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The recent development of hybrid imaging combining Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an opportunity to exploit images of a same structure obtained simultaneously and providing complementary information. This also represents a real challenge due to the difference of nature and voxel size of the images. This new technology offers attractive prospects in oncology, and more precisely in neuro-oncology thanks to the contrast between the soft tissues provided by the MRI images. In this context, and as part of the PIM (Physics in Medicine) project of Paris-Saclay University, the goal of this thesis was to develop a multimodal segmentation pipeline adapted to PET and MRI images, including a tumor detection method in PET and MRI, and a segmentation method of the tumor in MRI. This process must be generic to be applied to multiple brain pathologies, of different nature, and for different clinical application. The first part of the thesis focuses on tumor detection using a hierarchical approach. More precisely, the detection method uses a new spatial context criterion applied on a max-tree representation of the MRI and PET images to select potential lesions. The second part presents a MRI tumor segmentation method using a variational approach. This method minimizes a globally convex energy function guided by PET information. Finally, the third part proposes an extension of the detection and segmentation methods developed previously to MRI multimodal segmentation, and also to longitudinal follow-up. The detection and segmentation methods were tested on images from several data bases, each of them standing for a specific brain pathology and PET radiotracer. The dataset used for PET-MRI detection and segmentation is composed of PET and MRI images of gliomas and meningiomas acquired from different systems, and images of brain lesions acquired on the hybrid PET-MRI system of Frédéric Joliot Hospital at Orsay. The detection method was also adapted to multimodal MRI imaging to detect multiple sclerosis lesions and follow-up studies. The results show that the proposed method, characterized by a generic approach using flexible parameters, can be adapted to multiple clinical applications. For example, the quality of the segmentation of images from the hybrid PET-MR system was assessed using the Dice coefficient, the Hausdorff distance (HD) and the average distance (AD) to a manual segmentation of the tumor validated by a medical expert. Experimental results on these datasets show that lesions visible on both PET and MR images are detected, and that the segmentation delineates precisely the tumor contours (Dice, HD and MD values of 0.85 ± 0.09, 7.28 ± 5.42 mm and 0.72 ± 0.36mm respectively)., L’essor récent de l’imagerie hybride combinant la Tomographie par Emission de Positons (TEP) à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une opportunité permettant d’exploiter des images d’un même territoire anatomo-pathologique obtenues simultanément et apportant des informations complémentaires. Cela représente aussi un véritable défi en raison de la différence de nature et de résolution spatiale des données acquises. Cette nouvelle technologie offre notamment des perspectives attrayantes en oncologie, et plus particulièrement en neuro-oncologie grâce au contraste qu’offre l’image IRM entre les tissus mous. Dans ce contexte et dans le cadre du projet PIM (Physique et Ingénierie pour la Médecine) de l’Université Paris-Saclay, l’objectif de cette thèse a été de développer un processus de segmentation multimodale adapté aux images TEP et IRM, comprenant une méthode de détection des volumes tumoraux en TEP et IRM, et une technique de segmentation précise du volume tumoral IRM. Ce processus doit être suffisamment générique pour s’appliquer à diverses pathologies cérébrales, différentes par leur nature même et par l’application clinique considérée. La première partie de la thèse aborde la détection de tumeurs par une approche hiérarchique. Plus précisément, la méthode de détection, réalisée sur les images IRM ou TEP, repose sur la création d’un nouveau critère de contexte spatial permettant de sélectionner les lésions potentielles par filtrage d’une représentation de l’image par max-tree. La deuxième partie de la thèse concerne la segmentation du volume tumoral sur les images IRM par une méthode variationnelle par ensembles de niveaux. La méthode de segmentation développée repose sur la minimisation d’une énergie globalement convexe associée à une partition d’une image RM en régions homogènes guidée par des informations de la TEP. Enfin, une dernière partie étend les méthodes proposées précédemment à l’imagerie multimodale IRM, notamment dans le cadre de suivi longitudinal. Les méthodes développées ont été testées sur plusieurs bases de données, chacune correspondant à une pathologie cérébrale et un radiotraceur TEP distincts. Les données TEP-IRM disponibles comprennent, d’une part, des examens de méningiomes et de gliomes acquis sur des machines séparées, et d’autre part, des examens réalisés sur le scanner hybride du Service Hospitalier Frédéric Joliot d’Orsay dans le cadre de recherches de tumeurs cérébrales. La méthode de détection développée a aussi été adaptée à l’imagerie multimodale IRM pour la recherche de lésions de sclérose en plaques ou le suivi longitudinal. Les résultats obtenus montrent que la méthode développée, reposant sur un socle générique, mais étant aussi modulable à travers le choix de paramètres, peut s’adapter à diverses applications cliniques. Par exemple, la qualité de la segmentation des images issues de la machine combinée a été mesurée par le coefficient de Dice, la distance de Hausdorff (DH) et la distance moyenne (DM), en prenant comme référence une segmentation manuelle de la tumeur validée par un expert médical. Les résultats expérimentaux sur ces données montrent que la méthode détecte les lésions visibles à la fois sur les images TEP et IRM, et que la segmentation contoure correctement la lésion (Dice, DH et DM valant respectivement 0, 85 ± 0, 09, 7, 28 ± 5, 42 mm et 0, 72 ± 0, 36mm).

