Search

Selenium and zinc are two micronutrients essential for numerous physiological and cellular processes. Viruses disrupt the nutrient homeostasis in living organisms they infect, especially the Human immunodeficiency virus (HIV), the etiological agent of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Several epidemiological studies have highlighted selenium and zinc deficiencies in patients, showing their importance during this viral infection. These nutrients act differently in Humans ; selenium is present in only 25 proteins, named selenoproteins, and is incorporated in the form of an amino acid, the selenocysteine. Selenoproteins are implicated in the regulation of redox homeostasis in cells and reactive oxygen species detoxification, both pathways being very important during viral infection. Zinc is a cofactor for approximately 3000 human proteins and is important for the structure of zinc finger domains. Zinc finger proteins are implicated in various functions requiring nucleic acid interactions. Among them, NCp7, the HIV-1 nucleocapsid protein is a zinc finger protein essential for the viral structure. Therefore, it is believed that significant amount of zinc accumulates into viral particles. The phenomenon of isotopic fractionation is defined as the partitioning of heavy and light isotopes during a chemical or biological process. Recent studies have reported this phenomenon for various elements (including Zinc) in physiological or pathological context such as cancers but not yet during viral infections. This project is organized around these two essential nutrients during HIV-1 infection of T CD4+ lymphocytes. The first axis of my thesis emphasizes the role of selenium and selenoproteins in a cellular model. Our results show that the selenium levels, in addition to stimulate selenoprotein expression, influence HIV-1 replication. On the other hand, viral infection modulates the expression of several selenoproteins. The second axis which is at a crossroad between geochemistry and biology, investigates the zinc isotopic fractionation during HIV-1 infection. Our results show that viruses are enriched in zinc light isotopes in our cellular model. Furthermore, viruses enriched in light isotopes are more infectious than those enriched in heavy isotopes. Our work aims at characterizing zinc and selenium implication during HIV-1 infection of CD4+ T lymphocytes. This will provide us with a better understanding of the importance of selenium and zinc in HIV-patients, and particularly the way the virus interferes with the homeostasis of these nutrients.; Le sélénium et le zinc sont deux oligo-éléments indispensables à de nombreux processus physiologiques et cellulaires. De manière générale, les virus perturbent la balance des micronutriments des organismes qu’ils infectent, et c’est particulièrement le cas du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), responsable du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). De nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence des carences en sélénium et en zinc chez les patients, démontrant leur importance lors de cette infection virale. Malgré leurs similitudes, ces oligo-éléments ont des mécanismes d’action très différents chez l’Homme. Le sélénium entre dans la composition de seulement 25 protéines, nommées sélénoprotéines, grâce à son incorporation dans la chaine polypeptidique par le biais d’un acide aminé, la sélénocystéine. Les sélénoprotéines sont principalement impliquées dans le maintien de l’homéostasie redox de la cellule et la détoxification des espèces réactives de l’oxygène, des voies particulièrement importantes lors d’infections virales. Le zinc est quant à lui le cofacteur de près de 3000 protéines humaines, permettant, entre autres, la structuration de domaines protéiques nommés doigts de zinc. Ces protéines sont impliquées dans des fonctions très variées qui requièrent des interactions avec des molécules d’acides nucléiques. Parmi les protéines à doigt de zinc, on retrouve la nucléocapside du VIH, NCp7, une protéine de structure indispensable au virus. Le zinc possède 5 isotopes stables et des études montrent que lors de processus biologiques, certains isotopes sont favorisés au dépend des autres, c’est le fractionnement isotopique. Ce phénomène a plus particulièrement été mis en évidence dans des contextes physiologiques ou pathologiques tels que des cancers, mais jamais dans le cas d’infections virales. Ce projet s’articule donc autour de ces deux oligo-éléments essentiels dans le contexte de l’infection des lymphocytes T CD4+ par le VIH-1. La première partie de ce travail s’intéresse au rôle du sélénium et des sélénoprotéines. Nos résultats montrent que le niveau de sélénium, qui régule la production des sélénoprotéines, influence la réplication du VIH et que à l’inverse, l’infection modifie le profil d’expression cellulaire des sélénoprotéines. La seconde partie, à l’interface avec la géochimie, se concentre sur le fractionnement isotopique du zinc dans le contexte infectieux du VIH. Nos résultats montrent que les virus produits en modèle cellulaire sont enrichis en isotopes légers. De plus, les virus enrichis en isotopes légers du zinc ils sont plus infectieux que les virus enrichis en isotopes lourds. Nos travaux visent à mieux caractériser l’implication du zinc et du sélénium lors de l’infection des lymphocytes T CD4+ par le VIH-1 afin de comprendre les effets des carences en ces deux oligo-éléments, leur utilisation par l’organisme et la manière dont le virus les détourne.