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Phenylketonuria is the most common inborn error of metabolism and causes irreversible mental retardation if left untreated. Its newborn screening was made possible by the technique of blood collection on filter paper developed by Robert Guthrie. Neonatal PKU screening began in France in the early 1970s. It was initially carried out by a bacteriological method, then by fluorometry, and finally, since 2020, by tandem mass spectrometry. More than 35 million newborns have been screened to date. This resulted in the diagnosis of more than 3,500 children with PKU or mild hyperphenylalaninemia. The management of these children has improved over time, in particular thanks to the techniques of biochemistry and molecular genetics which lead to an accurate diagnosis and the arrival of drug treatment by sapropterin. Thanks to this screening, which allows for early management, the prognosis of PKU has been transformed and, although neurological or behavioral problems may arise, these patients are living normally today., La phénylcétonurie (PCU) est la plus fréquente des erreurs innées du métabolisme et entraîne un retard mental irréversible en l’absence de traitement. Son dépistage néonatal a été rendu possible grâce à la technique de recueil de sang sur papier buvard mise au point par Robert Guthrie. Le dépistage néonatal de la PCU a débuté en France au début des années 1970. Il a été initialement réalisé par une technique bactériologique, puis fluorimétrique et, enfin, depuis 2020 par spectrométrie de masse en tandem. Plus de 35 millions de nouveau-nés ont été dépistés à ce jour, ce qui a permis de diagnostiquer plus de 3 500 enfants porteurs de PCU ou hyperphénylalaninémie modérée. La prise en charge de ces enfants a évolué avec le temps, en particulier grâce aux techniques de biochimie et de génétique moléculaire qui permettent un diagnostic précis et grâce à l’arrivée d’un traitement médicamenteux par saproptérine. Grâce à ce dépistage, qui permet une prise en charge précoce, le pronostic de la PCU a été transformé et, même s’il peut survenir des problèmes neurologiques ou comportementaux, ces patients ont une vie normale aujourd’hui.

The prognosis for phenylketonuria (PKU) has been improved by neonatal screening and dietary management via a low-phenylalanine diet. This treatment must be followed throughout life, which induces severe compliance problems. Drug treatment with sapropterin (or BH4) has come to help a reduced percentage of patients who respond to this drug. A subcutaneous enzyme therapy is available in the USA and has obtained European marketing authorization, but generates significant side effects, which limits its effectiveness. New therapeutic options for PKU are currently being developed, in particular gene therapy. The purpose of this article is to take stock of the pathophysiology and the various new therapeutic modalities currently in development.La phénylcétonurie - De la diététique à la thérapie génique.Le pronostic de la phénylcétonurie (PCU) a été transformé par le dépistage néonatal et la prise en charge diététique via un apport contrôlé en phénylalanine. Ce traitement doit être suivi toute la vie durant, ce qui pose des problèmes de compliances importants. Un traitement médicamenteux par saproptérine (ou BH4) est venu apporter une aide à un pourcentage réduit de patients qui répondent à ce médicament. Une enzymothérapie par voie sous-cutanée est disponible aux États-Unis et a obtenue une AMM européenne, mais génère des effets secondaires importants, ce qui en limite l’efficacité. De nouvelles options thérapeutiques de la PCU sont actuellement en développement, en particulier par thérapie génique. Le but de cet article est de faire le point sur la physiopathologie et sur les différentes nouvelles modalités thérapeutiques actuellement en développement.

International audience; Le pronostic de la phénylcétonurie (PCU) a été transformé par le dépistage néonatal et la prise en charge diététique via un apport contrôlé en phénylalanine. Ce traitement doit être suivi toute la vie durant, ce qui pose des problèmes de compliances importants. Un traitement médicamenteux par saproptérine (ou BH4) est venu apporter une aide à un pourcentage réduit de patients qui répondent à ce médicament. Une enzymothérapie par voie sous-cutanée est disponible aux États-Unis et a obtenue une AMM européenne, mais génère des effets secondaires importants, ce qui en limite l’efficacité. De nouvelles options thérapeutiques de la PCU sont actuellement en développement, en particulier par thérapie génique. Le but de cet article est de faire le point sur la physiopathologie et sur les différentes nouvelles modalités thérapeutiques actuellement en développement.