The recent development of hybrid imaging combining Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an opportunity to exploit images of a same structure obtained simultaneously and providing complementary information. This also represents a real challenge due to the difference of nature and voxel size of the images. This new technology offers attractive prospects in oncology, and more precisely in neuro-oncology thanks to the contrast between the soft tissues provided by the MRI images. In this context, and as part of the PIM (Physics in Medicine) project of Paris-Saclay University, the goal of this thesis was to develop a multimodal segmentation pipeline adapted to PET and MRI images, including a tumor detection method in PET and MRI, and a segmentation method of the tumor in MRI. This process must be generic to be applied to multiple brain pathologies, of different nature, and for different clinical application. The first part of the thesis focuses on tumor detection using a hierarchical approach. More precisely, the detection method uses a new spatial context criterion applied on a max-tree representation of the MRI and PET images to select potential lesions. The second part presents a MRI tumor segmentation method using a variational approach. This method minimizes a globally convex energy function guided by PET information. Finally, the third part proposes an extension of the detection and segmentation methods developed previously to MRI multimodal segmentation, and also to longitudinal follow-up. The detection and segmentation methods were tested on images from several data bases, each of them standing for a specific brain pathology and PET radiotracer. The dataset used for PET-MRI detection and segmentation is composed of PET and MRI images of gliomas and meningiomas acquired from different systems, and images of brain lesions acquired on the hybrid PET-MRI system of Frédéric Joliot Hospital at Orsay. The detection method was also adapted to multimodal MRI imaging to detect multiple sclerosis lesions and follow-up studies. The results show that the proposed method, characterized by a generic approach using flexible parameters, can be adapted to multiple clinical applications. For example, the quality of the segmentation of images from the hybrid PET-MR system was assessed using the Dice coefficient, the Hausdorff distance (HD) and the average distance (AD) to a manual segmentation of the tumor validated by a medical expert. Experimental results on these datasets show that lesions visible on both PET and MR images are detected, and that the segmentation delineates precisely the tumor contours (Dice, HD and MD values of 0.85 ± 0.09, 7.28 ± 5.42 mm and 0.72 ± 0.36mm respectively).; L’essor récent de l’imagerie hybride combinant la Tomographie par Emission de Positons (TEP) à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une opportunité permettant d’exploiter des images d’un même territoire anatomo-pathologique obtenues simultanément et apportant des informations complémentaires. Cela représente aussi un véritable défi en raison de la différence de nature et de résolution spatiale des données acquises. Cette nouvelle technologie offre notamment des perspectives attrayantes en oncologie, et plus particulièrement en neuro-oncologie grâce au contraste qu’offre l’image IRM entre les tissus mous. Dans ce contexte et dans le cadre du projet PIM (Physique et Ingénierie pour la Médecine) de l’Université Paris-Saclay, l’objectif de cette thèse a été de développer un processus de segmentation multimodale adapté aux images TEP et IRM, comprenant une méthode de détection des volumes tumoraux en TEP et IRM, et une technique de segmentation précise du volume tumoral IRM. Ce processus doit être suffisamment générique pour s’appliquer à diverses pathologies cérébrales, différentes par leur nature même et par l’application clinique considérée. La première partie de la thèse aborde la détection de tumeurs par une approche hiérarchique. Plus précisément, la méthode de détection, réalisée sur les images IRM ou TEP, repose sur la création d’un nouveau critère de contexte spatial permettant de sélectionner les lésions potentielles par filtrage d’une représentation de l’image par max-tree. La deuxième partie de la thèse concerne la segmentation du volume tumoral sur les images IRM par une méthode variationnelle par ensembles de niveaux. La méthode de segmentation développée repose sur la minimisation d’une énergie globalement convexe associée à une partition d’une image RM en régions homogènes guidée par des informations de la TEP. Enfin, une dernière partie étend les méthodes proposées précédemment à l’imagerie multimodale IRM, notamment dans le cadre de suivi longitudinal. Les méthodes développées ont été testées sur plusieurs bases de données, chacune correspondant à une pathologie cérébrale et un radiotraceur TEP distincts. Les données TEP-IRM disponibles comprennent, d’une part, des examens de méningiomes et de gliomes acquis sur des machines séparées, et d’autre part, des examens réalisés sur le scanner hybride du Service Hospitalier Frédéric Joliot d’Orsay dans le cadre de recherches de tumeurs cérébrales. La méthode de détection développée a aussi été adaptée à l’imagerie multimodale IRM pour la recherche de lésions de sclérose en plaques ou le suivi longitudinal. Les résultats obtenus montrent que la méthode développée, reposant sur un socle générique, mais étant aussi modulable à travers le choix de paramètres, peut s’adapter à diverses applications cliniques. Par exemple, la qualité de la segmentation des images issues de la machine combinée a été mesurée par le coefficient de Dice, la distance de Hausdorff (DH) et la distance moyenne (DM), en prenant comme référence une segmentation manuelle de la tumeur validée par un expert médical. Les résultats expérimentaux sur ces données montrent que la méthode détecte les lésions visibles à la fois sur les images TEP et IRM, et que la segmentation contoure correctement la lésion (Dice, DH et DM valant respectivement 0, 85 ± 0, 09, 7, 28 ± 5, 42 mm et 0, 72 ± 0, 36mm).

Context: Over past decades, human activities have led to the emergence and the increaseof environmental pollutants. In parallel, a progression of the incidence of some chronic diseaseslike cancer, neurodegenerative diseases and reproductive issues was observed. In this context,new disciplines like environmental epidemiology or expology have developed greatly in order toanalyze the association between pollutants and diseases in human populations. The main challenge is to estimate at its best individual exposure to pollutants, particularly in a retrospective way. The objective of our thesis was to contribute to the development of newmethods for the assessment of exposures to pesticides and electromagnetic fields, usable in studies about the association with chronic diseases.Methods: We built two kinds of exposure assessment tools: i) two job-exposure matrices focusingon occupational exposure to pesticides, one specific to agriculture (PESTIMAT) and one usable inthe general population (PESTIPOP). For that purpose, we used various data sources likeexpert assessment and questionnaires (from a case-control study in the general populationCERENAT) and literature data. ii) geographic metrics estimating residential exposure topesticides and electromagnetic fields, with a geographic information system and mapsrepresenting exposure sources and places of residence. Then we applied these tools to braintumours in the case-control study CERENAT.Results: We present in this thesis, the initial version of the two job-exposure matrices PESTIPOPand PESTIMAT, focusing on occupational exposure to pesticides, to the building of which wecontributed, as well as exposure metrics to pesticides and electromagnetic fields obtained witha geographic information system. Furthermore, we present the results of risk analysis aboutbrain tumours and exposure to pesticides and electromagnetic fields, carried out using thedeveloped metrics. We found a significant increase of brain tumour risk when people lived a longtime near cereal crops and at less than 50 meters from high voltage electric lines. Results differedaccording to quality of data used to build the geographic metrics.Conclusion: The metrics we developed have been used and tested in current epidemiologicalstudies: the CERENAT study and the ELFE cohort study. They showed their ability to discriminateindividuals according to exposure, varying depending on the parameters used. However, theimplementation of these methods has encountered some difficulties, particularly the limitedavailability of historical data needed for the metrics’ construction., Contexte : Au cours des dernières décennies, les activités humaines ont entraîné l’apparition ou l’augmentation de certains polluants environnementaux. En parallèle une progression de l’incidence de certaines maladies chroniques comme des cancers, des maladies neurodégénératives ou encore des troubles de la reproduction a été observée. Dans ce contexte, de nouvelles disciplines telles que l’épidémiologie environnementale ou l’expologie se sont fortement développées afin d’analyser le lien entre les nuisances et les maladies dans les populations humaines. Le principal enjeu est d’estimer au mieux l’exposition des individus, et ceci de manière rétrospective. L’objectif de notre thèse était de contribuer au développement de méthodes pour la mesure des expositions aux pesticides et aux champs électromagnétiques, utilisables dans l’étude du lien avec des maladies chroniques. Méthode : Nous avons construit deux types d’outils d’estimation de l’exposition : i) deux matrices emploi-exposition concernant les expositions professionnelles aux pesticides, l’une spécifique en agriculture (PESTIMAT) et la seconde concernant la population générale (PESTIPOP). Pour cela, nous avons eu recours à de nombreuses sources de données comme l’expertise, des données de questionnaires (notamment celles d’une étude cas-témoins en population générale CERENAT) et des données bibliographiques. ii) des indicateurs géographiques d’exposition résidentielle aux champs électromagnétiques et aux pesticides, à l’aide d’un système d’information géographique et de cartes représentant les sources d’exposition et les domiciles des sujets. Nous avons ensuite appliqué ces indicateurs à l’étude des tumeurs cérébrales, dans le cadre de l’étude CERENAT. Résultats : Nous présentons dans le cadre de cette thèse les premières versions des matrices PESTIPOP et PESTIMAT auxquelles nous avons contribué, ainsi que les données d’exposition aux pesticides et champs électromagnétiques obtenues à l’aide de systèmes d’information géographique. De plus, nous présentons les résultats des analyses de risque concernant les tumeurs cérébrales en lien avec les expositions aux pesticides et champs électromagnétiques, menées à l’aide des outils développés. Nous avons ainsi mis en évidence une augmentation significative du risque de tumeur cérébrale chez les sujets ayant vécu longtemps à proximité de céréales et chez ceux ayant vécu à moins de 50 mètres d’une ligne électrique haut voltage. Les résultats différaient selon la qualité des sources de données utilisées pour construire les indicateurs géographiques. Conclusion : Les outils que nous avons développés ont pu être utilisés et testés dans le cadre d’études épidémiologiques en cour:s l ’étude CERENAT et la cohorte ELFE. Ils ont montré leur capacité à discriminer les individus concernant leurs expositions, variable en fonction des paramètres retenus. Néanmoins, la mise en œuvre de ces méthodes s’est affrontée à plusieurs difficultés, notamment la disponibilité limitée des données anciennes pour la construction des indicateurs d’exposition.

