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The main purpose of this work is to better understand the mechanisms of interaction between pharmaceutical relevant molecules and model membranes in order to facilitate the synthesis of new molecules, more efficient against their molecular target and less toxic for Humans. In the first part, we studied the interactions occuring between these models and antifungal polyene molecules. It has been reported that these molecules interacted preferentially with sterols. We specifically focused on Nystatin and Amphotericin B, two polyenes with a very similar chemical structure and presently used as a treatment against fungi and molds. Using different kind of model membranes, we showed PhosphatidylEthanolamine could have a very important role in the mechanism of action of these molecules. In the second part of this work, we studied the inhibition of the formation of a cristal called « hemozoïn », which is growing during the life cycle of the parasite responsible of malaria. This cristal is made of hematin, a toxic by-product of the degradation of hemoglobin, the main source of amino-acids for the parasite. Hematin and the inhibition of the growth of this cristal is a ideal molecular target to combat malaria. Chloroquine, mefloquine and new mefloquine-derivatives were studied. The study of the inhibition of the formation of the cristal was done using Langmuir monolayers as a biosensor. We showed that stereochemistry, but also lipophilicity of these compounds, are important parameters for the synthesis of more efficient antimalarial molecules.; L’objection générale de ces travaux est de comprendre les mécanismes d’interaction de molécules d’intérêt avec les membranes afin de faciliter la synthèse de molécules plus efficaces contre leurs cibles tout en étant moins toxique pour l’Homme. Dans la première partie de ces travaux, nous avons étudié les interactions entre ces modèles membranaires et les polyènes antifongiques, connus pour interagir avec les stérols des membranes plasmiques. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la Nystatine et à l’Amphotéricine B, deux molécules de structure chimique très proche et actuellement utilisées dans l’industrie pharmaceutique. L’utilisation de différents modèles membranaires et de techniques adaptées a montré que la PhosphatidylEthanolamine avait très vraisemblablement un rôle primordial dans le mécanisme d’interaction de ces molécules avec les membranes. Dans la deuxième partie de ces travaux, nous nous sommes intéressés à l’inhibition de la formation du cristal d’hémozoïne formé lors de la croissance du parasite responsable du paludisme. Ce cristal est formé d’hématine, hautement toxique pour le parasite. L’hématine et l’inhibition de la formation de l’hémozoïne constituent une cible moléculaire idéale pour combattre cette maladie. La chloroquine, la méfoquine et de nouveaux inhibiteurs dérivés de la méfloquine ont été utilisés. L’étude de l’inhibition de la formation du cristal s’est faite en utilisant des monocouches de Langmuir, servant ainsi de biocapteurs. Ces travaux ont montré que l’énantiomérie, mais aussi la lipophilicité des nouveaux composés antipaludiques sont des paramètres importants en vue de la synthèse de molécules plus efficaces.

This work begins with utilization of the calix[4]arene macrocycle as organizing platform of anti-infectious molecules shaped as prodrug. The concept has been explored using antibacterial (nalidixic acid) and antiviral (aciclovir, ganciclovir) molecules, chosen as models. The calixarene - anti-infectious conjugates synthesized have amphiphilic structure and are insoluble in aqueous media. Their interfacial behavior was studied via the air-water interface, considered as mimic of biological hydrophilic-hydrophobic interfaces, using Langmuir monolayers technique. Our results indicate that calixarene-based prodrugs spread at the air-water interface are able to release anti-infectious molecules into the subphase. The original methodology employed for interfacial reactivity studies could be applied to further calixarene-based prodrugs. A second project concerns the trifluoroacetate salt of tetra-p-(guanidinoethyl)-calix[4]arene (CX1). CX1 is antibacterial, active against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, with low eukaryotic cell toxicity. The aim of our work was to get more insight in the mechanism of action of CX1, involving bacterial wall disruption, by a physico-chemical approach. The Langmuir monolayers technique was employed in order to study interactions between CX1 and phospholipid monolayers spread at the air-water interface, used as models of bacterial membranes. Our results led us to propose a particular reorganization mode of bacterial membranes upon interactions with CX1. This proposal gives more understanding in the mechanism of biological activity of CX1, and could be helpful in developing new antibacterial calixarene derivatives, Le travail suivant est consacré d'une part