Resume Des aliments dietetiques destines a des fins medicales speciales (ADDFMS) contenant une fraction proteique a base de proteines de riz hydrolysees (PRH) sont commercialises en Europe depuis les annees 2000 pour le traitement de l’allergie aux proteines de lait de vache (APLV). Les formules a base de PRH (FPRH) sont proposees comme une alternative vegetale aux formules a base de proteines de lait de vache extensivement hydrolysees (FPLV-eH) a cote des formules de proteines de soja dont l’utilisation dans l’APLV est controversee. Les FPRH ne contiennent pas de phyto-estrogenes et sont produites a partir de riz non genetiquement modifie. Les FPRH sont d’origine vegetale, a l’exception de l’ajout de vitamine D3 (cholecalciferol). Comme la teneur en acides amines des proteines de riz differe de celle des proteines du lait de femme, la qualite proteique de ces formules est amelioree par addition de lysine, threonine et tryptophane libres. La consommation de FPRH a augmente : par exemple, en France, elle represente 4,9 %, en volume, de toutes les formules destinees aux enfants de 0 a 3 ans. Plusieurs etudes ont montre l’efficacite des FPRH dans le traitement de l’APLV. Elles assurent une croissance satisfaisante des les 1res semaines de vie des nourrissons et des enfants en bas âge, tant chez les enfants en bonne sante que chez ceux atteints d’APLV. Les FPRH peuvent etre utilisees pour traiter les enfants atteints d’APLV soit d’emblee, soit en deuxieme intention en cas de mauvaise tolerance aux FPLV-eH pour des raisons organoleptiques ou par manque d’efficacite. En France, le cout des FPRH est proche de celui des preparations standard premium pour nourrissons ou de suite.

National audience; ’ARFID (trouble d’alimentation sélective et/ou d’évitement) a été récemment ajouté au DSM V dans la classification des troubles du comportement alimentaire (TCA). L’ARFID se caractérise par un manque d’intérêt pour l’alimentation ou un évitement de certains aliments, en raison de leurs caractéristiques sensorielles se traduisant par un déficit d’apports nutritionnels. Ce comportement peut entraîner des carences nutritionnelles importantes et peut, dans les cas graves, générer une dépendance aux suppléments nutritionnels oraux et interférer avec le fonctionnement psychosocial. La prévalence de l’ARFID peut atteindre 3 % dans la population générale. L’ARFID est souvent associée à des symptômes gastro-intestinaux et apparaît principalement chez les enfants souffrant de troubles anxieux. Compte tenu de la forte prévalence de ce trouble alimentaire, une enquête nutritionnelle systématique rapide devrait être réalisée à chaque consultation pédiatrique. Le traitement doit être adapté à la gravité du problème nutritionnel et peut nécessiter une hospitalisation avec une prise en charge multidisciplinaire (pédiatre, nutritionniste, diététicien, psychologues et orthophonistes).

International audience

National audience

International audience; L-2-hydroxyglutaric aciduria is a rare genetic neurometabolic disease. It occurs in childhood with mental retardation, cerebellar ataxia, and epilepsy. Macrocephaly is present in half of the cases. Diagnosis is based on clinical symptoms, biological and radiological findings, and molecular testing. Specific treatments can improve the spontaneous progression of the disease. We examined two independent patients who presented with L-2-hydroxyglutaric aciduria. Clinical presentation led to cerebral MRI and urinary organic acid chromatography. The genetic analysis confirmed the diagnosis. Under specific treatment, the progression of the disease was subsequently stopped. L-2-hydroxyglutaric aciduria shares common symptoms with other genetic and metabolic diseases. However, the association of a distinct phenotype and typical MRI abnormalities (such as a high signal in the subcortical white matter, pallidum, and dentate nuclei) should draw the clinician's attention to this diagnosis. It can easily be suspected with a simple urinary analysis and can then be confirmed by genetic testing. With this case report, we show the importance of genetic identification to begin treatment with riboflavin. Early detection of L-2-hydroxyglutaric aciduria based on MRI abnormalities can enable rapid initiation of treatment and prevent disease progression.

