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Aim: The objective of the CRASH (Conversations and Reactions Around Severe Hypoglycemia) survey was to further our understanding of the characteristics, experience, behavior and conversations with healthcare professionals (HCPs) of people with diabetes (PWD) receiving insulin, and of caregivers (CGs) caring for such people, concerning hypoglycemia requiring external assistance (severe hypoglycemic events [SHEs]). Methods: CRASH was an online cross-sectional survey conducted across eight countries. PWD with self-reported type 1 (T1D) or insulin-treated type 2 (T2D) diabetes were aged ≥ 18 years and had experienced one or more SHEs in the past 3 years; CGs were non-medical professionals aged ≥ 18 years, caring for PWD meeting all the above criteria except for PWD age (≥ 4 rather than ≥ 18 years). The present report is a descriptive analysis of data from France. Results: Among PWD who had ever discussed SHEs with an HCP, 38.9% of T1D PWD and 50.0% of T2D PWD reported that SHEs were discussed at every consultation; 26.3% and 8.8%, respectively, had not discussed the most recent SHE with an HCP. In total, 35.7% of T1D PWD and 53.8% of T2D PWD reported that glucagon was not available to them at the time of their most recent SHE. Only 16.9% of T1D PWD and 6.5% of T2D PWD who had discussed their most recent SHE with an HCP reported that the HCP recommended obtaining a glucagon kit or asked them to confirm that they already had one. High proportions of PWD and CGs reported that the most recent SHE had made them feel unprepared, scared and helpless and had affected mood, emotional state and activities. Conclusion: CRASH survey data from France identify a need for greater discussion about SHEs between HCPs and PWD and the CGs of such people, and reveal gaps in the diabetes education of PWDs and CGs.

Plasma C-peptide represents a direct measure of endogenous insulin secretion. The development of new assays for measuring C-peptide have made it possible to demonstrate that a low insulin secretion persists in 30 to 80% of subjects with type 1 diabetes (T1D), even among those with long-standing disease. Several studies have established that the persistence of B cell function of the islets of Langerhans is associated with a protection against the development of microvascular complications and resulted in a significant reduction in the prevalence of severe hypoglycaemia in people with T1D. Further studies are needed to clarify the underlying pathophysiological mechanisms and the therapeutic strategies that would maintain B-cell function and thus improve the quality of life of patients with T1D.Le peptide-C plasmatique constitue une mesure directe de la sécrétion endogène d’insuline. Le développement de nouveaux dosages du peptide-C a permis de démontrer qu’il persiste chez 30 à 80 % des sujets diabétiques de type 1 (DT1) une faible sécrétion d’insuline, même sur le long terme. Plusieurs études ont établi que la persistance de la fonction B des îlots de Langerhans était associée à une protection contre le développement des complications microvasculaires et engendrait une réduction significative de la prévalence des hypoglycémies sévères chez les personnes DT1. Mais des études complémentaires sont encore nécessaires afin de préciser les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et les stratégies thérapeutiques qui permettraient de maintenir la fonction de la cellule B et d’améliorer ainsi la qualité de vie des sujets avec un DT1.

Postprandial hyperglycaemia (PPH) may sometimes be relegated to the background in the treatment of diabetic patients, while its control seems important if not essential to reach an adequate overall glycaemic control. PPH is correlated with glycated haemoglobin and diabetic complications. It is also identified as a cardiovascular risk factor. PPH's monitoring and adequate control are not only a therapeutic goal for diabetes itself but also for reducing associated adverse outcomes other than diabetic complications. PPH is related to the quality of life of patients. Continuous glucose monitoring allows a better appraisal of PPH. The use of new insulin formulations as ultra-fast insulins seems to be the better way to manage post-prandial blood glucose peaks.L’hyperglycémie postprandiale (HGPP) peut parfois passer au second plan lors de la prise en charge globale du patient diabétique. Néanmoins, sa maîtrise est indispensable pour obtenir un équilibre glycémique global optimal. L’HGPP est corrélée à l’hémoglobine glyquée ainsi qu’aux complications du diabète. Elle semble également jouer un rôle par rapport au risque cardiovasculaire. Outre son intérêt dans la prise en charge thérapeutique du diabète proprement dit, l’HGPP doit être maîtrisée en raison de son lien avec d’autres conséquences médicales et de son impact négatif sur la qualité de vie des patients. Le monitoring continu du glucose permet une meilleure appréciation de l’HGPP. Les nouvelles insulines ultra-rapides paraissent être les molécules les plus adéquates pour réduire, au mieux et au plus vite, l’HGPP.

