneurones GABAergiques. Bien qu'une telle activité GABAergique est supposée être capable d'inhiber en grande partie les neurones dopaminergiques, nous montrons également qu'une sous-population de neurones dopaminergiques de la VTA (environ 15%) est activée dans ces deux situations. Au niveau de l'amygdale, nos résultats montrent l'existence d'une double dissociation anatomique et fonctionnelle dans la réponse globale des noyaux central (CeA) et basolatéral (BlA) en terme d'expression de c-fos entre les situations inconditionnée et conditionnée. Dans le BlA, bien que le sevrage précipité par la naloxone induise une diminution de l'activité de la majorité des neurones efférents glutamatergiques, une sous-population de ces neurones montre une intense induction de l'ARNm c-fos. La réexposition aux stimuli conditionnés au sevrage provoque quant à elle une intense activation dans de nombreux neurones glutamatergiques du BlA. Dans les neurones GABAergiques du CeA, les réponses c-fos sont opposées aux réponses globales du BlA, puisque l'expression de c-fos dans ces neurones est augmentée dans la situation inconditionnée, alors qu'elle est diminuée dans la situation conditionnée. Nous proposons que le pattern d'expression de c-fos que nous détectons dans l'ensemble de ces structures limbiques pourrait refléter 1/ la mise en place de processus d'apprentissage associatif permettant d'encoder la valeur affective et motivationnelle des stimuli environnementaux associés au sevrage de la morphine, dans la situation inconditionnée, et 2/ le rappel et l'expression des associations mémorisées au cours du conditionnement, dans la situation conditionnée (mémoire du sevrage). Ainsi, sur la base de l'ensemble de nos résultats et de nombreuses données de la littérature, nous proposons un modèle fonctionnel pour la formation et le rappel de la mémoire du sevrage des opiacés.