Phenylketonuria is a hereditary metabolic disease, characterized by deficiency of phenylalanine hydroxylase, an enzyme necessary for the transformation of phenylalanine into tyrosine. Untreated, phenylketonuria leads to mental retardation, sometimes profound, as well as hypopigmentation. Dietary phenylalanine restriction allows patients to lead almost normal lives. Phenylalanine is toxic to fetal development and severe disorders occur in the children of women whose phenylketonuria is untreated during pregnancy. These women must be informed that they must plan pregnancy and begin dietary restrictions in the preconceptional period. France has set up routine neonatal screening in view of the incidence of this disease (1/17000 in France) and the existence of effective treatment. Since 1970, approximately 1600 infants with phenylketonuria have thus been diagnosed and treated. Strict metabolic control is necessary during the first 10 years of life, after which the diet can be progressively enlarged. Dietary restriction must resume before any pregnancy. Advances in treatment: a study published in 2002 showed that some patients deficient in phenylalanine hydroxylase are sensitive to pharmacological doses of tetrahydrobiopterin (BH4), a cofactor of this 'enzyme essential to the transformation of phenylalanine into tyrosine. Some patients treated by this cofactor have normal levels of phenylalanine intake. While only a few patients have so far received this alternative treatment, intermediate and long-term experiments are currently being evaluated.

Thèse confidentielle; Non disponible

Due to the risk of the impairment of Executive functions (EF), medical recommendations advocate asystematic follow up of the neuropsychological development for children with early and continuously treated phenylketonuria (ECT-PKU). However, there are discrepancies in the practical modalities of evaluation.This thesis is looking to question the relevance of the different evaluation tools for the EF with regards to the understanding of these children’s neuropsychological phenotype. It is about bringing evaluation recommendations and comparing them with the current guidelines. In this context, thirty one children with ECTPKU have been evaluated with executive tasks based on performance, and with a questionnaire assessing everyday executive functioning at home and at school.The results confirm some executive difficulties compared to control children. The difficulties described by the parents and teachers seem to be increased in relation to the disorders observed during the tasks. This suggests that these two types of tools evaluate different executive aspects. This work recommends the use of varied and complementary tools and it justifies the relevance of a plural and exhaustive evaluation of the different executive components. The major issue of the tools currently available remains. In this perspective, the pluridisciplinary dynamic associating clinicians and scholars is to be encouraged in order to offer reliable tools and thus allowing an evaluation, and a care and support, that are closer and more appropriate to the patient's difficulties., En raison du risque de perturbation des fonctions exécutives (FE), les recommandations médicales préconisent un suivi systématique du développement neuropsychologique des enfants atteints de phénylcétonurie, diagnostiqués et traités précocement (PCU-TP). En revanche, des divergences existent quant aux modalités pratiques d’évaluation. Ce travail de thèse a pour objectif d’interroger la pertinence de différents outils d’évaluation des FE en regard de la compréhension du phénotype neuropsychologique de ces enfants. Il s’agit d’apporter des préconisations d'évaluation puis de les confronter aux recommandations actuellement en vigueur. Dans ce contexte, 31 enfants PCU-TP ont été évalués à l’aide de tâches exécutives basées sur la performance et d’un questionnaire évaluant les comportements exécutifs à la maison et à l'école. Les résultats confirment la présence de difficultés exécutives par rapport à des enfants contrôles. Les difficultés décrites par l'entourage semblent majorées en regard des troubles observés aux tâches, suggérant que ces deux types d’outil évaluent des aspects exécutifs différents. Ce travail incite à préconiser l’utilisation d’outils variés et complémentaires et justifie la pertinence d’une évaluation plurielle et exhaustive des différentes composantes exécutives.Reste le problème majeur des outils actuellement disponibles. Dans cette perspective, la dynamique pluridisciplinaire associant cliniciens et universitaires est à encourager afin de proposer des outils fiables, permettant une évaluation puis une prise en charge au plus près des difficultés des patients.

