Search

Whether for diagnostic or treatment purposes, the use of ionizing radiations can lead to detrimental and irreversible consequences especially for the developing brain. Furthermore, genetic factors are known to modulate the sensitivity and resilience of individuals to ionizing radiations. It is therefore necessary to develop and validate imaging biomarkers sensitive to the neuroanatomic and microstructural alterations induced by low to high doses of ionizing radiations. During this PhD thesis, I developed an integrated image acquisition and semi-automatic analysis approach based on anatomic and diffusion-weighted MRI, using in particular the S-Index, a novel signature of cellular density and applied it for the non-invasive characterization of radio-induced neuropathological injuries on the developing mice brain following various irradiation protocols. A first study was dedicated to the investigation of adult C57Bl/6 mice exposed in utero to a large (1Gy) dose. A widespread brain atrophy was observed in association with changes in our diffusion parameters consistent with reductions in cellular density. We then investigated a model of radiosensitive mice (knock-out Xlf-/-) irradiated at low dose (100mGy) at the embryonic (E14.5) or juvenile (PN10) stages. Larger volumetric and microstructural alterations were observed in the mice exposed at E14.5 compared to those exposed at PN10. Additionally, the deficiency in the Xlf gene (which is involved in the NHEJ pathway that repairs double-strand DNA breaks) could be associated with a ten-fold increase of the ionizing radiation’s impact following in utero exposition. While few methodological improvements could be implemented in the near future, our approach could be of interest for translational research, in particular for the optimization of radiotherapy protocols or the study of other deleterious environmental or genetic factors on the developing brain., Le diagnostic ou le traitement d’une pathologie par l’emploi de rayonnements ionisants peut causer l’apparition de conséquences néfastes et irréversibles pour le cerveau notamment au cours de son développement. D’autant plus, si on considère certains facteurs génétiques modulant la radiosensibilité des individus exposés. Il devient alors nécessaire de développer des marqueurs d’imagerie sensibles aux atteintes cérébrales de l’irradiation à la fois aux fortes et aux faibles doses. Cette thèse a permis de développer une approche non-invasive, par IRM anatomique et de diffusion, pour la détection et la caractérisation des atteintes neuropathologiques radio-induites chez différents modèles de souris irradiées. Une première étude chez des souris exposées à forte dose (1 Gy) in utero a permis d’observer, à l’âge adulte, une atrophie cérébrale globale associée à des altérations microstructurelles qui, en lien avec les données histologiques reflètent une diminution de la densité cellulaire. À l’aide de cette approche, nous avons pu investiguer un modèle de souris radiosensibles (mutation Xlf-/-) irradiées au stade embryonnaire et juvénile à faible dose (100 mGy). Les altérations volumétriques (atrophies) et microstructurelles (variations de densité cellulaire) se sont avérées plus élevées chez les souris irradiées au stade embryonnaire qu’au stade juvénile. De la même façon, nous avons identifié que la déficience du gène Xlf, impliqué dans la voie de réparation NHEJ des cassures double-brins de l’ADN, augmentait la radiosensibilité d’un ordre de grandeur dans notre modèle de souris irradiée in utero. Bien que des améliorations méthodologiques soient envisageables, notre approche pourrait à terme être transposée chez l’Homme, en particulier dans le cadre d’une optimisation des protocoles de radiothérapie ou pour l’étude des conséquences sur le développement cérébral d’autres facteurs délétères qu’ils soient de nature génétique ou environnementale.