Le présent article étudie les chocs à l’insuline dans la psychiatrie française au prisme de la philosophie féministe. L’objectif est de mettre en évidence la logique thérapeutique de ce type de traitement utilisé massivement des années 1930 à la fin des années 1950, en montrant comment le genre informe la conception de ce qui soigne. La philosophie féministe se concentre en général sur la pathologisation des femmes ou des minorités de genre, ainsi que la production matérielle et symbolique des déviances sexuelles, c’est-à-dire l’inscription des personnes psychiatrisées dans les rapports sociaux de genre. Dans une optique un peu différente, l’enjeu théorique de cet article est de questionner la manière dont le genre est mobilisé comme catégorie essentielle du processus thérapeutique. L’article propose ainsi de parcourir l’imaginaire épistémologique des chocs à l’insuline à travers deux tropes discursifs centraux de cet imaginaire, le maternage et la régression, et l’image de la reproduction que ces derniers mobilisent. Les chocs à l’insuline ne forment donc pas seulement un dispositif genré, important les rapports sociaux de genre à l’intérieur de l’hôpital, mais un dispositif de genre, c’est-à-dire qui produit la norme de genre sur un plan à la fois matériel et discursif. Dans le sillage des travaux féministes sur le genre de la science, l’objectif est d’ouvrir quelques pistes de réflexion sur la définition du thérapeutique dans la philosophie féministe, tout en contribuant à une réflexion sur les usages féministes possibles de la psychiatrie et son histoire. The article examines insulin shock therapy in French psychiatry through the lens of feminist philosophy. In order to highlight the therapeutic logic of this type of treatment, used massively from the 1930s through the end of the 1950s, it shows how gender informs the conception of what heals. Feminist philosophy generally focuses on the pathologizing of women or gender minorities, as well as on the material and symbolic production of sexual deviance, i.e. on the inscription of psychiatric patients in social gender relations. My perspective is slightly different, in that I am questioning, on a theoretical level, the way in which gender is used as an essential category of the therapeutic process. I thus propose to explore the epistemological imaginary of insulin shock therapy through two crucial discursive tropes of this imaginary, mothering and regression, and the image of reproduction that they mobilize. Insulin shock therapy appears not only as a gendered device, importing gender relations within the hospital, but also as a gendering device, i.e. producing the gender norm both materially and discursively. In the wake of feminist works on the gender of science, I attempt to open up some lines of reflection about the definition of the therapeutic in feminist philosophy, and to contribute to an ongoing reflection on how feminist scholars could use psychiatry and its history.

Insulin allergy is a rare entity, complex to manage. Several types of hypersensitivity reaction are described, depending on the allergens (insulin itself vs additives). Type I, so-called immediate, IgE-mediated reactions are the most common. Their management requires a careful history and examination, as well as an allergological consult. If an IgE-mediated allergy is confirmed, insulin avoidance is recommended whenever possible. If insulin treatment is mandatory, another type of insulin may be offered. In case of failure, desensitization should be discussed, either via a dedicated protocol, or via insulin pump. In this article, we summarize the available data from the literature.L’allergie à l’insuline est une entité rare, complexe à prendre en charge. Plusieurs types de réactions d’hypersensibilité sont décrits, selon les agents allergènes (insuline même vs additifs). Les réactions de type I, dites immédiates, IgE (immunoglobulines E) médiées sont les plus fréquentes. Leur prise en charge nécessite une anamnèse et un examen minutieux, ainsi qu’un avis allergologique. En cas de confirmation d’allergie IgE médiée, une éviction des insulines est dans la mesure du possible recommandée. Si la poursuite des traitements insuliniques est inévitable, un autre type d’insuline peut être proposé. En cas d’échec, une induction de tolérance devrait être discutée, soit via un protocole dédié, soit via la mise sous pompe à insuline. Nous résumons dans cet article les données de la littérature à disposition.

Treatment combining long-acting and short-acting insulins is essential for people with type 1 diabetes, but may become also compulsory in other forms of diabetes in case of insulinopenia. The purpose of short-acting insulins is to mimic physiological insulin secretion in response to carbohydrate intake at meals. There is a delay between the injection and its action, sometimes limiting their use and effectiveness. Ultra-rapid insulins have been developed to more closely approximate the expected insulin response to a meal, through faster absorption. They do not improve diabetes control but allow more flexibility with mealtime injections. These new analogues are also an attractive alternative for use in insulin pumps.Un traitement combinant insulines lente et rapide est essentiel pour les personnes avec un diabète de type 1, mais peut le devenir dans d’autres formes de diabète en cas d’insulinopénie. Le but des insulines rapides est de mimer la sécrétion physiologique d’insuline en réponse à la prise de glucides aux repas. Il y a un délai entre l’injection et son action, limitant parfois leur usage et leur efficacité. Des insulines ultrarapides ont été développées pour se rapprocher davantage de la réponse insulinique attendue à un repas, grâce à une absorption plus rapide. Elles n’améliorent pas le contrôle du diabète mais permettent plus de flexibilité avec les injections aux repas. Ces nouveaux analogues sont également une alternative intéressante pour une utilisation dans les pompes à insuline.