Context: Over past decades, human activities have led to the emergence and the increaseof environmental pollutants. In parallel, a progression of the incidence of some chronic diseaseslike cancer, neurodegenerative diseases and reproductive issues was observed. In this context,new disciplines like environmental epidemiology or expology have developed greatly in order toanalyze the association between pollutants and diseases in human populations. The main challenge is to estimate at its best individual exposure to pollutants, particularly in a retrospective way. The objective of our thesis was to contribute to the development of newmethods for the assessment of exposures to pesticides and electromagnetic fields, usable in studies about the association with chronic diseases.Methods: We built two kinds of exposure assessment tools: i) two job-exposure matrices focusingon occupational exposure to pesticides, one specific to agriculture (PESTIMAT) and one usable inthe general population (PESTIPOP). For that purpose, we used various data sources likeexpert assessment and questionnaires (from a case-control study in the general populationCERENAT) and literature data. ii) geographic metrics estimating residential exposure topesticides and electromagnetic fields, with a geographic information system and mapsrepresenting exposure sources and places of residence. Then we applied these tools to braintumours in the case-control study CERENAT.Results: We present in this thesis, the initial version of the two job-exposure matrices PESTIPOPand PESTIMAT, focusing on occupational exposure to pesticides, to the building of which wecontributed, as well as exposure metrics to pesticides and electromagnetic fields obtained witha geographic information system. Furthermore, we present the results of risk analysis aboutbrain tumours and exposure to pesticides and electromagnetic fields, carried out using thedeveloped metrics. We found a significant increase of brain tumour risk when people lived a longtime near cereal crops and at less than 50 meters from high voltage electric lines. Results differedaccording to quality of data used to build the geographic metrics.Conclusion: The metrics we developed have been used and tested in current epidemiologicalstudies: the CERENAT study and the ELFE cohort study. They showed their ability to discriminateindividuals according to exposure, varying depending on the parameters used. However, theimplementation of these methods has encountered some difficulties, particularly the limitedavailability of historical data needed for the metrics’ construction.; Contexte : Au cours des dernières décennies, les activités humaines ont entraîné l’apparition ou l’augmentation de certains polluants environnementaux. En parallèle une progression de l’incidence de certaines maladies chroniques comme des cancers, des maladies neurodégénératives ou encore des troubles de la reproduction a été observée. Dans ce contexte, de nouvelles disciplines telles que l’épidémiologie environnementale ou l’expologie se sont fortement développées afin d’analyser le lien entre les nuisances et les maladies dans les populations humaines. Le principal enjeu est d’estimer au mieux l’exposition des individus, et ceci de manière rétrospective. L’objectif de notre thèse était de contribuer au développement de méthodes pour la mesure des expositions aux pesticides et aux champs électromagnétiques, utilisables dans l’étude du lien avec des maladies chroniques. Méthode : Nous avons construit deux types d’outils d’estimation de l’exposition : i) deux matrices emploi-exposition concernant les expositions professionnelles aux pesticides, l’une spécifique en agriculture (PESTIMAT) et la seconde concernant la population générale (PESTIPOP). Pour cela, nous avons eu recours à de nombreuses sources de données comme l’expertise, des données de questionnaires (notamment celles d’une étude cas-témoins en population générale CERENAT) et des données bibliographiques. ii) des indicateurs géographiques d’exposition résidentielle aux champs électromagnétiques et aux pesticides, à l’aide d’un système d’information géographique et de cartes représentant les sources d’exposition et les domiciles des sujets. Nous avons ensuite appliqué ces indicateurs à l’étude des tumeurs cérébrales, dans le cadre de l’étude CERENAT. Résultats : Nous présentons dans le cadre de cette thèse les premières versions des matrices PESTIPOP et PESTIMAT auxquelles nous avons contribué, ainsi que les données d’exposition aux pesticides et champs électromagnétiques obtenues à l’aide de systèmes d’information géographique. De plus, nous présentons les résultats des analyses de risque concernant les tumeurs cérébrales en lien avec les expositions aux pesticides et champs électromagnétiques, menées à l’aide des outils développés. Nous avons ainsi mis en évidence une augmentation significative du risque de tumeur cérébrale chez les sujets ayant vécu longtemps à proximité de céréales et chez ceux ayant vécu à moins de 50 mètres d’une ligne électrique haut voltage. Les résultats différaient selon la qualité des sources de données utilisées pour construire les indicateurs géographiques. Conclusion : Les outils que nous avons développés ont pu être utilisés et testés dans le cadre d’études épidémiologiques en cour:s l ’étude CERENAT et la cohorte ELFE. Ils ont montré leur capacité à discriminer les individus concernant leurs expositions, variable en fonction des paramètres retenus. Néanmoins, la mise en œuvre de ces méthodes s’est affrontée à plusieurs difficultés, notamment la disponibilité limitée des données anciennes pour la construction des indicateurs d’exposition.