We studied the methylation pathways in liver tissue from fetal NTDs and controls. We identified a vitamin B12 and SAM deficiency and also decreased activities of MTR and MTHFR in NTDs tissue. These results provide evidence that vitamin B12 supplementation should be associated with folate supplementation in early pregnancy in order to prevent the occurrence of these NTDs. We also studied the interactions of MTR with MMACHC by using cell lines patients with MTR and MMACHC deficiency. This study suggests a regulatory role of MTR in the intracellular CNCbl metabolism by splicing of two MTR transcripts encoding the functional enzyme of the expected size and a truncated non-functional protein, respectively., Nous avons étudié les aspects biochimiques, enzymologiques et génétiques des voies de la méthylation sur les foies foetaux issus d'abortum pour AFTN et témoins. Nous avons mis en évidence un déficit de la vitamine B12 et de la SAM et une baisse des activités MTR et MTHFR dans les tissus AFTN. Ces résultats permettent d'établir qu'une supplémentation en B12 devrait être associée à la supplémentation en folates réalisée en début de grossesse afin de prévenir la survenue de ces AFTN. Nous avons aussi étudié les interactions entre MTR et MMACHC en utilisant des lignées cellulaires de patients porteurs de déficits en MTR (cblG, variant-cblG) et en MMACHC (cblC). Cette étude suggère un rôle régulateur de la MTR dans le métabolisme intracellulaire de la CNCbl, par l'épissage de MTR de deux transcrits codant pour l'enzyme fonctionnelle de taille attendue et une protéine tronquée non fonctionnelle, respectivement.