The isolation of insulin from the pancreas and its purification to a degree permitting its safe administration to type 1 diabetic patients were accomplished 100 years ago at the University of Toronto by Banting, Best, Collip and McLeod and constitute undeniably one of the major medical therapeutic revolutions, recognized by the attribution of the 1923 Nobel Prize in Physiology or Medicine to Banting and McLeod. The clinical spin off was immediate as well as the internationalization of insulin's commercial production. The outcomes regarding basic research were much slower, in particular regarding the molecular mechanisms of insulin action on its target cells. It took almost a half-century before the determination of the tri-dimensional structure of insulin in 1969 and the characterization of its cell receptor in 1970-1971. The demonstration that the insulin receptor is in fact an enzyme named tyrosine kinase came in the years 1982-1985, and the crystal structure of the intracellular kinase domain 10 years later. The crystal structure of the first intracellular kinase substrate (IRS-1) in 1991 paved the way for the elucidation of the intracellular signalling pathways but it took 15 more years to obtain the complete crystal structure of the extracellular receptor domain (without insulin) in 2006. Since then, the determination of the structure of the whole insulin-receptor complex in both the inactive and activated states has made considerable progress, not least due to recent improvement in the resolution power of cryo-electron microscopy. I will here review the steps in the development of the concept of hormone receptor, and of our knowledge of the structure and molecular mechanism of activation of the insulin receptor.Le récepteur de l’insuline a 50 ans – Revue des progrès accomplis.L’isolement de l’insuline du pancréas et sa purification à un degré suffisant pour permettre son administration à des patients atteints de diabète de type 1 furent accomplis il y a 100 ans à l’Université de Toronto par Banting, Best, Collip et McLeod et représentent sans conteste une des plus grandes révolutions thérapeutiques en médecine, reconnue par l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1923 à Banting et McLeod. Les retombées cliniques furent rapides ainsi que l’internationalisation de sa production commerciale. Les retombées en matière de recherche fondamentale furent beaucoup plus lentes, en particulier en ce qui concerne les mécanismes moléculaires d’action de l’insuline sur ses cellules cibles. Presque un demi-siècle s’écoula avant la détermination de la structure tri-dimensionnelle de l’insuline en 1969 et la caractérisation de son récepteur cellulaire en 1970–1971. Le fait que le récepteur de l’insuline soit une enzyme appelée tyrosine kinase ne fut démontré que dans les années 1982–1985, et la structure cristallographique du domaine kinase intracellulaire fut déterminée dix ans plus tard. La structure cristallographique du premier substrat intracellulaire de la kinase (IRS-1) en 1991 ouvrira la voie à l’élucidation des voies de signalisation intracellulaires. Il faudra 15 ans de plus avant l’obtention de la structure cristallographique du domaine extracellulaire du récepteur (en l’absence d’insuline) en 2006. Depuis, la détermination de la structure du complexe insuline-récepteur dans les états inactif et activé a fait d’énormes progrès, en particulier grâce aux améliorations récentes dans les pouvoirs de résolution de la cryo-microscopie électronique. Je passerai ici en revue les étapes du développement du concept de récepteur hormonal, et de nos connaissances sur la structure et le mécanisme moléculaire d’activation du récepteur de l’insuline.

The year 2021 saw the 100-year celebration of the discovery of insulin as a treatment for type 1 diabetes, saving lives of people previously condemned by the disease. However, insulin replacement, so different from physiological secretion, remains a challenge. Until the 1990s, people living with type 1 diabetes were treated with two injections of intermediate insulin and prandial regular insulin injections. Their kinetics led to frequent hypoglycemia, justifying meals taken at fixed times, with fixed amount of carbohydrates avoiding fast sugars. The development of rapid and then long acting insulin analogues in the 1990s and 2000s and the principle of patient empowerment have reduced these constraints by introducing the notion of functional insulin therapy, dissociating meals managed by rapid insulins from basal insulin (= insulin for living). Meals can be taken at variable times, with variable carbohydrate content and without food restrictions. But the revolution started 5 years ago, with the development of continuous glucose monitoring systems, freeing the patient from blood glucose controls, coupled thereafter to an insulin pump driven by artificial intelligence in the very recent hybrid closed-loop systems. These systems showed significant glucose control improvement, together with reduction of both the time spent in hypoglycemia and the mental burden on the individual, pending a cure for the disease for the next century.Cent ans après la découverte de l’insuline : une nouvelle révolution pour les patients vivant avec un diabète de type 1 ?L’année 2021 a vu célébrer le centenaire de la découverte de l’insuline comme traitement du diabète de type 1, sauvant la vie de personnes condamnées auparavant par la maladie. La substitution insulinique, tellement différente de la sécrétion physiologique, reste cependant un défi. Jusque dans les années 1990, les personnes vivant avec un diabète de type 1 étaient traitées par deux injections d’insuline intermédiaire, d’une durée d’action de 12 à 16 h, et des injections d’insuline rapide humaine, d’une durée d’action de 7 h environ, dont la cinétique entraînait des hypoglycémies fréquentes justifiant des repas pris à heures fixes, une quantité de glucides fixe et des collations obligatoires en évitant les sucres rapides. Le développement des analogues rapides (durée d’action de 4 h) puis lents (sans pic d’action) de l’insuline dans les années 1990 et 2000 et de l’éducation thérapeutique ont permis un allègement de ces contraintes. Ils ont permis aussi l’essor de l’insulinothérapie fonctionnelle, dissociant les repas, gérés par les insulines rapides, de l’insuline lente (c’est-à-dire l’insuline vitale), permettant des repas à horaires variables, à contenus variables et sans restriction d’aliments. Mais la grande révolution vient de ces cinq dernières années, avec l’apparition des capteurs de mesure du glucose en continu, libérant le patient des contrôles glycémiques capillaires, couplés par la suite à une pompe à insuline pilotée par une intelligence artificielle dans les systèmes très récents de boucle fermée hybride. Ces systèmes permettent une amélioration majeure du contrôle de la glycémie, en réduisant à la fois le temps passé en hypoglycémie et la charge mentale de la personne.