International audience; The skills of adult versus pediatric neuro-oncologists are not completely similar though additive. Because the tumors and their protocols are different and the tolerance and expected sequelae are specific. Multidisciplinary meetings including adult and pediatric neuro-oncologists are warranted to share expertise. Since 2008, a weekly national web based conference was held in France. Any patient with the following criteria could be discussed: Adolescent and Young Adults aged between 15 and 25 years, and any adult with a pediatric type pathology, including medulloblastoma, germ cell tumors, embryonic tumors, ependymoma, pilocytic astrocytoma.ResultsAttendance during the year 2015 was as follows: 42 meetings were held; the median number of cases discussed at each meeting was 4 (1 to 8); the mean number of attendants was 7 (2 to 12). One hundred and sixty-eight cases concerning 121 patients were discussed. Mean age was 30 years old (7 to 67). Forty-eight percent were discussed at diagnosis. The patients had mostly medulloblastomas (40%), germ cell tumors (11%), ependymomas (11%), pineal tumors (7%) and embryonal tumors (8%). The rate of inclusion in protocols was increased since the opening of this web conference, especially for the germ cell tumor SIOP protocol that is opened without age restriction, and in RSMA standard risk or MEVITEM relapse adult medulloblastoma protocols.ConclusionMultidisciplinary Web conference for AYAs is feasible and increases the inclusion rate in protocols. It should be developed further.; Les compétences en neuro-oncologie pédiatrique et adulte sont différentes mais complémentaires car les histologies, les protocoles thérapeutiques, la tolérance à court et moyen termes et les séquelles tardives attendues sont spécifiques à chaque tranche d’âge. Depuis 2008, ont été mises en place des réunions virtuelles nationales de concertation pluridisciplinaires hebdomadaires initialement dédiées aux adolescents et jeunes adultes (AJA) (15–25 ans) suspects ou porteurs d’une tumeur du système nerveux central dont l’incidence et l’expertise sont plus importantes en milieu pédiatrique. L’expertise a par la suite aussi bénéficié aux adultes plus âgés porteurs de ces affections. En 2015, 168 cas concernant 121 patients ont été discutés lors de 46 réunions. Le nombre moyen de dossiers discutés était de 4 (1 à 8). L’âge moyen de patients présentés était de 30 ans (7 à 67). Dans 48 % des cas, la discussion portait sur la prise en charge initiale. Le nombre moyen de thérapeutes présents était de 7 (2 à 12). Les histologies concernaient principalement des médulloblastomes 40 %, tumeurs germinales malignes 11 %, épendymomes 11 %, tumeurs pinétumeurs embryonnaires 8 %. La RCP AJA a donc prouvé la faisabilité et l’intérêt d’un échange centré sur cette sous-population, entre spécialistes de la neuro-oncologie d’origine diverses. Elle a permis d’optimiser la prise en charge de ces maladies orphelines, et l’inclusion dans des protocoles nationaux et internationaux, en particulier pour les tumeurs germinales malignes intracrâniennes ouverts à tous âges, et les protocoles s’adressant aux médulloblastomes en première ligne (RSMA) ou en rechute (MEVITEM).

The aim of this thesis was to study the distribution, determinants and consequences of time to diagnosis of cancer in children, through a systematic review of the literature and an analysis of lawsuits in France and Canada, and two population-based studies of tumors with particularly long diagnosis delays: medulloblastoma and Ewing sarcoma.The systematic review did not identify any significant decreases in time to diagnosis during the studies. Long times to diagnosis were associated with older age, histological type and location of the tumor. Associations between time to diagnosis and severity of the disease varied. Only a third of the court-appointed experts (n = 56) provided testimony concordant with the available medical literature.The median time to diagnosis of children with medulloblastoma in the area of Paris (n = 166) was 65 days. Diagnosis delays were paradoxically associated with less frequent metastasis and favorable histology, but not with survival, or sequelae.The median time to diagnosis of children with Ewing sarcoma in France (n = 436) was 70 days. Diagnosis delays, related with older age and tumor location, were not associated with tumor size, presence of metastasis, surgical outcome, or survival.For some tumors, an association between time to diagnosis and severity of the disease is well established (e.g. retinoblastoma), or highly probable. For others, the lack of demonstrated associations could tone down the perception of the supposed consequences of diagnosis delays - but does not exempt from trying to reduce them, in order to alleviate their psychological consequences.; L’objectif de cette thèse était d’étudier la distribution, les déterminants et les conséquences des délais diagnostiques des cancers de l’enfant, par une revue systématique de la littérature, une analyse des plaintes déposées en France et au Canada et par des études ad hoc en population sur les tumeurs ayant des délais particulièrement longs : le médulloblastome et le sarcome d’Ewing.La revue systématique n’a pas retrouvé de diminution significative de la longueur des délais au cours du temps. Les délais longs étaient associés à un âge élevé, au type histologique et à la localisation de la tumeur. Les relations entre délai et gravité de la maladie étaient variables. Seul un tiers des conclusions des expertises judiciaires (n = 56) étaient concordantes avec les données de la littérature.Le délai diagnostique médian des enfants atteints de médulloblastome en Ile-de-France (n = 166) était de 65 jours. Les délais longs étaient associés paradoxalement à des métastases moins fréquentes et à une histologie favorable, mais pas à la survie ni aux séquelles.Le délai diagnostique médian des enfants atteints de sarcome d’Ewing en France (n = 436) était de 70 jours. Les délais longs, liés à un âge élevé et à la localisation de la tumeur, n’étaient pas associés au volume tumoral, à la présence de métastases, à l’opérabilité ni à la survie.Pour certaines tumeurs, une association entre délais diagnostiques et gravité est établie (rétinoblastome) ou hautement probable. Pour d’autres, l’absence d’association démontrée permettrait de dédramatiser la perception de leurs conséquences, sans dispenser d’essayer de réduire ces délais, notamment pour en atténuer les conséquences psychologiques.