à l'emploi du calix[4]arène comme une plate-forme organisatrice de principes actifs pour la conception de nouvelles prodrogues. Ce concept a été développé avec des substances antibactériennes ou antivirales, choisies comme modèles. Les conjugués calixarène - anti-infectieux ainsi synthétisés sont amphiphiles et insolubles dans l'eau. Leur comportement interfacial a été étudié via l'interface eau-air, mime d'une interface hydrophile-hydrophobe physiologique, à l'aide de la technique des films monomoléculaires de Langmuir. Nos résultats indiquent que ces prodrogues étalées à l'interface eau-air peuvent libérer leurs principes actifs dans la sous-phase. La méthodologie développée pour ces études de réactivité interfaciale pourrait à l'avenir être appliquée à d'autres prodrogues à base de calix[4]arène. Un second projet a concerné le trifluoroacétate de tétra-p-(guanidinoéthyl)-calix[4]arène (CX1). Ce composé présente des propriétés antibactériennes à large spectre, couplées à une faible toxicité cellulaire. Nos travaux ont visé à mieux comprendre son mode d'action, lié à une perturbation des parois bactériennes, par une approche physico-chimique. La technique de Langmuir a donc été employée afin d'étudier les interactions entre le CX1 et des films monomoléculaires de phospholipides étalés à l'interface eau-air, utilisés comme modèles de membrane bactérienne. Nos résultats nous ont permis de proposer un mode d'organisation des membranes bactériennes sous l'influence du CX1. Nous avons ainsi apporté des précisions sur son mécanisme d'action qui pourraient être utiles dans le développement de nouveaux calixarènes antibactériens

This work begins with utilization of the calix[4]arene macrocycle as organizing platform of anti-infectious molecules shaped as prodrug. The concept has been explored using antibacterial (nalidixic acid) and antiviral (aciclovir, ganciclovir) molecules, chosen as models. The calixarene - anti-infectious conjugates synthesized have amphiphilic structure and are insoluble in aqueous media. Their interfacial behavior was studied via the air-water interface, considered as mimic of biological hydrophilic-hydrophobic interfaces, using Langmuir monolayers technique. Our results indicate that calixarene-based prodrugs spread at the air-water interface are able to release anti-infectious molecules into the subphase. The original methodology employed for interfacial reactivity studies could be applied to further calixarene-based prodrugs. A second project concerns the trifluoroacetate salt of tetra-p-(guanidinoethyl)-calix[4]arene (CX1). CX1 is antibacterial, active against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, with low eukaryotic cell toxicity. The aim of our work was to get more insight in the mechanism of action of CX1, involving bacterial wall disruption, by a physico-chemical approach. The Langmuir monolayers technique was employed in order to study interactions between CX1 and phospholipid monolayers spread at the air-water interface, used as models of bacterial membranes. Our results led us to propose a particular reorganization mode of bacterial membranes upon interactions with CX1. This proposal gives more understanding in the mechanism of biological activity of CX1, and could be helpful in developing new antibacterial calixarene derivatives; Le travail suivant est consacré d'une part à l'emploi du calix[4]arène comme une plate-forme organisatrice de principes actifs pour la conception de nouvelles prodrogues. Ce concept a été développé avec des substances antibactériennes ou antivirales, choisies comme modèles. Les conjugués calixarène - anti-infectieux ainsi synthétisés sont amphiphiles et insolubles dans l'eau. Leur comportement interfacial a été étudié via l'interface eau-air, mime d'une interface hydrophile-hydrophobe physiologique, à l'aide de la technique des films monomoléculaires de Langmuir. Nos résultats indiquent que ces prodrogues étalées à l'interface eau-air peuvent libérer leurs principes actifs dans la sous-phase. La méthodologie développée pour ces études de réactivité interfaciale pourrait à l'avenir être appliquée à d'autres prodrogues à base de calix[4]arène. Un second projet a concerné le trifluoroacétate de tétra-p-(guanidinoéthyl)-calix[4]arène (CX1). Ce composé présente des propriétés antibactériennes à large spectre, couplées à une faible toxicité cellulaire. Nos travaux ont visé à mieux comprendre son mode d'action, lié à une perturbation des parois bactériennes, par une approche physico-chimique. La technique de Langmuir a donc été employée afin d'étudier les interactions entre le CX1 et des films monomoléculaires de phospholipides étalés à l'interface eau-air, utilisés comme modèles de membrane bactérienne. Nos résultats nous ont permis de proposer un mode d'organisation des membranes bactériennes sous l'influence du CX1. Nous avons ainsi apporté des précisions sur son mécanisme d'action qui pourraient être utiles dans le développement de nouveaux calixarènes antibactériens