National audience; Objectifs : Implémenter un pipeline pour le traitement des images IRM 7T pour l’imagerie QSM , défini avec Common Workflow Language (CWL) qui garantit sa pérennité et sa portabilité. En outre, on montre la faisabilité de ce type de traitement réalisé dans l’environnement Cloud des infrastructures Européennes de recherche.Matériels et Méthodes : (i) Données : la base de données SENIOR [1] acquises à NeuroSpinab, France (Siemens Magnetom 7T, antenne 1Tx/32Rx Nova Medical). La MGRE (10 échos) a été reconstruite en utilisant la combinaison d’antenne virtuelle (VCC) [2]. (ii) Cloud: Une machine virtuelle (14 cœurs, 32 Go de RAM) a été déployée et configurée automatiquement dans le Cloud de.NBIc. (iii) Traitement des données: Le pipeline a été implémenté dans le contexte du projet QSM4SENIORd en utilisant CWL qui définit les étapes dont il est composé, ainsi que ses entrées et sorties, et les scripts Python qui effectuent le traitement correspondant. La méthode consiste initialement à pré-filtrer les données de phase de la MGRE. Pour isoler les variations du champ interne cérébral (∆B_in), l'algorithme des gradients conjugués de l'équation normale ∆W_∆^2 ∆B_in=∆W_∆^2 ∆B est appliqué [3]. Un masque permettant d'exclure les voxels aberrants est également calculé. Les données prétraitées sont utilisées comme entrées pour l’algorithme MEDI.Résultats: La figure 1 montre un exemple du QSM calculé dans le Cloud en utilisant le pipeline implémenté en CWL qui est exécuté dans un environnement virtuel contenant tous les modules Python nécessaires.Conclusion : Nous présentons les résultats préliminaires d'un calcul automatique de QSM cérébral sur le Cloud sans besoin de puissantes machines de calcul en interne. Ceci démontre la capacité de traitement à distance des données de recherche. Grâce a l’implémentation en CWL, une automatisation et portabilité du workflow est plausible, en offrant la possibilité de programmer l'analyse de l'ensemble de la cohorte en important les données DICOM dans les serveurs et d'exporter ensuite les résultats. Références : [1] Haeger, A., et al. (2020). Alzheimer's research & therapy, vol. 12(1), article 77. [2] Blaimer, M., et al. (2016). Magnet Reson Med, 75(3), 1086-1099 [3] de Rochefort, L., et al. (2009). Proc Intl Soc Magnet Reson Med, 17(c), 1134.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) became one of the most important imaging modalities by providing non-invasive and non-ionizing ways to probe soft tissues in the human body. Susceptibility-weighted imaging (SWI) is a remarkable MRI contrast used in brain venography or traumatic brain injuries that takes advantage of long echo times to enhance tissue magnetic susceptibility, which makes it slower to collect as compared to other contrasts. Recent progress in non-Cartesian design with the Spreading Projection Algorithm for Rapid K-space sampLING (SPARKLING) method enabled 3D trajectories to reach acceleration factors up to 20 as compared to fully-sampled Cartesian acquisitions by allowing a better exploration of the sampling domain with fewer but longer readouts. However, non-Cartesian trajectories are more sensitive to B₀ field inhomogeneities, also called off-resonance, induced by the air/tissue interfaces in the patients and long readouts that cause geometric distortions and image blurring. Hardware methods such as spherical harmonic shimming are helpful but limited, while alternative software-based post-processing approaches are either slow or incomplete and require the acquisition or estimation of a ΔB₀ field map.The objective of this PhD is to combine the theoretical guarantees of compressed sensing with parallel imaging and physics-driven off-resonance correction models in clinically acceptable post-processing times using modern deep learning methods. To this end, we proposed a ΔB₀ field map estimation robust to signal loss that competes with externally collected ΔB₀ field maps without needing any additional acquisition, solely based on physics properties. Then, we partnered with the Henri-Mondor hospital to collect a large SWI dataset and apply this method to provide self-corrected fast Full 3D SPARKLING SWI acquisitions. To tackle the slow reconstruction process, we developed physics-aware unrolled deep neural networks to cut down the computations from 8 hours to less than 10 minutes while ensuring stability of results. Finally, we extended the SPARKLING algorithm to better account for B₀ inhomogeneities and consequently making the acquisitions more robust and correctable at no additional scan time.; L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est devenue l'une des modalités d'imagerie les plus importantes en fournissant des moyens non invasifs et non ionisants de sonder les tissus mous dans le corps humain. L'imagerie pondérée en susceptibilité magnétique (SWI) en particulier est un contraste IRM utilisé en phlébographie cérébrale ou pour les lésions cérébrales traumatiques et qui tire parti de longs temps d'écho pour réhausser la sensibilité à la susceptibilité magnétique des tissus, ce qui en ralentit l'acquisition par rapport à d'autres contrastes. Les progrès récents dans la conception de trajectoires non cartésiennes avec la méthode SPARKLING (Spreading Projection Algorithm for Rapid K-space sampLING) ont permis aux trajectoires d'atteindre en 3D des facteurs d'accélération jusqu'à 20 par rapport aux acquisitions cartésiennes standard en permettant une meilleure exploration du domaine d'échantillonnage avec des mesures moins nombreuses mais plus longues. Cependant, les trajectoires non cartésiennes sont plus sensibles aux inhomogénéités de champ B₀, également appelées effet hors-résonance, induites par les interfaces air/tissu chez les patients et les longues mesures qui provoquent des distorsions géométriques et un flou dans l'image. Les approches matérielles telles que le calage par harmoniques sphériques sont efficaces mais limitées, tandis que les approches logicielles de post-traitement sont lentes ou incomplètes et nécessitent l'acquisition ou l'estimation d'une carte de champ ΔB₀.L'objectif de cette thèse est de combiner les garanties théoriques de l'acquisition comprimée avec l'imagerie parallèle et des modèles physiques de correction d'effet hors résonance en des temps de post-traitement cliniquement acceptables grâce aux méthodes modernes d'apprentissage profond. Dans ce but, nous avons proposé une estimation de carte de champ ΔB₀ robuste à la perte de signal et qui concurrence les cartes de champ ΔB₀ collectées sans nécessiter d'acquisition supplémentaire, uniquement basée sur les propriétés physiques des données. Ensuite, nous nous sommes associés à l'hôpital Henri-Mondor pour collecter une base de données SWI et appliquer cette méthode pour fournir des acquisitions rapides Full 3D SPARKLING SWI auto-corrigées. Pour réduire le temps de reconstruction, nous avons développé des réseaux de neurones profonds "déroulés" basés sur la physique de l'IRM pour réduire les temps de calculs de 8 heures à moins de 10 minutes tout en assurant la stabilité des résultats. Enfin, nous avons étendu l'algorithme SPARKLING pour mieux prendre en compte les inhomogénéités de B₀ et par conséquent rendre les acquisitions plus robustes et corrigibles sans temps d'examen supplémentaire.