The aim of this thesis was to study the distribution, determinants and consequences of time to diagnosis of cancer in children, through a systematic review of the literature and an analysis of lawsuits in France and Canada, and two population-based studies of tumors with particularly long diagnosis delays: medulloblastoma and Ewing sarcoma.The systematic review did not identify any significant decreases in time to diagnosis during the studies. Long times to diagnosis were associated with older age, histological type and location of the tumor. Associations between time to diagnosis and severity of the disease varied. Only a third of the court-appointed experts (n = 56) provided testimony concordant with the available medical literature.The median time to diagnosis of children with medulloblastoma in the area of Paris (n = 166) was 65 days. Diagnosis delays were paradoxically associated with less frequent metastasis and favorable histology, but not with survival, or sequelae.The median time to diagnosis of children with Ewing sarcoma in France (n = 436) was 70 days. Diagnosis delays, related with older age and tumor location, were not associated with tumor size, presence of metastasis, surgical outcome, or survival.For some tumors, an association between time to diagnosis and severity of the disease is well established (e.g. retinoblastoma), or highly probable. For others, the lack of demonstrated associations could tone down the perception of the supposed consequences of diagnosis delays - but does not exempt from trying to reduce them, in order to alleviate their psychological consequences., L’objectif de cette thèse était d’étudier la distribution, les déterminants et les conséquences des délais diagnostiques des cancers de l’enfant, par une revue systématique de la littérature, une analyse des plaintes déposées en France et au Canada et par des études ad hoc en population sur les tumeurs ayant des délais particulièrement longs : le médulloblastome et le sarcome d’Ewing.La revue systématique n’a pas retrouvé de diminution significative de la longueur des délais au cours du temps. Les délais longs étaient associés à un âge élevé, au type histologique et à la localisation de la tumeur. Les relations entre délai et gravité de la maladie étaient variables. Seul un tiers des conclusions des expertises judiciaires (n = 56) étaient concordantes avec les données de la littérature.Le délai diagnostique médian des enfants atteints de médulloblastome en Ile-de-France (n = 166) était de 65 jours. Les délais longs étaient associés paradoxalement à des métastases moins fréquentes et à une histologie favorable, mais pas à la survie ni aux séquelles.Le délai diagnostique médian des enfants atteints de sarcome d’Ewing en France (n = 436) était de 70 jours. Les délais longs, liés à un âge élevé et à la localisation de la tumeur, n’étaient pas associés au volume tumoral, à la présence de métastases, à l’opérabilité ni à la survie.Pour certaines tumeurs, une association entre délais diagnostiques et gravité est établie (rétinoblastome) ou hautement probable. Pour d’autres, l’absence d’association démontrée permettrait de dédramatiser la perception de leurs conséquences, sans dispenser d’essayer de réduire ces délais, notamment pour en atténuer les conséquences psychologiques.

Photodynamic therapy (PDT) for brain tumors appears to be complementary to conventional treatments. Number studies show the major role of the vascular effect in the tumor eradication by PDT. To promote this vascular effect, a selective targeting of neuropilin-1 (NRP-1), mainly over-expressed by tumor angiogenic vessels, was investigated using a photosensitizer coupled to a ligand peptide. We validated the interest of using this active-targeting strategy to promote this vascular effect by the induction of tissue factor expression immediately post-PDT. For interstitial PDT (iPDT) of brain tumors guided by real-time imaging, multifunctional nanoparticles consisting of a surface-localized tumor vasculature targeting NRP-1 and encapsulated PDT and imaging agents, have been developed. The selected nanoparticles are favourable to a photosensitizer targeting strategy for iPDT combined with MRI.Characterization studies of the nanoparticles reveal a photodynamic efficiency and demonstrate a molecular affinity of the functionalized nanoparticle to NRP-1 target. After intravenous injection of the multifunctional nanoparticles into rats with intracranial glioma, we demonstrate a positive contrast enhancement of the tumor tissue by MRI, allowing the optimization of the optical fiber implantation. Perfusion MRI data and NRP-1 protein expression of the tumor and brain adjacent to tumor tissues check selectivity of the functionalized nanoparticle. The combination of non-invasive techniques of imaging (MRI, MRS, PET/CT) validates this concept of iPDT guided by MRI, La thérapie photodynamique (PDT) appliquée aux tumeurs cérébrales est évaluée comme une stratégie complémentaire par rapport aux thérapies conventionnelles. De nombreux travaux mettent en exergue le rôle prépondérant joué par l'effet vasculaire de la PDT dans l'éradication tumorale. Ainsi, une accumulation sélective du photosensibilisateur au niveau des néo-vaisseaux tumoraux favorise cet effet et donc, l'efficacité du traitement photodynamique. La stratégie vasculaire consistant à coupler un photosensibilisateur à un peptide ligand pour cibler le récepteur neuropiline-1 (NRP-1) surexprimé par les cellules endothéliales angiogéniques a été validée, démontrant également l'induction de l'expression du facteur tissulaire immédiatement après PDT. Grâce à l'utilisation de nanoparticules multifonctionnelles, des améliorations ont été apportées à la stratégie initiale pour une PDT interstitielle (iPDT) guidée par l'imagerie. Fonctionnalisées par le peptide ligand, vecteur du photosensibilisateur et d'un agent de contraste puis rendues furtives, les nanoparticules sélectionnées présentent les propriétés originales requises pour une action combinée en IRM et PDT ciblée. Les nano-objets sont affins pour NRP-1 et conservent leur caractéristique photo-activable. Les essais sur rats nude xénogreffés en orthotopique par un modèle de gliome malin humain, valident la faisabilité du concept de iPDT guidée par l'IRM en temps réel. Après injection des nanoparticules par voie intraveineuse, un rehaussement positif du signal IRM est observé au niveau de la zone tumorale pour optimiser l'implantation de la fibre optique. Les résultats obtenus par IRM de perfusion et, l'expression protéique de NRP-1 au niveau du tissu et des berges tumorales, valident la sélectivité des nanoparticules fonctionnalisées. La combinaison des techniques d'imagerie non-invasives (IRM, SRM, TEP/CT) a permis le suivi thérapeutique