Aim: The objective of the CRASH (Conversations and Reactions Around Severe Hypoglycemia) survey was to further our understanding of the characteristics, experience, behavior and conversations with healthcare professionals (HCPs) of people with diabetes (PWD) receiving insulin, and of caregivers (CGs) caring for such people, concerning hypoglycemia requiring external assistance (severe hypoglycemic events [SHEs]). Methods: CRASH was an online cross-sectional survey conducted across eight countries. PWD with self-reported type 1 (T1D) or insulin-treated type 2 (T2D) diabetes were aged ≥ 18 years and had experienced one or more SHEs in the past 3 years; CGs were non-medical professionals aged ≥ 18 years, caring for PWD meeting all the above criteria except for PWD age (≥ 4 rather than ≥ 18 years). The present report is a descriptive analysis of data from France. Results: Among PWD who had ever discussed SHEs with an HCP, 38.9% of T1D PWD and 50.0% of T2D PWD reported that SHEs were discussed at every consultation; 26.3% and 8.8%, respectively, had not discussed the most recent SHE with an HCP. In total, 35.7% of T1D PWD and 53.8% of T2D PWD reported that glucagon was not available to them at the time of their most recent SHE. Only 16.9% of T1D PWD and 6.5% of T2D PWD who had discussed their most recent SHE with an HCP reported that the HCP recommended obtaining a glucagon kit or asked them to confirm that they already had one. High proportions of PWD and CGs reported that the most recent SHE had made them feel unprepared, scared and helpless and had affected mood, emotional state and activities. Conclusion: CRASH survey data from France identify a need for greater discussion about SHEs between HCPs and PWD and the CGs of such people, and reveal gaps in the diabetes education of PWDs and CGs.

The extension of islet transplantation to a wider number of Type 1 diabetic patients is compromised by the scarcity of donors, the reduced ex vivo survival of pancreatic islets and the use of immunosuppressive treatments. Islets of Langerhans isolated from brain-dead donors are currently the only cell source for transplantation. Thus, it is crucial to find an alternative and an abundant source of functional insulin secreting cells not only for clinical use but also for the development of research dedicated to the screening of drugs and to the development of new therapeutic targets. Several groups around the world, including ours, develop 3D culture models as Langerhanoids that closely mimick human pancreatic islets physiology. In this review, we describe recent advances to mimic the pancreatic niche (extracellular matrix, vascularization, microfluidics) allowing better functionality of Langerhanoids.Les Langerhanoïdes, des organoïdes d’îlots pancréatiques.Les îlots de Langerhans isolés de donneurs en état de mort encéphalique constituent actuellement la seule source de cellules pour la transplantation de patients atteints de diabète de type 1. Cette approche thérapeutique reste cependant compromise par la rareté des donneurs et par certains aspects techniques. L’utilisation de sources alternatives de cellules productrices d’insuline est donc un enjeu tant thérapeutique que pour la recherche pharmacologique. Plusieurs équipes dans le monde, dont la nôtre, développent des modèles de culture cellulaire en 3D, les Langerhanoïdes, qui sont physiologiquement proches des îlots pancréatiques humains. Dans cette revue, nous décrivons les récentes avancées mimant la niche pancréatique (matrice extracellulaire, vascularisation, microfluidique), permettant ainsi d’accroître la fonctionnalité de ces Langerhanoïdes.

