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The observed and predicted effects of global warming make critical the studies on thermal biology of living organisms. Temperature is indeed known to influence almost all parameters of ectotherms such as insects. This thesis on thermal biology of the crop pest Spodoptera littoralis is based on the experimental study of key aspects linked to insecticides effects, fitness parameters and olfactory sensitivity. Methodological and conceptual contributions were made by this work A first contribution was to show that the negative effect of high temperatures on fitness is often underestimated by studies using constant temperatures. A second contribution showed the benefit to test reaction norms among families in ecotoxicology. A third contribution was to show the importance of considering body mass for studies on responses to temperature and insecticides. The thesis had also three important conceptual contributions. An influence of temperature on insecticides toxicity was showed, but it interacted with transgenerational effects. The magnitude of daily temperature fluctuation influenced also insecticides toxicity. Finally, developmental temperature influenced olfactory sensitivity of adult males, effect that depended on male body mass. To conclude, all the parameters studied in S. littoralis were sensitive to temperature but in a more complex way than usually predicted in literature., Les effets observés et prédits du réchauffement climatique placent les études sur la biologie thermique au cœur des travaux sur le vivant. La température est en effet connue pour influencer quasiment tous les paramètres des ectothermes tels que les insectes. Cette thèse sur la biologie thermique du ravageur de culture Spodoptera littoralis est basée sur l’étude expérimentale d’aspects clefs touchant aux effets d’insecticides, aux paramètres de valeur sélective et à la sensibilité olfactive. Les apports de ce travail ont été méthodologiques et conceptuels. Une première contribution méthodologique a été de montrer que l’effet négatif de températures élevées sur la valeur sélective est souvent sous-estimé par l’étude de températures constantes. Une seconde contribution a été de montrer l’intérêt de tester des normes de réaction inter-familiales en écotoxicologie. Une troisième contribution a été d’illustrer l’importance de prendre en compte la masse corporelle pour l’étude des réponses à la température et aux insecticides. La thèse a également eu trois apports conceptuels d’importance. Une influence de la température sur la toxicité d’insecticides a été montrée, mais elle a interagi avec des effets transgénérationnels. L’ampleur de la fluctuation journalière de température a également eu un impact sur la toxicité d’insecticides. Enfin, la température de développement a affecté la sensibilité olfactive de mâles adultes, effet qui a été dépendant de leur masse corporelle. En conclusion, tous les paramètres étudiés de S. littoralis ont été sensibles à la température mais de façon plus complexe que généralement attendu dans la littérature.

L‘hippocampe (HP) peut être divisé en sous-régions distinctes. L’hippocampe dorsal (HPd) est important pour la mémoire spatiale et la navigation, alors que l’hippocampe ventral (HPv) est surtout impliqué dans l’anxiété. Le rythme thêta (5-12Hz) est un des rythmes de l’HP, présent durant l’exploration et le sommeil paradoxal. Il est impliqué dans l’apprentissage, la mémoire et l’anxiété. Le rythme thêta de l'HP est modulé par de nombreuses structures, dont les neurones sérotoninergiques (5-HT) du raphé, un noyau contenant plusieurs populations neuronales et avec de vastes projections. Plusieurs études pharmacologiques et de lésions démontrent un effet désynchronisateur du RM sur le rythme thêta. Les études pharmacologiques et de lésions ont le désavantage d’être peu précises temporellement, et peuvent permettre des mécanismes de compensation ou l’altération des circuits. Le rôle précis des neurones 5-HT dans la modulation du rythme thêta reste donc à établir. L’hypothèse de mon travail de maîtrise est que les neurones 5-HT du RM affectent les propriétés des rythmes de l’HP. Nous avons combiné des enregistrements de potentiel de champ local dans l’HPv et l’HPd, avec l’activation des neurones 5-HT du RM par optogénétique. Cette activation a été faite lors du sommeil lent, du sommeil paradoxal, ainsi que lors de l’exposition à un environnement nouveau. Dans un second temps, pour tenter d’établir le rôle spécifique des neurones 5-HT envoyant des projections directes à l’HP dans la modulation de l’activité hippocampique, nous avons isolé la voie 5-HT raphé-HP et l’avons activé par optogénétique pendant le sommeil lent et paradoxal. Nous démontrons que l’activation des neurones 5-HT du RM diminue la fréquence des rythmes de l’HP pendant le sommeil lent, paradoxal, et pendant l’immobilité dans un environnement nouveau. Nous observons lors de l’activation pendant le sommeil lent une augmentation dans l’HPd de la puissance, une mesure reflétant l’amplitude des oscillations, et une diminution dans l’HPv. L’activation des neurones 5-HT projetant