Urotensin II (UII) and its paralog urotensin II-related peptide (URP) are twocyclic neuropeptides considered as the most potent endogenic vasoactive factorscharacterized so far. UII and URP interact with the UT receptor, classically coupled toa phospholipase C. Peripheral effects of both UII and URP, especially in thecardiovascular system, are well characterized. In contrast, the role in the centralnervous system remains unclear. UT is strongly expressed in motoneurons from thespinal cord, but also in a subpopulation of astrocytes localized in some brain areassuch as hippocampus and thalamus. Several groups showed that UII exhibits mitogeniceffect on UT-transfected cells as well as on native cells which naturally express thereceptor. The UII and UT expression has been reported in different tumoral cell lines,including ones derived from glioblastoma. In vivo, astrocyte proliferation is observedduring cerebral ontogenesis, neurodegenerative diseases and brain tumorigenesis.Taken together, these data led us to examine the role of UII and URP in astroglialactivity in physiological and pathophysiological conditions. This project aimed ati) characterizing UII and URP binding sites expressed by astrocytes and determiningthe transduction pathways involved, ii) testing a potent peptidic antagonist of UT inour model and iii) investigating a putative role of UII in pathologies associated withastrocyte proliferation.Several complementary methods allowed us to find the presence of mRNAencoding UT (RT-PCR), and of its protein (western blot, flow cytometry) in culturedrat cortical astrocytes. UII interacts with a very high- and high-affinity binding sitescoupled to a phospholipase C whereas URP binds a single receptor. Both peptidesstimulate the polyphosphoinositide (PIP) metabolism. Only very high-affinity bindingand UII-induced PIP metabolism increase are sensitive to pertussis toxin (PTX), a specificGi/Go protein blocker. Both UII and URP evoked a dose-dependent [Ca2+]c elevationwith an acute phase following by a plateau. However, sole the UII dose-response curveis biphasic with a biological activity observed at very low concentrations (10-11 M).Astrocyte response to UII and URP is abolished in the presence of U73122, aphospholipase C inhibitor, and the specific blockade of IP3 receptor-channels by2-APB strongly reduced both the peak and the plateau. Extracellular calcium chelationby EGTA partially inhibited the first phase and suppressed the plateau. The use ofspecific calcium channel blockers showed that the calcium influx mostly involvesT-type channels. These results indicate that both UII and URP, by activating UTexpressed by astrocytes, recruite calcium from intra- and extracellular pools via T-typechannels.Researchers from the lab designed several UII and URP analogs, such as[D-Trp4]URP, [Orn5]URP and [D-Tyr6]URP, which are able to block spasmogeniceffects of UII on rat aortic rings. Administered in the vinicity of astrocytes,[D-Trp4]URP and [D-Tyr6]URP provoke a [Ca2+]c increase similar to that observed withURP, whereas [Orn5]URP is devoid of any intrinsic activity. This compound induced adose-dependent inhibition of the calcium mobilization evoked by both UII and URP,with rightward-shift of the dose-response curves accompanied by a decrease ofefficiency. These results are the first characterization of a potent urotensinergicantagonist in a nervous native model, suggesting that [Orn5]URP is an interesting toolfor the development of new selective UT antagonists.The last part of my Ph.D work concerns the study of the potential role ofurotensinergic system on astrocyte proliferation and astroglial tumor development. Ourresults showed that only the application of graded concentrations of UII on astrocytesincreases cell density. In collaboration with Pr L’Houcine Ouafik (EMI-0359,Marseille), we measured mRNA levels of UII, URP and UT in tumoral cell lines,xenografts and human glioblastoma extracts. The four tumoral cell lines tested,derived from astrocytoma (SW1088 and SW1783) and glioblastoma (U87 and U138),express the genes encoding UII, URP and UT. A xenograft, resulting the U87 cellinjection in Nude mice, exhibits much greater levels of UII and UT mRNA than onesmeasured from cultured cell lines. However, all human glioblastoma samples testedexpressed UII, URP and UT mRNA. Nevertheless, statistical analysis of our datarevealed that only the UII and the UT gene expression levels are positively correlated.These results strongly suggest that the urotensinergic system may play an importantrole in the control of glial tumorigenesis.Taken together, these data indicate that, despite of their structural analogies, UIIand URP do not strictly share the same pharmacological profile and may exert distinctphysiological functions. In particular, UII might be involved in the control of cellproliferation, especially during tumorigenesis of glial cells. This work opens some newperspectives for astroglial tumor treatment.; L’urotensine II (UII) et son paralogue l’urotensin II-related peptide (URP) sontdeux neuropeptides cycliques considérés comme les facteurs endogènes vasoactifs lesplus puissants caractérisés à ce jour. L’UII et l’URP interagissent avec le récepteurUT, classiquement couplé à une phospholipase C. Les effets périphériques, notammentcardiovasculaires de l’UII et de l’URP sont bien caractérisés. En revanche, le rôle dusystème urotensinergique au niveau cérébral reste très mal connu. L’UT est fortementexprimé dans les motoneurones de la moelle épinière mais également dans une souspopulationastrocytaire de certaines aires cérébrales comme l’hippocampe et lethalamus. Plusieurs groupes ont mis en évidence des effets mitogènes de l’UII sur descellules transfectées par l’ADNc codant l’UT, ou des cellules normales nativesconnues pour exprimer le récepteur. De plus, l’expression de l’UII et de l’UT a étémise en évidence dans différentes lignées tumorales dont certaines sont issues deglioblastomes. La prolifération des astrocytes peut être observée in vivo au cours del’ontogenèse cérébrale, de maladies neurodégénératives ou du développement detumeurs cérébrales. L’ensemble de ces données nous a conduit à étudier le rôle del’UII et de l’URP dans le contrôle de l’activité astrocytaire en conditionsphysiologiques et physiopathologiques. Le projet de recherche a consisté ài) caractériser les sites de liaison de l’UII et l’URP sur les astrocytes et déterminer lesvoies de transduction associées à leur activation, ii) valider un éventuel antagonistepeptidique de l’UT dans notre modèle et iii) rechercher un rôle potentiel de l’UIIin vivo dans certaines pathologies associées à une prolifération astrocytaire.Plusieurs approches complémentaires ont permis de mettre en évidence laprésence des ARNm codant l’UT (RT-PCR), et de la protéine (western blot,cytométrie en flux) dans les astrocytes corticaux de Rat en culture. L’UII interagit avecdes sites de très haute et haute affinités tandis que l’URP fixe un unique récepteur. Lesdeux peptides sont capables de stimuler le métabolisme des PIPs Seules la liaison (sitede très haute affinité) et l’activité stimulante de l’UII sur le métabolisme des PIP sontsensibles à la toxine pertussique (PTX), un bloqueur des protéines Gi/Go. L’UII etl’URP entraînent une élévation dose-dépendante de la [Ca2+]c dont le profil secaractérise par une phase aiguë suivie d’une phase plateau. Cependant, seule la courbedose-réponse de l’UII est biphasique avec une activité