Intestinal gluconeogenesis (IGN) is a regulatory function of energy homeostasis. IGN-produced glucose is sensed by the gastrointestinal nervous system and sends a signal to regions of the brain regulating food intake and glucose control. IGN is activated by dietary protein and dietary fibre, and by gastric bypass surgery of obesity. Glutamine, propionate and succinate are the main substrates used for glucose production by IGN. Activation of IGN accounts for the well-known satiety effect of protein-enriched diets and the anti-obesity and anti-diabetes effects associated with fibre feeding and gastric bypass surgery. Genetic activation of IGN in mice shows the same beneficial effects, independently of any nutritional manipulation, including a marked prevention of hepatic steatosis under hypercaloric feeding. The activation of IGN could thus be the basis for new approaches to prevent or correct metabolic diseases in humans.La néoglucogenèse intestinale : une fonction insulinomimétique.La néoglucogenèse intestinale (NGI) est une fonction régulatrice de l’homéostasie énergétique. Le glucose qu’elle produit est détecté par le système nerveux gastrointestinal et envoie un signal aux régions du cerveau régulant la prise alimentaire et le contrôle glycémique. L’activation de la NGI par les protéines et les fibres alimentaires et par la chirurgie de type by-pass gastrique permet d’expliquer les effets anti-obésité et anti-diabète des régimes enrichis en protéines et/ou en fibres et de la chirurgie bariatrique. L’activation génétique de la NGI chez la souris présente les mêmes effets bénéfiques, indépendamment de toute manipulation nutritionnelle. L’activation de la NGI pourrait ainsi être la base de nouvelles approches préventives ou correctives des maladies métaboliques chez l’homme.

The use of anti-diabetic drugs, despite their therapeutic purposes, is not risk-free. The greatest risk associated with the use of these drugs is hypoglycaemia, which can be fatal if used inappropriately. Misuse is actually quite well known for criminal purposes of suicide and murder, for doping purposes in sports (in the case of insulin) and in the context of factitious hypoglycaemia (Munchausen syndrome). In my thesis, I was interested in 5 families of oral antidiabetic drugs (hypoglycaemic sulphonamides, glinides, gliptins, biguanides and gliflozins) and in insulin. The main objective was to develop analytical methods for the identification and quantification of these substances in blood and other biological fluids and to provide an interest in the research of these substances in hair in order to provide interpretation criteria to better explain the concentrations found in hair due to the lack of data in the literature. The first part of this work was devoted to the development of analytical methods to detect oral antidiabetic drugs in blood and hair by gas chromatography-tandem mass spectrometry for metformin and by liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the other four families of oral antidiabetic drugs. After developing analytical methods for the investigation of oral antidiabetics,my work turned to the development of a method for the identification of insulin in the postmortem blood matrix on a liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (Q-TOF) system. Today, the MS libraries contain six antidiabetic drugs belonging to the sulphonamide family as hypoglycaemicagents, one biguanide (metformin), two glinides, five gliptins and three gliflozins. In addition, they now also include the spectra of human insulin and five of its synthetic analogues. These methods have been applied both in clinical settings for dose adjustment and overdose cases from the intensive care unit and emergency room, and in forensic cases involving mainly suicides and overdoses due to incorrect use of these drugs. This work has led to 7 international and 3 national publications., L'utilisation des médicaments antidiabétiques, malgré leurs fins thérapeutiques, n'est pas dénuée de risques. Le plus grand risque lié à l'utilisation de ces médicaments est l'hypoglycémie, qui peut être fatale en cas d'utilisation inappropriée. L'utilisation détournée est en fait assez bien connue à des fins criminelles de suicide et de meurtre, comme substances dopantes dans le milieu sportif (dans le cas de l'insuline) et dans le cadre des hypoglycémies factices (syndrome de Münchhausen). Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé à 5 familles d'antidiabétiques oraux (sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines, biguanides et gliflozines) et à l'insuline. L'objectif principal était de développer des méthodes analytiques pour l'identification et la quantification de ces substances dans le sang et autres fluides biologiques et d'apporter un intérêt à la recherche de ces substances dans les cheveux afin de fournir des critères d'interprétation pour mieux expliquer les concentrations retrouvées dans les cheveux en raison du manque de données dans la littérature. La première partie de ce travail a été consacrée au développement de méthodes analytiques pour détecter les antidiabétiques oraux dans le sang et les cheveux par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem en ce qui concerne la metformine et à l’aide de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem pour les autres quatre familles d’antidiabétiques oraux. Après avoir développé des méthodes analytiques pour la recherche d'antidiabétiques oraux, mon travail s'est orienté vers le développement d'une méthode d'identification de l'insuline dans la matrice sanguine postmortem sur un système de chromatographie liquide couplé à la spectrométrie de masse à haute résolution (Q-TOF). Aujourd'hui, les bibliothèques de MS contiennent six antidiabétiques appartenant à la famille des sulfamides comme agents hypoglycémiants, un biguanide (metformine), deux glinides, cinq gliptines et trois gliflozines . En outre, elles comptent désormais aussi les spectres de l'insuline humaine et de cinq de ses analogues synthétiques. Ces méthodes ont été appliquées à la fois dans des contextes cliniques pour l'ajustement de la posologie et aux cas de surdosage provenant de la réanimation et des urgences, et dans des cas médico-légaux impliquant principalement des suicides et des surdosages dus à une mauvaise utilisation de ces médicaments. Ces travaux ont donné lieu à 7 publications internationales et 3 publications nationales.