International audience; L'intégration de données multiblocs est maintenant incontournable pour analyser des données complexes allant, par exemple, des données multi-omiques, aux données d'imagerie génétique. Par ailleurs, les bases de données biologiques de référence contiennent maintenant une information très riche qu'il convient d'intégrer dans de telles analyses.Nous proposons d'explorer la méthode netSGCCA qui permet l'intégration de réseaux dans le cadre de l'Analyse des Corrélations Canonique Généralisée pénalisée à l'aide d'une pénalité GraphNet. Plus particulièrement, nous souhaitons mettre en lumière un des désavantages de cette pénalité, qui est d'introduire des composantes ``haute-fréquence''.L'exemple que nous étudions est issu d'une étude clinique sur la Spondylarthrite ankylosante et comprend trois blocs : deux blocs de données d'expression, et un bloc de données cliniques. Le réseau de référence que nous utilisons est extrait de la base de données STRING-DB. Nous montrons sur cet exemple un moyen de ne conserver que les éléments ``basse fréquence'' induits par l'introduction de la pénalité GraphNet.

Insect cells host many endosymbiotic bacteria, which are in general classified according to their importance for the host: "primary" symbionts are by definition mandatory and synthesize essential nutrients for the insects that feed on poor or unbalanced food sources, while "secondary" symbionts are optional and use mutualistic strategies and/or manipulation of reproduction to invade and persist within insect populations.Hamiltonella defensa is a secondary endosymbiont that established two distinct associations with phloemophagous insects. In aphids, it protects the host against parasitoid attacks. Its ability to infect many host tissues, notably the hemolymph, could promote its contact with parasitoid eggs. Despite this protective phenotype, the high costs associated with its presence within the host prevent its fixation in the population. In the whitefly Bemisia tabaci however, this symbiont is found only in cells specialized in hosting endosymbionts, the bacteriocytes. In these cells, it cohabits with other symbiotic species, such as the primary symbiont Portiera aleyrodidarum, a proximity that favors potential exchanges between the two symbionts. It is fixed in populations of B. tabaci, which suggests an important role for the consortium, probably nutritious.As part of this PhD thesis, we studied the specificities of each of these systems. First, in the bacteriocytes of B. tabaci, we identified a partitioning of the synthetic capacities of two endosymbionts, H. defensa and P. aleyrodidarum, in addition to a potential metabolic complementation between the symbionts and their host for the synthesis of essential amino acids. We proposed a key nutritive role for H. defensa, which would indicate a transition to a mandatory status in relation to the host and would explain its fixation in the population.We also focused on the genomic evolution of the genus Hamiltonella, by comparing the strains infecting B. tabaci with a strain infecting the aphids. We highlighted the specialization of the symbionts to their hosts, and found that the genomes of the endosymbionts reflected their respective ecology. The aphid strain thus possesses many virulence factors and is associated with two partners, a bacteriophage and a recombination plasmid. These systems, inactive in the symbiont of B. tabaci, are directly related to the protection against and arms race with parasitoids. Conversely, the presumed avirulence of whitefly endosymbionts is consistent with their nutritional phenotype and a transition to a mandatory status to the host.Finally, we studied the phenomenon of ‘accelerated mutation rate’ in H. defensa, compared to its sister species Regiella insecticola, which is also a clade of protective endosymbionts of aphids. After excluding the assumption that the transition to the intracellular life