Worldwide, hepatocellular carcinoma (HCC) and lung cancer (LC) represent a major public health problem. Previous studies reported associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in DNA repair or monocarbon metabolism (MCM) genes and LC or HCC risk. However, influences of these SNPs on LC or HCC risk have not been comprehensively evaluated. Our study aimed to identify potential interesting DNA repair and MCM gene variants associated with HCC risk in cirrhotic Caucasians. To this end, we used the Illumina's GoldenGate® technology and performed a comprehensive investigation of 384 SNPs on 94 DNA repair genes and 384 SNPs on 77 MCM genes. This comprehensive SNP-array fine mapping approach was also used to identify potential interesting DNA repair gene variants associated with susceptibility to LC in Caucasians. Our results showed that six variants on BRIP1 gene (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase: rs4986763, rs4986764, rs1557720, rs4986765, rs2191248, and rs11871785) were significantly associated with HCC risk in patients carrying hepatitis virus-associated cirrhosis under an additive genetic model. After false discovery rate (FDR) correction for multiple testing, BRIP1 rs4986764 and rs1557720 displayed statistically significant associations with HCC risk. Two SNPs on GGH gene were associated with HCC risk in patients carrying non viral cirrhosis. In our study, only POLL rs3730477 was associated with an increased LC risk under a recessive genetic model (OR=2.81, 95% CI 1.51?5.24). Lastly, we evaluated hematologic changes and levels of DNA adducts, 8-oxodG, dU, and m5dC in Cotonou's motorbike taxi drivers (MBTD) - exposed to air pollution by benzene and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - compared to unexposed controls. Compared to controls, MBTD displayed a significant decrease in the number of white blood cells, lymphocytes, neutrophils and platelets, with the formation of an unknow DNA adduct, whereas uracil misincorporation and 8-oxodG levels in DNA were significantly increased. In conclusion, we identified six variants on BRIP1 gene and two variants on GGH gene that are associated with susceptibility to HCC. In addition, POLL rs3730477 variant was associated with susceptibility to LC. Replication of these findings in independent cohorts is warranted, Mondialement, le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cancer du poumon (CP) constituent un problème majeur de santé publique. Plusieurs études d'association gène candidat ont montré que les SNPs de gènes candidats à la réparation d'ADN et au métabolisme des monocarbones (MMC) influencent le risque de CHC et CP. Toutefois, aucune étude n'a évalué, de façon exhaustive, l'influence des SNPs de la réparation d'ADN ou du MMC avec le risque de CP ou de CHC. Notre étude vise à identifier - à l'aide de deux SNP array de 384 SNPs - les polymorphismes génétiques de la réparation d'ADN et du MMC qui sont prédictifs du risque de CHC chez des Caucasiens cirrhotiques. Nous avons aussi recherché les déterminants génétiques de la réparation d'ADN associés au risque de CP. Nos résultats ont montré que six SNPs du gène BRIP1 (BRCA1interacting protein C?terminal helicase ; rs4986763, rs4986764, rs1557720, rs4986765, rs2191248, et rs11871785) étaient significativement associés au risque de CHC chez les patients porteurs d'une cirrhose d'étiologie virale selon le modèle génétique additif. Après correction de "False Discovery Rate", BRIP1 rs4986764 et rs1557720 étaient significativement associés au risque de CHC. Deux SNPs du MMC situés sur GGH (rs11545076 et rs11545077) étaient significativement associés au risque de CHC chez les patients porteurs d'une cirrhose d'étiologie non virale. Par ailleurs, seul le polymorphisme POLL rs3730477 était associé à un risque accru de CP dans le modèle génétique récessif. La dernière partie de notre étude était consacrée à l'analyse comparée d'hémogrammes et des dommages d'ADN chez des conducteurs de taxi-moto (CTM) de Cotonou - exposés à l?air pollué par le benzène et les HAPs -, et les témoins non exposés. Nos résultats ont montré une réduction significative du nombre des globules blancs, lymphocytes, neutrophiles et plaquettes, avec une misincorporation accrue d'uracile, de 8 oxodG et la présence d'un adduit majeur d'ADN chez les CTM par rapport aux témoins. En conclusion, nous avons identifié six variants sur BRIP1 et deux variants sur GGH associés au risque de CHC sur une cirrhose d'étiologie virale et non virale, respectivement. De plus, nous avons montré que POLL rs3730477 est un prédicteur significatif du risque de cancer du poumon. Une validation de ces résultats dans des cohortes indépendantes s'avère indispensable

Les troubles du rythme ventriculaire graves sur coeur sain représentent environ 5 à 10 cas pour 100000 patients. Les anomalies de l'oxydation des acides gras pourraient expliquer certains cas de morts subites cardiaques inexpliquées. Cependant, ces étiologies sont rarement recherchées lors du bilan initial. Nous avons étudié 18 patients ayant présenté une mort subite cardiaque inexpliquée ayant bénéficié de l'implantation d'un défibrillateur automatique implantable. Nous n'avons pas pu mettre en évidence avec certitudes d'anomalies de la bêta oxydation. Il existe cependant un doute sur un possible déficit en CPT II (carnitine palmitoyl transférase detype II) chez un patient. D'autres part, certains patients présenteraient des signes modestes de dysfonction mitochondriale pouvant expliquer certains cas d'arythmie ventriculaire. Il serait certainement intéressant d'évaluer ces hypothèses sur des études de plus grande ampleur