Epidemiological studies estimate a higher risk of developing major depression (MD) among diabetic patients compared to the general population. More specifically, human studies highlighted correlations between impairments of metabolic parameters and depressive symptoms. Peripheral insulin resistance could be determinant in this relationship since this defect in insulin signaling positively correlates with the severity of MD. However, brain insulin resistance consequences on depressive disorders in humans and pre-clinical models are yet to be deeply investigated. Because the brain is endowed with a high density of insulin receptor, it has been proposed that insulin could directly (or indirectly) modulate monoaminergic systems and more particularly serotonergic (5-HT) neuronal activity in the dorsal raphe nucleus (DRN). In agreement with the latter hypothesis, previous findings indicate that insulin influences the dopaminergic system and related feeding behaviors but only few studies have focused on the impact of this hormone on the 5-HT system yet indisputably involved in MD physiopathology. During this thesis, we were able to show that insulin receptor is expressed in DRN 5-HT neurons. Through ex- and in-vivo electrophysiology along with intracerebral microdialysis in awake freely moving mice, we characterized insulin excitatory effects on 5-HT neurons. These results led us to test whether insulin modulate neurobehaviors. Doing so, we demonstrated that acute intra-DRN or intra-nasal insulin injection shows anxiolytic-like effects in healthy mice. In a second part, we studied the activity of the 5-HT system and anxio-depressive-like behaviors in mouse models of type 1 or type 2 diabetes (T1D/T2D) thereby providing insight into the effects of insulin signaling impairment in pathological conditions. In a context of insulinopenia (T1D) or insulin resistance (T2D), mice displayed apparent anxious behaviors accompanied by a significant reduction of 5-HT firing rate. Then, we tried to identify the implication of apelin, an adipokine known for its insulin-sensitizing properties, in T2D-induced behavioral anomalies. Our results showed that Apelin knock-out mice are more prone to develop insulin resistance in response to diabetogenic diet but also marked behavioral disturbances reminiscent of anxiety. Interestingly, although chronic metformin treatment, an oral antidiabetic drug, does not improve peripheral metabolic parameters but it exerts anxiolytic-like effects in these mutant mice. Thus far, this work highlights the existence of anatomic and functional interactions between insulinergic and serotonergic systems and their importance in anxiety, a psychiatric disorder often predictive of a depressive episode. Furthermore, we identified apelin as a potential actor implicated in the comorbidity between diabetes and depression anticipating putative pharmacological strategies targeting this adipokine. Indeed, this work strengthens the hypothesis in which insulin-sensitizers could alleviate anxio-depressive symptoms with or without metabolic syndrome comorbidity. It also paves the way for the development of potentiation strategies based on the use of insulin or antidiabetic treatments to reinforce antidepressant efficacy. However, the mechanisms underpinning such effects warrant further investigations for future studies., Les études épidémiologiques estiment que le risque de dépression majeure (DM) est plus élevé chez les patients diabétiques comparé à la population générale. Des études plus spécifiques mettent en lumière des corrélations entre la dégradation de certains paramètres métaboliques et les symptômes anxio-dépressifs chez l'humain. C'est notamment le cas pour l'insulino-résistance périphérique qui est positivement corrélée à la sévérité de la DM. En revanche, les conséquences de l'insulino-résistance centrale sur les troubles dépressifs n'ont jamais été étudiés de manière approfondie non seulement en clinique mais également chez l'animal de laboratoire. Compte tenu de la présence du récepteur à l'insuline dans le cerveau, une des hypothèses serait que cette hormone module directement (ou indirectement) l'activité des systèmes monoaminergiques et notamment celle des neurones sérotoninergiques (5-HT) majoritairement regroupé dans le noyau dorsal du raphé (NDR). En effet, si l'influence de l'insuline sur le système dopaminergique et le comportement alimentaire a déjà été montré, très peu d'études se sont intéressées à son impact sur le système 5-HT pourtant clé dans la physiopathologie de la DM. Au cours de ce travail de thèse nous avons pu montrer que le récepteur à l'insuline est présent sur les neurones 5-HT du NDR. Grâce à des techniques d'électrophysiologie ex- et in-vivo et de microdialyse intracérébrale réalisées sur modèle murin, nous avons caractérisé l'effet excitateur de l'insuline sur l'activité électrique des neurones 5-HT. Ces résultats nous ont amené à tester les effets comportementaux de l'insuline et à montrer les effets anxiolytiques de son injection intra-raphé et intra-nasale chez la souris saine. Dans un second temps, afin de se placer dans un contexte pathologique et de mieux comprendre l'impact de la perturbation de la signalisation de l'insuline sur l'humeur, nous avons étudié l'activité du système 5-HT