occurred independently in the two lineages, we tried to establish a link between these differences in terms of evolvability in the endosymbionts and of their gene contents, particularly for genes involved in ecology and DNA repair.All the results obtained during this PhD have provided insight into the evolution of the species H. defensa, since the last ancestor to; Les cellules des insectes hébergent de nombreuses bactéries endosymbiotiques, que l’on catégorise généralement selon leur importance pour l’hôte : les symbiotes dits « primaires » sont par définition obligatoires, et synthétisent des nutriments essentiels pour les insectes se nourrissant d’aliments pauvres ou déséquilibrés ; les symbiotes dits « secondaires » sont facultatifs, et utilisent des stratégies mutualistes et/ou la manipulation de la reproduction pour envahir et se maintenir dans les populations d’insectes.Hamiltonella defensa est un endosymbiote secondaire ayant établi deux associations très distinctes chez les insectes phloémophages. Chez les pucerons, la bactérie protège l’hôte contre les parasitoïdes. Elle infecte de nombreux tissus dans l’hôte, et notamment l’hémolymphe, ce qui favoriserait le contact avec les oeufs de parasitoïdes. Malgré ce phénotype protecteur, les coûts importants que sa présence inflige à son hôte empêchent sa fixation dans les populations. Chez l’aleurode Bemisia tabaci, on ne retrouve la bactérie que dans des cellules spécialisées dans l’hébergement des endosymbiotes, les bactériocytes. Elle s’y trouve entre autres en présence du symbiote primaire, Portiera aleyrodidarum, des conditions de vie propices aux échanges entre les deux symbiotes. Elle est fixée dans les populations d’insectes, ce qui suggère un rôle important pour le consortium, qui serait nutritif.Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux spécificités de chacun de ces systèmes. Tout d’abord, au sein des bactériocytes de B. tabaci, nous avons révélé un partitionnement des capacités synthétiques des deux endosymbiotes H. defensa et P. aleyrodidarum, assorti à de potentielles complémentations métaboliques entre eux et avec leur hôte pour la synthèse d’acides aminés essentiels. Nous avons proposé un rôle nutritif primordial pour H. defensa, qui traduirait une transition vers un statut obligatoire pour l’hôte et justifierait sa fixation dans les populations.Nous nous sommes également attardés sur l’évolution génomique du genre Hamiltonella, en comparant des souches infectant B. tabaci à une souche de puceron. Nous avons mis en évidence la spécialisation des symbiotes à leur hôte, et révélé que les génomes des endosymbiotes faisaient écho à leur écologie respective. La souche du puceron possède ainsi de nombreux facteurs de virulence et est associée à deux partenaires, un bactériophage et un plasmide de recombinaison. Ces systèmes, inactifs chez le symbiote de B. tabaci, sont directement en lien avec la protection et la course aux armements engagés contre les parasitoïdes. À l’inverse, l’avirulence présumée des symbiotes de l’aleurode est cohérente avec leur phénotype nutritif et une transition vers un statut obligatoire pour l’hôte.Pour finir, nous nous sommes intéressés aux phénomènes d’accélération des taux de mutations chez H. defensa, comparativement à son espèce-soeur Regiella insecticola, également endosymbiotique et protectrice du puceron. Après avoir éliminé l’hypothèse selon laquelle la transition vers la vie intracellulaire aurait eu lieu indépendamment dans les deux lignées, nous avons tenté d’établir un lien entre ces différentiels d’évolvabilité chez les endosymbiotes et leur contenu en gènes, notamment ceux impliqués dans l’écologie et la réparation de l’ADN.L’ensemble des résultats obtenus au cours de ce Doctorat ont permis de mieux comprendre l’évolution de l’espèce H. defensa, depuis le dernier ancêtre jusqu’aux espèces actuelles, en tâchant de faire le lien entre phénotype de la bactérie et évolution génomique.