biologique observée dès 10-11M. La réponse des astrocytes à l’UII et l’URP est supprimée en présence d’U73122, uninhibiteur de phospholipase C, et le blocage des récepteurs-canaux de l’IP3 par le 2-APB réduit considérablement les deux phases calciques. La chélation du calciumextracellulaire par l’EGTA inhibe partiellement la première phase et supprime la phaseplateau. L’utilisation de bloqueurs sélectifs de canaux calciques montre que l’influx decalcium met majoritairement en jeu des canaux de type T. Ces résultats montrent quel’UII et l’URP, en activant l’UT exprimé par les astrocytes, mobilisent le calcium àpartir des pools intra- et extracellulaires principalement via le recrutement des canauxcalciques de type T.Les chercheurs du laboratoire ont synthétisé plusieurs dizaines d’analogues del’UII et de l’URP, dont le [D-Trp4]URP, l’[Orn5]URP et le [D-Tyr6]URP, qui sontcapables de bloquer les effets spasmogènes de l’UII sur des anneaux d’aortes de Rat.Appliqués au voisinage d’astrocytes, le [D-Trp4]URP et le [D-Tyr6]URP entraînent uneélévation de la [Ca2+]c semblable à celle observée avec l’URP, tandis que l’[Orn5]URPest dépourvu d’activité intrinsèque. Ce composé inhibe de façon dose-dépendante lamobilisation calcique induite par l’UII et l’URP et provoque un décalage vers la droitedes courbes doses-réponses associé à une diminution de leur efficacité. Ces résultatsconstituent la première caractérisation d’un puissant antagoniste urotensinergique surun modèle de cellules nerveuses natives et font de l’[Orn5]URP un outilparticulièrement intéressant pour le développement de nouveaux antagonistes sélectifsde l’UT.La dernière partie de mes travaux de thèse porte sur l’étude du rôle potentiel dusystème urotensinergique sur le contrôle de la prolifération cellulaire et ledéveloppement de tumeurs d’origine astrocytaire. Nos résultats montrent que seulel’application de concentrations croissantes d’UII sur des astrocytes entraîne uneélévation de la densité cellulaire. En collaboration avec le Pr L’Houcine Ouafik (EMI-0359, Marseille), nous avons mesuré les taux d’ARNm codant l’UII, l’URP et l’UTdans des extraits de lignées tumorales, de xénogreffes et de glioblastomes humains.Les quatre lignées tumorales testées, issues d’astrocytomes (SW1088 et SW1783) etde glioblastomes (U87 et U138), expriment les gènes codant l’UII, l’URP et l’UT. Lesxénogreffes, obtenues par injection de cellules U87 chez des souris immunodéprimées,présentent des taux d’UII et d’UT nettement supérieurs à ceux observés dans la lignée.Par ailleurs, tous les échantillons de glioblastomes humains testés expriment lesARNm codant l’UII, l’URP et l’UT. Cependant, l’analyse statistique des données arévélé que seuls les taux d’ARNm de l’UII sont corrélés à ceux de l’UT. Ces résultatssuggèrent que le système urotensinergique pourrait jouer un rôle important dans lecontrôle de la tumorigenèse cérébrale.L’ensemble de ces données indique qu’en dépit de leurs analogies structurales,l’UII et l’URP n’ont pas strictement le même profil pharmacologique et pourraientdonc exercer des rôles physiologiques distincts. En particulier, l’UII pourrait êtreimpliquée dans le contrôle de la prolifération de ces cellules, notamment dans le cas detumeurs cérébrales d’origine gliale. Ces travaux ouvrent ainsi de nouvellesperspectives de recherche dans le traitement des tumeurs cérébrales d’origineastrocytaire.

Urotensin II (UII) and its paralog urotensin II-related peptide (URP) are twocyclic neuropeptides considered as the most potent endogenic vasoactive factorscharacterized so far. UII and URP interact with the UT receptor, classically coupled toa phospholipase C. Peripheral effects of both UII and URP, especially in thecardiovascular system, are well characterized. In contrast, the role in the centralnervous system remains unclear. UT is strongly expressed in motoneurons from thespinal cord, but also in a subpopulation of astrocytes localized in some brain areassuch as hippocampus and thalamus. Several groups showed that UII exhibits mitogeniceffect on UT-transfected cells as well as on native cells which naturally express thereceptor. The UII and UT expression has been reported in different tumoral cell lines,including ones derived from glioblastoma. In vivo, astrocyte proliferation is observedduring cerebral ontogenesis, neurodegenerative diseases and brain tumorigenesis.Taken together, these data led us to examine the role of UII and URP in astroglialactivity in physiological and pathophysiological conditions. This project aimed ati) characterizing UII and URP binding sites expressed by astrocytes and determiningthe transduction pathways involved, ii) testing a potent peptidic antagonist of UT inour model and iii) investigating a putative role of UII in pathologies associated withastrocyte proliferation.Several complementary methods allowed us to find the presence of mRNAencoding UT (RT-PCR), and of its protein (western blot, flow cytometry) in culturedrat cortical astrocytes. UII interacts with a very high- and high-affinity binding sitescoupled to a phospholipase C whereas URP binds a single receptor. Both peptidesstimulate the polyphosphoinositide (PIP) metabolism. Only very high-affinity bindingand UII-induced PIP metabolism increase are sensitive to pertussis toxin (PTX), a specificGi/Go protein blocker. Both UII and URP evoked a dose-dependent [Ca2+]c elevationwith an acute phase following by a plateau. However, sole the UII dose-response curveis biphasic with a biological activity observed at very low concentrations (10-11 M).Astrocyte response to UII and URP is abolished in the presence of U73122, aphospholipase C inhibitor, and the specific blockade of IP3 receptor-channels by2-APB strongly reduced both the peak and the plateau. Extracellular calcium chelationby EGTA partially inhibited the first phase and suppressed the plateau. The use ofspecific calcium channel blockers showed that the calcium influx mostly involvesT-type channels. These results indicate that both UII and URP, by activating UTexpressed by astrocytes, recruite calcium from intra- and extracellular pools via T-typechannels.Researchers from the lab designed several UII and URP analogs, such as[D-Trp4]URP, [Orn5]URP and [D-Tyr6]URP, which are able to block spasmogeniceffects of UII on rat aortic rings. Administered in the vinicity of astrocytes,[D-Trp4]URP and [D-Tyr6]URP provoke a [Ca2+]c increase similar to that observed withURP, whereas [Orn5]URP is devoid of any intrinsic activity. This compound induced adose-dependent inhibition of the calcium mobilization evoked by both UII and URP,with rightward-shift of the dose-response curves accompanied by a decrease ofefficiency. These results are the first characterization of a potent urotensinergicantagonist in a nervous native model, suggesting that [Orn5]URP is an interesting toolfor the development of new selective UT antagonists.The last part of my Ph.D work concerns the study of the potential role ofurotensinergic system on astrocyte proliferation and astroglial tumor development. Ourresults showed that only the application of graded concentrations of UII