et les comportements de type anxio-dépressifs dans des modèles murins de diabète de type 1 et 2 (DT1/DT2). Dans ces deux modèles, que ce soit dans un contexte d'insulinopénie (DT1) ou d'insulino-résistance (DT2), les souris présentent un phénotype anxieux et certains traits de la DM associés à un diminution de l'activité du système sérotoninergique du NDR. Enfin, nous avons tenté d'identifier l'implication de l'apeline, une adipokine connue pour ses propriétés insulino-sensibilisatrice sur les anomalies comportementales induites par un DT2. Nos résultats montrent que les souris présentant une invalidation génétique de l'apeline, sont plus susceptibles à développer une insulino-résistance en réponse à un régime alimentaire diabétogène et des troubles comportementaux. De manière intéressante le traitement par la metformine, un antidiabétique aux propriétés insulino-sensibilisatrice, ne permet pas l'amélioration des paramètres métaboliques de ces souris mutantes mais améliore leur état anxieux. Ainsi ce travail de thèse a permis de souligner l'existence d'interactions anatomiques et fonctionnelles entre le système insulinergique et sérotoninergique central ainsi que leur importance dans l'anxiété, un trouble psychiatrique souvent annonciateur d'un épisode dépressif. [...]

The prevalence of diabetes in the world continues to increase, with an estimate of 700 million patients by 2045. Understanding the mechanisms involved in the development of the disease has become a major public health issue to prevent the progression of diabetes in the world.Type 2 diabetes (T2D) is characterized by chronic hyperglycemia (> 1.26 g / L) caused by insulin resistance in peripheral tissues and loss of function and / or mass of pancreatic β cells. These cells, present in the islets of Langerhans, are involved in the regulation of carbohydrate homeostasis by secreting insulin, a hypoglycemic hormone that acts on various tissues sensitive to insulin, such as the liver, muscle or adipose tissue. The pathophysiological dysfunction of β cells, following numerous cellular stresses (oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, inflammation, etc.), is at the origin of the development of T2D.In addition to genetic factors, obesity induced by a diet rich in fats and sugars, physical inactivity and aging are considered to be major environmental risk factors for the development of T2DM. These factors modify the environment of the cells and cause chemical modifications of DNA (methylation of cytosines) or histones (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination), called epigenetic modifications, thus modulating the expression of many genes and altering, in particular, the identity or function of pancreatic β cells.Other aspects of the regulation of gene expression are little studied in the context of type 2 diabetes. Indeed, RNAs can also be subjected to chemical changes sensitive to environmental signals, such as DNA. These epitranscriptomic modifications correspond to the chemical and reversible modifications of RNA, the most common is m6A methylation, at position N6 of adenosine. The methyl group is added by a protein complex composed in particular of methyltransferases METTL3 and METTL14 and can be removed by demethylases ALKBH5 or FTO. These modifications can be recognized by cytoplasmic or nuclear proteins, which will affect the translation, splicing, stability, structure or localization of RNAs.This modification is involved in many physiological and pathophysiological processes. However, its role in T2D is still poorly understood, although it has recently been shown that m6A methylation may be altered in the pancreatic islet and affect insulin secretion.Thus, in this thesis work, we hypothesized that the environment, through variations in glycemia or free fatty acid concentrations in the blood, could induce changes in the m6A methylation of RNAs and lead to pancreatic β cell dysfunction during T2D.The results obtained during this thesis show a significant decrease in m6A methylation in the presence of a high concentration of glucose, both in mice and in islets obtained from human donors, associated with altered expression levels of m6A demethylases. Palmitate induces the opposite effect with an increase in m6A methylation and a reduction in the expression of demethylases. In addition, the use of siRNA and/or specific inhibitors demonstrates that these enzymes modulate the expression of genes involved in the identity of pancreatic β cells and insulin secretion stimulated by glucose.These results, combined with data from the literature, suggest that changes in glucose concentration regulate m6A methylation, which plays a key role in controlling gene expression for the identity and function of pancreatic β cells. Thus, our results highlight new mechanisms potentially involved in the pathophysiology of type 2 diabetes and may therefore contribute to a better understanding of the etiology of this disease.; La prévalence du diabète dans le monde ne cesse d’augmenter, avec une estimation de 700 millions de malades en 2045. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de la maladie est devenue un enjeu majeur de santé publique pour limiter la progression du diabète dans le monde.Le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une hyperglycémie chronique causée par une résistance à l’insuline des tissus périphériques et une perte de fonction et/ou de masse des cellules β pancréatiques. Ces cellules, présentes dans les îlots de Langerhans, interviennent dans la régulation de l’homéostasie glucidique en sécrétant de l’insuline, une hormone hypoglycémiante qui agit sur différents tissus, comme le foie, le muscle ou le tissu adipeux. Le dysfonctionnement physiopathologique des cellules β, suite à de nombreux stress cellulaires (stress oxydatif, stress du réticulum endoplasmique, inflammation), est à l’origine du développement du DT2.Outre les facteurs génétiques, l’obésité induite par un régime riche en graisses et en glucides, l’inactivité physique et le vieillissement sont considérés comme des facteurs de risques environnementaux majeurs du développement du DT2. Ces facteurs peuvent induire des modifications épigénétiques sur l’ADN (méthylation des cytosines) ou les histones (acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitination), altérant l’expression des gènes.D’autres aspects de la régulation de l'expression des gènes sont peu étudiés dans le contexte du diabète de type 2. En effet, les ARN peuvent également être soumis à des modifications chimiques sensibles aux signaux environnementaux, comme pour l'ADN. Ces modifications épitranscriptomiques, correspondent à l’ensemble des modifications chimiques et réversibles de l’ARN, la plus répandue étant la méthylation m6A, en position N6 de l’adénosine. Le groupement méthyle est ajouté par un complexe protéique composé, notamment, des méthyltransférases METTL3 et METTL14 et peut être retiré par les déméthylases ALKBH5 ou FTO. Ces modifications pourront être reconnues par des protéines cytoplasmiques ou nucléaires, qui affecteront la traduction, l’épissage, la stabilité, la structure ou la localisation des ARN.Cette modification intervient dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. Toutefois, son rôle au cours du DT2 est encore peu connu, même s’il a été récemment démontré que la méthylation m6A pouvait être altérée dans l’îlot pancréatique et affecter la sécrétion d’insuline.Nous avons émis l'hypothèse que l'environnement, par le biais de variations de la glycémie ou des concentrations d'acides gras libres dans le sang, pourrait induire des changements de la méthylation m6A des ARN et conduire au dysfonctionnement des cellules β pancréatiques au cours du DT2.Les résultats obtenus au cours de cette thèse montrent une diminution significative de la méthylation m6A en présence d'une concentration élevée de glucose, chez la souris et dans des îlots obtenus de donneurs humains, associée à une augmentation d'expression des déméthylases m6A. Le palmitate induit l’effet inverse avec une augmentation de la méthylation m6A et une réduction d’expression des déméthylases. De plus, l'utilisation de siRNA et d'inhibiteurs spécifiques démontre que ces enzymes modulent l'expression de gènes impliqués dans l'identité des cellules β et la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose.Ces résultats, associés aux données de la littérature, suggèrent que les variations en glucose régulent la méthylation m6A, qui joue un rôle clé dans le contrôle de l'expression des gènes de l’identité et de la fonction des cellules β pancréatiques. Nos résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes potentiellement impliqués dans la physiopathologie du diabète de type 2 et peuvent donc contribuer à une meilleure compréhension de l'étiologie de cette maladie.

Diabetes are major metabolic diseases constantly increasing in the population, caused by reduced secretion and action of insulin, the only hormone lowering efficiently the glycaemia. Insulin is secreted by β cells within the pancreatic islets of Langerhans. The islet micro-organs also contain 15 to 35% of α cells, well-known for their opposite effects on glycaemia. Considered until now as potentially harmful in diabetes, α cells are emerging as potent enhancers of β cell activity when studied in physiological nutritional setting and should therefore be reconsidered in a therapeutic point of view. This review summarizes the latest concepts regarding β cell function in physiological states and the involvement of dynamic functional interactions between α and β cells for the regulation of nutrient homeostasis.Cellules α et β du pancréas - Meilleures ennemies ou partenaires pour la vie ?Les diabètes sucrés sont des maladies métaboliques graves en constante augmentation. Ils sont dus à des déficits de sécrétion et d’action de l’insuline, la seule hormone qui diminue efficacement la glycémie. L’insuline est sécrétée par les cellules β des îlots pancréatiques. Les cellules α, également présentes dans les îlots, libèrent du glucagon et ont des effets opposés à ceux des cellules β sur la glycémie. Longtemps considérée comme néfaste dans le diabète, la cellule α apparaît désormais comme un modulateur des cellules β, ce qui nécessite de prendre désormais en compte cette cellule sur le plan thérapeutique. Cette revue présente le fonctionnement des cellules β et des cellules α. L’implication des interactions dynamiques entre ces deux types cellulaires dans l’homéostasie du glucose, mais aussi celle des autres nutriments, est également décrite.