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Résumé: La voie JAK-STAT est impliquée dans de multiples mécanismes biologiques au sein de nombreux types cellulaires. Le bon fonctionnement de la voie JAK-STAT dans les cellules immunitaires et non-immunitaires de la muqueuse intestinale est indispensable au maintien de l'homéostasie intestinale. Il a été montré des dysfonctionnements de la voie JAK-STAT au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), elle constitue donc une cible thérapeutique de choix. L'avantage théorique des traitements anti-JAK par rapport aux traitements anti-cytokiniques classiques est de cibler l'action de plusieurs cytokines simultanément. La complexité de la voie JAK-STAT rend cependant peu lisible le mécanisme d'action précis des molécules anti-JAK. Il existe des inhibiteurs sélectifs et non sélectifs des JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Selon les concentrations, les anti-JAK dits sélectifs impactent tout de même l'ensemble des molécules de la famille JAK, du fait de leur forte homologie. Le tofacitinib, dont l'effet inhibiteur cible principalement JAK1 et JAK3, est le seul inhibiteur de JAK actuellement utilisé en pratique courante dans la rectocolite hémorragique (RCH). De nombreux autres inhibiteurs de JAK sont en cours de développement dans la maladie de Crohn et/ou la RCH. L'essai de phase III, SELECTION, évaluant le filgotinib, un inhibiteur sélectif de JAK1, a récemment montré l'efficacité de ce traitement pour induire et maintenir la rémission dans la RCH. L'unique effet indésirable rapporté comme significativement plus fréquent sous tofacitinib est le zona. Ce risque semble moindre pour les inhibiteurs sélectifs de JAK1. Du fait de la description dans le cadre d'un essai de sécurité à long terme de plusieurs cas d'accidents thromboemboliques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par tofacitinib (à une dose de 10 mg deux fois par jour), le traitement d'entretien par tofacitinib à la dose de 10 mg deux fois par jour chez des patients avec des facteurs de risque thromboembolique n'est pas recommandé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée, The JAK-STAT pathway is involved in many biological mechanisms, within multiple cell types. An optimal function of the JAK-STAT pathway in hematopoietic and non-hemopoietic cells of the intestinal mucosa is crucial to maintain a homeostatic intestinal barrier. Several dysfunctions of the JAK-STAT pathway have been linked to intestinal inflammation and Inflammatory Bowel Diseases (IBD). As compared to usual anti-cytokine treatments, JAK inhibitors have the theoretical advantage to inhibit simultaneously the production of several cytokines. As the JAK-STAT pathway is complex, the precise mechanism of action of JAK inhibitors remains unclear. While JAK inhibitors are designed to be selective or non-selective, even selective JAK inhibitors impact all JAK molecules due to the high homology of JAKs (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Tofacitinib, a pan-JAK inhibitor, is currently the only JAK inhibitor with FDA's and EMA's approvals to treat ulcerative colitis (UC). Several other JAK inhibitors are in various stages of development in Crohn's disease and/or UC. The phase III trial, SELECTION, recently showed that filgotinib, a JAK1 selective inhibitor, was efficient to induce and maintain remission in UC. There is a significantly increased risk of herpes zoster associated with tofacitnib. This risk seems less with JAK1 selective inhibitors. As several cases of thrombo-embolic diseases with tofacitinib (10 mg twice daily) in Rheumatoid Arthritis have been reported, it is not recommended to use tofactinib (10 mg twice daily) for maintenance treatment in patients with thrombo-embolic risk factors and therapeutic alternatives. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé: La voie JAK-STAT (Janus kinases-Signal Transducer and Activator of Transcription). est essentielle à la signalisation intracellulaire provenant d'une cinquantaine de ligands (cytokines), en particulier les interleukines (IL) et les interférons qui se lient aux récepteurs cytokiniques membranaires. La voie JAK-STAT, par son caractère redondant et ubiquitaire, est un élément central dans la modulation de la réponse immunitaire, notamment au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Le rôle de la voie JAK-STAT dans la dysfonction immunitaire au cours des MICI concerne aussi bien l'immunité adaptative que l'immunité innée. L'inhibition pharmacologique des STAT est plus difficile à obtenir que celle des JAK, en raison de l'importance des séquences communes et redondantes entre les différents types de STAT. La complexité du fonctionnement de STAT3 qui peut avoir des rôles opposés selon le type de cellules (épithéliales ou lymphocytaires) dans laquelle elle s'exprime. Cibler la voie JAK-STAT est un défi pharmacologique au vu de la complexité de cette voie de signalisation. Il paraît important de pouvoir prédire les potentiels effets indésirables des inhibiteurs de JAK, par exemple à l'aide d'études précliniques. Le tofacitinib est une petite molécule orale dont l'effet inhibiteur cible principalement JAK1 et JAK3, et dans une moindre mesure JAK2 et TYK2. Le tofacitinib a récemment fait la preuve de son efficacité contre placebo en traitement d'induction et de maintenance dans la RCH. The JAK-STAT (Janus kinases-Signal Transducer and Activator of Transcription) pathway is essential for intracellular signaling from about fifty ligands (cytokines), particularly interleukins (IL) and interferons that bind to membrane cytokine receptors. The JAK-STAT pathway, by its redundant and ubiquitous character, is a central element in the modulation of the immune response, especially during IBD. The role of the JAK-STAT pathway in immune dysfunction in IBD involves both adaptive and innate immunity. The pharmacological inhibition of STAT is more difficult to obtain than that of JAK, because of the importance of common and redundant sequences between different types of STAT. the complexity of the functioning of STAT3 which can have opposite roles according to the type of cells (epithelial or lymphocytic) in which it is expressed. Targeting the JAK-STAT pathway is therefore a pharmacological challenge given the complexity of this signaling pathway. It therefore seems important to be able to predict the potential adverse effects of JAK inhibitors, for example using preclinical studies. Tofacitinib is a small oral molecule whose inhibitory effect mainly targets JAK1 and JAK3, and to a lesser extent JAK2 and TYK2. Recently, tofacitinib has been shown to be effective against placebo in induction therapy and maintenance in UC. [ABSTRACT FROM AUTHOR]