Hamiltonella defensa is a secondary endosymbiont that established two distinct associations with phloemophagous insects. In aphids, it protects the host against parasitoid attacks. Its ability to infect many host tissues, notably the hemolymph, could promote its contact with parasitoid eggs. Despite this protective phenotype, the high costs associated with its presence within the host prevent its fixation in the population. In the whitefly Bemisia tabaci however, this symbiont is found only in cells specialized in hosting endosymbionts, the bacteriocytes. In these cells, it cohabits with other symbiotic species, such as the primary symbiont Portiera aleyrodidarum, a proximity that favors potential exchanges between the two symbionts. It is fixed in populations of B. tabaci, which suggests an important role for the consortium, probably nutritious. As part of this PhD thesis, we studied the specificities of each of these systems. We also focused on the genomic evolution of the genus Hamiltonella, by comparing the strains infecting B. tabaci with a strain infecting the aphids. Finally, we studied the phenomenon of ‘accelerated mutation rate’ in H. defensa, compared to its sister species Regiella insecticola, which is also a clade of protective endosymbionts of aphids. After excluding the assumption that the transition to the intracellular life occurred independently in the two lineages, we tried to establish a link between these differences in terms of evolvability in the endosymbionts and of their gene contents, particularly for genes involved in ecology and DNA repair. All the results obtained during this PhD have provided insight into the evolution of the species H. defensa, since the last ancestor to the present species, by establishing a link between bacterial phenotype and genomic evolution; Hamiltonella defensa est un endosymbiote secondaire ayant établi deux associations très distinctes chez les insectes phloémophages. Chez les pucerons, la bactérie protège l'hôte contre les parasitoïdes. Elle infecte de nombreux tissus dans l'hôte, et notamment l'hémolymphe, ce qui favoriserait le contact avec les oeufs de parasitoïdes. Malgré ce phénotype protecteur, les coûts importants que sa présence inflige à son hôte empêchent sa fixation dans les populations. Chez l'aleurode Bemisia tabaci, on ne retrouve la bactérie que dans des cellules spécialisées dans l'hébergement des endosymbiotes, les bactériocytes. Elle s'y trouve entre autres en présence du symbiote primaire, Portiera aleyrodidarum, des conditions de vie propices aux échanges entre les deux symbiotes. Elle est fixée dans les populations d'insectes, ce qui suggère un rôle important pour le consortium, qui serait nutritif. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux spécificités de chacun de ces systèmes. Nous nous sommes également attardés sur l'évolution génomique du genre Hamiltonella, en comparant des souches infectant B. tabaci à une souche de puceron. Pour finir, nous nous sommes intéressés aux phénomènes d'accélération des taux de mutations chez H. defensa, comparativement à son espèce-soeur Regiella insecticola, également endosymbiotique et protectrice du puceron. Après avoir éliminé l'hypothèse selon laquelle la transition vers la vie intracellulaire aurait eu lieu indépendamment dans les deux lignées, nous avons tenté d'établir un lien entre ces différentiels d'évolvabilité chez les endosymbiotes et leur contenu en gènes, notamment ceux impliqués dans l'écologie et la réparation de l'ADN. L'ensemble des résultats obtenus au cours de ce Doctorat ont permis de mieux comprendre l'évolution de l'espèce H. defensa, depuis le dernier ancêtre jusqu'aux espèces actuelles, en tâchant de faire le lien entre phénotype de la bactérie et évolution génomique