on astrocytesincreases cell density. In collaboration with Pr L’Houcine Ouafik (EMI-0359,Marseille), we measured mRNA levels of UII, URP and UT in tumoral cell lines,xenografts and human glioblastoma extracts. The four tumoral cell lines tested,derived from astrocytoma (SW1088 and SW1783) and glioblastoma (U87 and U138),express the genes encoding UII, URP and UT. A xenograft, resulting the U87 cellinjection in Nude mice, exhibits much greater levels of UII and UT mRNA than onesmeasured from cultured cell lines. However, all human glioblastoma samples testedexpressed UII, URP and UT mRNA. Nevertheless, statistical analysis of our datarevealed that only the UII and the UT gene expression levels are positively correlated.These results strongly suggest that the urotensinergic system may play an importantrole in the control of glial tumorigenesis.Taken together, these data indicate that, despite of their structural analogies, UIIand URP do not strictly share the same pharmacological profile and may exert distinctphysiological functions. In particular, UII might be involved in the control of cellproliferation, especially during tumorigenesis of glial cells. This work opens some newperspectives for astroglial tumor treatment., L’urotensine II (UII) et son paralogue l’urotensin II-related peptide (URP) sontdeux neuropeptides cycliques considérés comme les facteurs endogènes vasoactifs lesplus puissants caractérisés à ce jour. L’UII et l’URP interagissent avec le récepteurUT, classiquement couplé à une phospholipase C. Les effets périphériques, notammentcardiovasculaires de l’UII et de l’URP sont bien caractérisés. En revanche, le rôle dusystème urotensinergique au niveau cérébral reste très mal connu. L’UT est fortementexprimé dans les motoneurones de la moelle épinière mais également dans une souspopulationastrocytaire de certaines aires cérébrales comme l’hippocampe et lethalamus. Plusieurs groupes ont mis en évidence des effets mitogènes de l’UII sur descellules transfectées par l’ADNc codant l’UT, ou des cellules normales nativesconnues pour exprimer le récepteur. De plus, l’expression de l’UII et de l’UT a étémise en évidence dans différentes lignées tumorales dont certaines sont issues deglioblastomes. La prolifération des astrocytes peut être observée in vivo au cours del’ontogenèse cérébrale, de maladies neurodégénératives ou du développement detumeurs cérébrales. L’ensemble de ces données nous a conduit à étudier le rôle del’UII et de l’URP dans le contrôle de l’activité astrocytaire en conditionsphysiologiques et physiopathologiques. Le projet de recherche a consisté ài) caractériser les sites de liaison de l’UII et l’URP sur les astrocytes et déterminer lesvoies de transduction associées à leur activation, ii) valider un éventuel antagonistepeptidique de l’UT dans notre modèle et iii) rechercher un rôle potentiel de l’UIIin vivo dans certaines pathologies associées à une prolifération astrocytaire.Plusieurs approches complémentaires ont permis de mettre en évidence laprésence des ARNm codant l’UT (RT-PCR), et de la protéine (western blot,cytométrie en flux) dans les astrocytes corticaux de Rat en culture. L’UII interagit avecdes sites de très haute et haute affinités tandis que l’URP fixe un unique récepteur. Lesdeux peptides sont capables de stimuler le métabolisme des PIPs Seules la liaison (sitede très haute affinité) et l’activité stimulante de l’UII sur le métabolisme des PIP sontsensibles à la toxine pertussique (PTX), un bloqueur des protéines Gi/Go. L’UII etl’URP entraînent une élévation dose-dépendante de la [Ca2+]c dont le profil secaractérise par une phase aiguë suivie d’une phase plateau. Cependant, seule la courbedose-réponse de l’UII est biphasique avec une activité biologique observée dès 10-11M. La réponse des astrocytes à l’UII et l’URP est supprimée en présence d’U73122, uninhibiteur de phospholipase C, et le blocage des récepteurs-canaux de l’IP3 par le 2-APB réduit considérablement les deux phases calciques. La chélation du calciumextracellulaire par l’EGTA inhibe partiellement la première phase et supprime la phaseplateau. L’utilisation de bloqueurs sélectifs de canaux calciques montre que l’influx decalcium met majoritairement en jeu des canaux de type T. Ces résultats montrent quel’UII et l’URP, en activant l’UT exprimé par les astrocytes, mobilisent le calcium àpartir des pools intra- et extracellulaires principalement via le recrutement des canauxcalciques de type T.Les chercheurs du laboratoire ont synthétisé plusieurs dizaines d’analogues del’UII et de l’URP, dont le [D-Trp4]URP, l’[Orn5]URP et le [D-Tyr6]URP, qui sontcapables de bloquer les effets spasmogènes de l’UII sur des anneaux d’aortes de Rat.Appliqués au voisinage d’astrocytes, le [D-Trp4]URP et le [D-Tyr6]URP entraînent uneélévation de la [Ca2+]c semblable à celle observée avec l’URP, tandis que l’[Orn5]URPest dépourvu d’activité intrinsèque. Ce composé inhibe de façon dose-dépendante lamobilisation calcique induite par l’UII et l’URP et provoque un décalage vers la droitedes courbes doses-réponses associé à une diminution de leur efficacité. Ces résultatsconstituent la première caractérisation d’un puissant antagoniste urotensinergique surun modèle de cellules nerveuses natives et font de l’[Orn5]URP un outilparticulièrement intéressant pour le développement de nouveaux antagonistes sélectifsde l’UT.La dernière partie de mes travaux de thèse porte sur l’étude du rôle potentiel dusystème urotensinergique sur le contrôle de la prolifération cellulaire et ledéveloppement de tumeurs d’origine astrocytaire. Nos résultats montrent que seulel’application de concentrations croissantes d’UII sur des astrocytes entraîne uneélévation de la densité cellulaire. En collaboration avec le Pr L’Houcine Ouafik (EMI-0359, Marseille), nous avons mesuré les taux d’ARNm codant l’UII, l’URP et l’UTdans des extraits de lignées tumorales, de xénogreffes et de glioblastomes humains.Les quatre lignées tumorales testées, issues d’astrocytomes (SW1088 et SW1783) etde glioblastomes (U87 et U138), expriment les gènes codant l’UII, l’URP et l’UT. Lesxénogreffes, obtenues par injection de cellules U87 chez des souris immunodéprimées,présentent des taux d’UII et d’UT nettement supérieurs à ceux observés dans la lignée.Par ailleurs, tous les échantillons de glioblastomes humains testés expriment lesARNm codant l’UII, l’URP et l’UT. Cependant, l’analyse statistique des données arévélé que seuls les taux d’ARNm de l’UII sont corrélés à ceux de l’UT. Ces résultatssuggèrent que le système urotensinergique pourrait jouer un rôle important dans lecontrôle de la tumorigenèse cérébrale.L’ensemble de ces données indique qu’en dépit de leurs analogies structurales,l’UII et l’URP n’ont pas strictement le même profil pharmacologique et pourraientdonc exercer des rôles physiologiques distincts. En particulier, l’UII pourrait êtreimpliquée dans le contrôle de la prolifération de ces cellules, notamment dans le cas detumeurs cérébrales d’origine gliale. Ces travaux ouvrent ainsi de nouvellesperspectives de recherche dans le traitement des tumeurs cérébrales d’origineastrocytaire.