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International audience; The safety of medicationMedication, along with the assessment of related risks, is relatively independent from policy-making in public health. It stems from specific decision-making processes and institutions. The conditions for studying the effects of drugs during clinical trials are quite different from the real conditions under which the medication will be used. Given this context, monitoring these processes is important, and must attain maximal reliability, whence several methodological problems. Among the various methods for assessing risks in large populations, pharmacoepidemiology provides an approach even though it was initially limited to studying the spread of infectious diseases.; La politique du médicament et de l’évaluation des risques afférents est relativement autonome de la politique de santé publique, elle relève de processus décisionnels et d’institutions qui lui sont spécifiques.Les conditions d’étude des effets des médicaments au cours des essais thérapeutiques sont très éloignées de ce que seront ses conditions réelles d’utilisation. Dans un tel contexte, la fonction de pharmacovigilance est donc importante et sa fiabilité doit être maximisée, ce qui pose de nombreux problèmes méthodologiques.Parmi les différentes méthodes permettant l’évaluation des risques au sein de populations importantes figure la pharmacoépidémiologie, une approche initialement réservée à l’étude de la propagation des maladies infectieuses.

The aim of the present work was to develop two analytical approaches dedicated to the analysis of new psychoactive substances in different biological matrices (blood, urine and hair). The first approach is based on untargeted screening by both biochip array technology chemiluminescence assay and liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometry (LC-HRMS) and the second corresponds to a targeted screening by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). These two approaches were then applied in observational studies to assess the consumption of NPS in high risk populations (overdose, drug abuse, drug facilitated crimes) in clinical and forensic settings. The last part of the work was devoted to the development of a new analytical tool for LC-HRMS data processing which made it possible to study the metabolism of 9 NPS In vitro on human liver microsomes (HLM) and In vivo in biological samples from drug users. This approach has enabled the creation of HRMS spectral library containing 228 metabolites, some of which have been proposed as relevant markers of NPS exposure.This work has resulted on 10 scientific publications and allowed to initiate many multidisciplinary collaborations., L’objectif de ce travail a été de développer deux approches analytiques dédiées à l’analyse toxicologique des nouveaux produits de synthèse (NPS) dans différentes matrices biologiques (sang, urine et cheveux). La première est basée sur le criblage non ciblé par chimiluminescence sur biopuces et chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution (LC-HRMS) et la deuxième correspond à un criblage ciblé par spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Ces deux approches ont ensuite été appliquées dans des études observationnelles pour évaluer la consommation de NPS dans des populations à risques de surdosage, de pharmacodépendance ou de soumission chimique dans un contexte clinique ou médico-judiciaire.La dernière partie a été consacrée au développement d’un nouvel outil analytique de traitement des données issues de la LC-HRMS qui a permis d’étudier le métabolisme de 9 NPS in vitro sur des cultures de microsomes du foie humain (HLM) et in vivo sur des échantillons biologiques d’usagers de ces drogues. Cette dernière approche a permis la création d’une bibliothèque de spectres de haute résolution composée de 228 métabolites dont certains ont été proposés comme marqueurs pertinents d’exposition aux NPS dont ils sont issus.Ce travail a été concrétisé par la rédaction de 10 publications scientifiques et a permis d’initier plusieurs collaborations pluridisciplinaires.