International audience; Voix critique exemplaire, incarnation éternelle de l’âme d’un peuple ayant connu « le collectif ravalement à la bête, le total outrage, la vaste insulte », des Antilles à l’Afrique en passant par l’Europe et les Amériques, Aimé Césaire, le combattant sacré aux yeux des membres de la diaspora noire, justement consacré à la cause des humiliés, et défenseur particulier de « la race tombée » s’est imposé comme le poète de la désaliénation coloniale. Dans un projet d’invalidation des représentations imposées, il s’agit de laisser éclater la voix de ce dissident ayant choisi de suivre un parcours contraignant à relever le défi du déni d’humanité à un peuple, un dissident prompt à déconstruire le discours marginalisant imposé par tous les Prospero et proposer une imagologie neuve du nègre, un dissident critique de toutes les suprématies, de tous les monopoles « de la beauté, de l’intelligence, de la force ».

Visualisation de données multivariées: réimplémentation des fonctionnalités graphiques de la librairie ade4

In oncology, microarrays have become a classical tool to search and characterize pathologies at a deeper level than previous methods, using genetic expression to find the mechanisms, classes, molecular associations, and cellular interaction networks of different cancers. From a biological point of view, these cellular networks are interesting because they concentrate a large amount of knowledge about cellular processes. The goal of this PhD thesis project is to extract structures that could correspond to genetic interaction networks from the expression data. "Bayesian Networks", i.e. a graphic and probabilistic method that models even static systems (like the expression network) with conditional independences, are used as the framework to investigate this problem. The adaptation of this method to data where the dimension of the variables (about 105 for gene expression) is much greater than the dimension of the samples (about 102 in oncology) aggravates some statistical and combinatorial problems. For several cancer problematics, this project proposes an acceleration strategy for capturing expression networks with Bayesian Networks and some methods to classify tumors, finding gene signatures of particular biological conditions by searching for local networks in the neighborhood of a gene of interest. In parallel, we propose to model a Bayesian Network from a known biological network, which is useful to simulate samples and to test these methods to reconstruct graphs from; En cancérologie, les puces à ADN mesurant le transcriptome sont devenues un outil commun pour chercher à caractériser plus finement les pathologies, dans l’espoir de trouver au travers des expressions géniques : des mécanismes,des classes, des associations entre molécules, des réseaux d’interactions cellulaires. Ces réseaux d’interactions sont très intéressants d’un point de vue biologique car ils concentrent un grand nombre de connaissances sur le fonctionnement cellulaire. Ce travail de thèse a pour but, à partir de ces mêmes données d’expression, d’extraire des structures pouvant s’apparenter à des réseaux d’interactions génétiques. Le cadre méthodologique choisi pour appréhender cette problématique est les « Réseaux Bayésiens », c’est-à-dire une méthode à la fois graphique et probabiliste permettant de modéliser des systèmes pourtant statiques (ici le réseau d’expression génétique) à l’aide d’indépendances conditionnelles sous forme d’un réseau. L’adaptation de cette méthode à des données dont la dimension des variables (ici l’expression des gènes, dont l’ordre de grandeur est 105) est très supérieure à la dimension des échantillons (ordre102 en cancérologie) pose des problèmes statistiques (de faux positifs et négatifs) et combinatoires (avec seulement 10gènes on a 4×1018 graphes orientés sans circuit possibles). A partir de plusieurs problématiques de cancers (leucémies et cancers du sein), ce projet propose une stratégie d’accélération de recherche de réseaux d’expression à l’aide de Réseaux Bayésiens, ainsi que des mises en œuvre de cette méthode pour classer des tumeurs, sélectionner un ensemble de gènes d’intérêt reliés à une condition biologique particulière, rechercher des réseaux locaux autour d’un gène d’intérêt.On propose parallèlement de modéliser un Réseau Bayésien à partir d’un réseau biologique connu, utile pour simuler des échantillons et tester des méthodes de reconstruction de graphes à partir de données contrôlées.