Obesity is an important health problem which begins during early childhood. Many prevention actions have been tried in France to limit the prevalence of obesity. Among these actions, the French Agency of safety of foods (AFSSA) published guidelines in 2004 about the relevance of the morning snack which is given during school time. The aim of this work was to evaluate the knowledge of school teachers and of parents about the obesity of 769 children aged 4 to 5 years old and who are currently in the second year of the nursery school. This work focused on the practice of the morning snack in theses school classes and on the knowledge of the teachers about the content of the 2004 guidelines of AFSSA. These studies have been conducted in 49 schools located in the department of Vosges. The results showed that teachers and parents are aware of the problem of children obesity. They all know that children obesity can induce health problems, but they ignore what are the risk factors of obesity. Teachers and parents are considering positively the morning snack practice during school time. They do not understand the guidelines of AFSSA. In fact they do not know the content of this recommendation. To conclude, it seems that teachers are not convinced by the importance of the AFSSA guidelines about the morning snack. As the school time could be used to educate children and parents about theprevention of childhood obesity, there is a real need for better information of the nursery school teachers about the use and the dangers of the morning snack at school; L'obésité est un important problème de santé qui débute dès la prime enfance. Beaucoup d'actions de prévention ont été tentées, en France, pour limiter l'augmentation de la prévalence de l'obésité. Parmi ces actions, l'AFSSA a émis un avis en 2004, concernant la pratique de la collation matinale en école maternelle.L'objectif de ce travail a été d?évaluer les connaissances des professeurs des écoles et des parents, sur le sujet de l?obésité infantile, de 485 enfants scolarisés en moyenne section. Ce travail a été axé sur la pratique de la collation matinale et sur l'évaluation des connaissances des professeurs des écoles sur le contenu de l'avis de l'AFSSA sur ce sujet. Cette enquête a été menée dans 49 écoles maternelles vosgiennes. Les résultats montrent que les professeurs des écoles ainsi que les parents se sentent préoccupés par le sujet de l?obésité infantile. Ils savent que l'obésité chez l'enfant peut induire des problèmes de santé mais en connaissent assez mal les facteurs de risque. Les professeurs des écoles et les parents sont souvent satisfaits de la collation matinale et accueillent souvent l?avis de l'AFSSA avec incompréhension. Ces recommandations sont, en réalité, assez mal connues. Pour conclure, il semble que les professeurs des écoles ne sont pas convaincus de l?importance du message contenu dans les recommandations de l?AFSSA. Il existe une réelle nécessité à mieux former les professeurs des écoles sur les pratiques et les dangers de la collation matinale à l'école

Les méningites bactériennes, urgences thérapeutiques majeures touchant avec prédilection les enfants, sont aujourd'hui encore responsables d'une forte mortalité et morbidité. Nous analysons deux cohortes d'enfants atteints de méningite purulente communautaire, l'une à Dakar et l'autre à Nancy. Les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et pronostiques des deux populations sont étudiées et comparées. Nous avons observé 130 cas au Sénégal et 33 cas en France sur la même période d'étude de 5 ans, de 1998 à 2003. Les enfants sont globalement plus âgés à Dakar et le délai de prise en charge thérapeutique est plus long. La durée d'hospitalisation moyenne est la même: 18 jours. Les enfants âgés de 1 à 12 mois sont les plus touchés. Un germe est retrouvé dans 70 % des cas à Dakar (méningocoque: 32 %, haemophilus influenzae b : 12 %, pneumocoque: Il %) et dans 53% des cas à Nancy (pneumocoque: 24 % et méningocoque: 9 %). Il existe en Afrique une surmortalité (23 % versus 12 %) et un taux de complications plus élevé (50 % versus 15 %) mais les moyens thérapeutiques et de prévention sont très différents. En effet, la vaccination est bien plus importante en France qu'au Sénégal. Dans la prise en charge des méningites purulentes de l'enfant, l'urgence reste la vaccination de masse à associer au développement d'un réseau de surveillance bactériologique et à la formation de personnel compétent.