à l’HP donne des résultats préliminaires similaires. Nos données démontrent une modulation des rythmes de l’HP par les neurones 5-HT du raphé., The hippocampus can be divided into two distinct subregions. The dorsal hippocampus is important for spatial memory and navigation, where the ventral hippocampus is implicated in anxiety. Theta rhythms (6-12Hz) are one of many hippocampal rhythms and are present during exploration and rapid eye movement (REM) sleep. They have been implicated in learning, memory and anxiety. Hippocampal theta rhythms are modulated by many structures, including the serotonergic (5-HT) neurons of the raphe, a nuclei with multiple neuronal population and vast projections. Many lesions or pharmacological studies have shown the median raphe to have a desynchronizing effect on theta rhythms. However, lesion and pharmacological studies have poor temporal precision, and the sustained activation can create compensatory mechanisms or circuits alterations. The precise role of 5-HT neurons in theta rhythm modulation remains to be established. My master’s hypothesis was that serotonergic median raphe neurons alter hippocampal rhythms properties. We combined electrophysiological recordings of the dorsal and ventral hippocampus local field potential with optogenetic stimulation of serotonergic median raphe neurons. This activation was done during slow wave sleep, REM sleep and during the exploration of a novel environment. In a second phase, to establish the role of 5-HT neurons directly projecting to the HP in hippocampal rhythm modulation, we isolated the 5-HT raphe-HP pathway and used optogenetic activations during REM and slow wave sleep. We demonstrated that 5-HT median raphe neurons activation decreases hippocampal rhythm frequency during slow wave sleep, REM sleep, and during immobility in a novel arena. We also observed that 5-HT median raphe neurons activation caused an increase in power, a mesure of rhythm amplitude, in the dorsal hippocampus, and a decrease in power in the ventral hippocampus. The activation of 5-HT neurons projecting to the hippocampus had similar preliminary results. We therefore demonstrated the modulation of hippocampal rhythms by the serotonergic neurons of the median raphe.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une dégénérescence rapide du premier et du deuxième motoneurone menant à une atrophie corticale atteignant initialement les aires motrices pré-centrales. Récemment, les neurofilaments à chaînes légères (NfL) ont prouvé qu’ils pouvaient être un biomarqueur robuste tant sur le plan diagnostique et pronostique avec une grande spécificité dans la SLA. L’association entre NfL, les scores neuroradiologiques sur les IRM cérébrales ainsi que la neurodégénérescence corticale est peu étudiée. Le but de l’étude était d’explorer le rôle des mesures de NfL dans le sérum et dans le liquide cérébrospinal (LCS) comme marqueurs putatifs de neurodégénérescence dans les aires motrices précentrales, attestée à la fois par scoring neuroradiologique et les scores cliniques d’incapacité propres à la SLA. Nous avons inclus 31 patients SLA ayant passé des IRM à 3T (n = 20) et 7T (n = 11) avec mesures de NfL dans le sérum (n = 25) ou dans le LCS (n = 16). Une évaluation des IRM en aveugle fut réalisée par des neuroradiologues entraînés et l’association puis l’interaction entre épaisseur corticale, les taux de NfL, l’atteinte électrophysiologique et les scores cliniques furent analysées. Nous avons trouvé des taux plus importants de NfL dans le sérum chez les patients avec hypersignaux FLAIR au sein du tractus corticospinal (p = 0.034) ainsi que plus d’atrophie cérébrale globale (p-value = 0.012). Des analyses quantitatives ont également montré une association significative entre diminution de l’épaisseur corticale et atteinte motrice bulbaire et des membres supérieurs avec des correspondances corticales attendues au sein de l’homonculus. Enfin une interaction significative a été observée entre épaisseur corticale, taux de NfL et MEP ratios pour le membre supérieur droit (FDR p < 0.05). Les anomalies qualitatives à l’IRM semblaient indiquer des taux de NfL plus élevés dans le sérum et pourraient présenter un intérêt pronostique jusqu’ici sous-estimé. En définitive le taux de NfL dans le sérum semble être un marqueur important reliant symptômes cliniques et perte neuronale manifeste comme attestée par la diminution de l’épaisseur corticale.Conclusion : notre étude a mis en évidence l’avantage de l’usage d’une analyse radiologique qualitative conjointe à la mesure de l’épaisseur corticale en IRM dans la Sclérose Latérale Amyotrophique. De plus, nous avons démontré l’utilité de l’association de marqueurs biologiques non invasifs tels que les neurofilaments à chaîne légère dans le sérum avec l’évaluation clinique sectorisée des signes moteurs ainsi que l’IRM pour amener une cartographie détaillée de la dégénérescence neuronale. Cela marque une avancée dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie et assied davantage l’utilité d’une évaluation multimodale standardisée (Wirth et al., 2018) à la fois sur le plan diagnostique et pronostique.