National audience; Comprendre l’évolution des organismes vivants reste un enjeu majeur de la biologie. L’étude de la transmission de l’information génétique bénéficie des apports de la théorie de l’information.

International audience

version abrégée sans images soumises à copyright; Chromosomal rearrangements are large scale mutations that alter the structure and organisation of genomes. They are studied here in the scope of the evolution of the mammalian genomes. The aim of this work is to characterise the genomic regions which have undergone such events; the latter are called breakpoints. We first developed a method to precisely localise these regions on a genome by comparison with the genome of another species. We showed that it markedly improves their resolution with respect to other published methods. This enables then to analyse the breakpoint sequences and their distribution along the genomes. Human breakpoints thus display several characteristics, such as the loss of similarity with related genomes and the presence of duplications and of transposable elements. Eventually, we argue that breakpoints are not randomly distributed along the genome, but instead their localisation seems to be linked with the gene organisation and the isochore landscape.; Les réarrangements chromosomiques sont des mutations qui modifient la structure et l'organisation des génomes. Ils sont ici étudiés dans le cadre de l'évolution des génomes de mammifères. L'objectif de ces travaux est de caractériser les régions du génome qui ont subi de tels évènements; elles sont appelées des points de cassure. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode permettant d'identifier précisément ces régions sur un génome par comparaison avec un génome d'espèce différente. Nous montrons qu'elle améliore nettement la résolution par rapport aux méthodes existantes. Cela permet, dans un deuxième temps, d'analyser le contenu des séquences de points de cassure et leur répartition le long du génome. Plusieurs caractéristiques de séquences ont ainsi été identifiées dans les points de cassure chez l'homme, comme la perte de similarité avec les génomes comparés et la présence de duplications et d'éléments transposables. Enfin, nous montrons que les points de cassure ne sont pas répartis uniformément le long du génome, mais leur localisation serait fortement influencée par l'organisation des gènes et la structuration du génome en isochores.

version abrégée sans images soumises à copyright; Chromosomal rearrangements are large scale mutations that alter the structure and organisation of genomes. They are studied here in the scope of the evolution of the mammalian genomes. The aim of this work is to characterise the genomic regions which have undergone such events; the latter are called breakpoints. We first developed a method to precisely localise these regions on a genome by comparison with the genome of another species. We showed that it markedly improves their resolution with respect to other published methods. This enables then to analyse the breakpoint sequences and their distribution along the genomes. Human breakpoints thus display several characteristics, such as the loss of similarity with related genomes and the presence of duplications and of transposable elements. Eventually, we argue that breakpoints are not randomly distributed along the genome, but instead their localisation seems to be linked with the gene organisation and the isochore landscape.; Les réarrangements chromosomiques sont des mutations qui modifient la structure et l'organisation des génomes. Ils sont ici étudiés dans le cadre de l'évolution des génomes de mammifères. L'objectif de ces travaux est de caractériser les régions du génome qui ont subi de tels évènements; elles sont appelées des points de cassure. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode permettant d'identifier précisément ces régions sur un génome par comparaison avec un génome d'espèce différente. Nous montrons qu'elle améliore nettement la résolution par rapport aux méthodes existantes. Cela permet, dans un deuxième temps, d'analyser le contenu des séquences de points de cassure et leur répartition le long du génome. Plusieurs caractéristiques de séquences ont ainsi été identifiées dans les points de cassure chez l'homme, comme la perte de similarité avec les génomes comparés et la présence de duplications et d'éléments transposables. Enfin, nous montrons que les points de cassure ne sont pas répartis uniformément le long du génome, mais leur localisation serait fortement influencée par l'organisation des gènes et la structuration du génome en isochores.

This thesis lies within the scope of the structural analysis of biological networks. We propose a new definition of motif in the context of metabolic networks. A metabolic network is modelled by a coloured graph and a motif is defined as a multiset of colours (a colour corresponds to a reaction mechanism). An occurrence of a motif is defined as a set of connected nodes coloured by the colours of the motif. We propose algorithms to search for and infer such motifs, as well as a statistical criterion to decide if a motif is over-represented. The application of our methods to the metabolism of Esche- richia coli reveals repeated local structures. We argue that theses structures can be interpreted as functional and/or evolutionary blocks of metabolism.; Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'analyse structurelle des réseaux biologiques. Nous proposons une nouvelle définition de motif dans le contexte des réseaux métaboliques. Un réseau métabolique est modélisé par un graphe coloré et un motif est défini comme un multiensemble de couleurs (une couleur correspond ici `a un mécanisme réactionnel). Une occurrence d'un motif est définie comme un ensemble de noeuds connectés et colorés par les couleurs du motif. Nous proposons des algorithmes pour rechercher et inférer de tels motifs, ainsi qu'un critère statistique permettant de décider si un motif est sur-représenté. L'application de nos méthodes au métabolisme d'Escherichia coli révèle des structures locales répétées. Nous argumentons que ces structures peuvent être interprétées comme des blocs fontionnels et/ou évolutifs du métabolisme.

This thesis lies within the scope of the structural analysis of biological networks. We propose a new definition of motif in the context of metabolic networks. A metabolic network is modelled by a coloured graph and a motif is defined as a multiset of colours (a colour corresponds to a reaction mechanism). An occurrence of a motif is defined as a set of connected nodes coloured by the colours of the motif. We propose algorithms to search for and infer such motifs, as well as a statistical criterion to decide if a motif is over-represented. The application of our methods to the metabolism of Esche- richia coli reveals repeated local structures. We argue that theses structures can be interpreted as functional and/or evolutionary blocks of metabolism.; Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'analyse structurelle des réseaux biologiques. Nous proposons une nouvelle définition de motif dans le contexte des réseaux métaboliques. Un réseau métabolique est modélisé par un graphe coloré et un motif est défini comme un multiensemble de couleurs (une couleur correspond ici `a un mécanisme réactionnel). Une occurrence d'un motif est définie comme un ensemble de noeuds connectés et colorés par les couleurs du motif. Nous proposons des algorithmes pour rechercher et inférer de tels motifs, ainsi qu'un critère statistique permettant de décider si un motif est sur-représenté. L'application de nos méthodes au métabolisme d'Escherichia coli révèle des structures locales répétées. Nous argumentons que ces structures peuvent être interprétées comme des blocs fontionnels et/ou évolutifs du métabolisme.

On the one hand, this study examined dinucleotide over- and under-representations in different complete genomes, in order to determine possible links with DNA damage known mechanims. We focused on direct 5' and 3' neighbors, and analyzed the effect of UV light on the genomes of micro-organisms, and the effect of methylation on the genomes of metazoans. On the other hand, recent results by Bérard et al. on models of evolution incorporating neighboring site dependencies (pyrimidine followed by purine), allowed us to develop a probabilistic approach for the estimation of substitution rates due to the methylation-deamination process acting on CG dinucleotides.; Cette thèse a porté, d'une part, sur l'analyse des sur- et sous-représentations en dinucléotides au sein de différents génomes complets, en recherchant les liens éventuels avec des mécanismes connus de dommages causés à l'ADN qui soient liés à des sites avoisinants — particulièrement les voisins directs en 5' et 3'. L'étude de l'effet des UVs sur les génomes de micro-organismes, et sur l'effet de la méthylation sur les génomes de métazoaires en a été un des grands axes. D'autre part, les résultats récents de Bérard et al. sur des modèles d'évolution incorporant des dépendances entre bases adjacentes (pyrimidine suivie de purine) ont permis de développer une approche probabiliste d'estimation des substitutions liées au mécanisme de méthylation-désamination spontanée des dinucléotides CG.