There has been a great deal of interest in developing 3-dimensional in vitro brain models or brain organoids that accurately replicate the in vivo architecture and functionality of brain tissue, which is limited in traditional two-dimensional (2D) cell-culture models. Although electrophysiological recordings through the planar MicroElectrodes Arrays (MEAs) are a common method of evaluating neuronal function of the 3D structures, the main limitation of this approach is that only surface measurements are possible and 3D data are not accessible, leading to inaccurate measurements. Such capability is critically important in the accurate evaluation of neuronal function in 3D cell structure models. During this PhD, we first have addressed this issue by developing a new integrated platform for measuring the neuronal activity of 3D in vitro cultures, leveraging knowledge from implantable in vivo devices developed by our group. The setup device is based on an integrated implant based on Parylene C, a flexible and biocompatible polymer, on a planar MEA glass chip that can capture network-depth electrophysiology in a 3D in vitro neural matrix. Standard microelectronic processes such as photolithography and plasma etching, usually involved in microsystems fabrication, have been used for the design of the new 3D platform. The use of the micrometer electrodes with a diameter ranging from 20 to 40 microm, provides more localized recordings at the single cell level. However, as the electrode dimensions decrease, the impedance increases affecting the quality of signal recordings. Here, we used the conducting polymer poly(3,4-ethylenedioxythio-phene):poly(styrene-sulfonate) (PEDOT:PSS) to lower the impedance and obtain a better signal-to-noise ratio for neuron recording. Rat cortical neurons were then seeded onto the 3D device, enabling growth of suspended cells in the matrix and the formation and maturation of a neural network around the 3D parylene probe. The device supported the growth of functional neurons in 3D with action potential (spike) activity recorded over 48 days in vitro. In a second part, our work focused of monitoring the metabolic activity of neural cells by measuring the pH in the extracellular environment. We developed a microelectrode array with recording sites capable of measuring pH from nearby cells. The electrode material consisted of electrochemical deposited iridium oxide (IrOx), previously shown in the literature to be sensitive to pH. The electrochemical deposition of IrOx, has been performed through three different electrochemical routes on gold electrodes on a glass substrate. These electrodes have been fully characterized both at a macroscopic and microscopic scale. The pH electrodes exhibit good pH sensitivity in the pH range of 2-12, approaching the value of 74 mV/pH. The electrodes typically show potential drift (long-term stability), leading to inaccuracy of pH detection. We discussed the reason caused the potential drift of the IrOx electrode, the response mechanisms in saline solutions, and finally the electrode/solution interface response of the IrOx electrode was established. In conclusion, the technology described here, is an important step in facilitating noninvasive electrophysiological characterization of three-dimensional in vitro models.; Les modèles cerveaux in vitro ou les organoïdes cérébraux présentent un grand intérêt pour répliquer avec précision l'architecture et les fonctionnalités d'un tissu cérébral in vivo, ce dont les cultures cellulaires bidimensionnelle (2D) ne peuvent pas reproduire. Bien que les enregistrements électrophysiologiques à travers le réseau planaire des microélectrodes (MEA) soient une méthode courante pour évaluer l'activité neuronale d'une structure cellulaire 3D. La principale limite de cette approche réside sur le fait que seulement des mesures surfaciques sont prises en compte alors que les mesures spatiales (3D) restent inaccessibles, conduisant ainsi à des mesures et à une interprétation des données incomplète. En effet, aucun système ne permet encore un échantillonnage 3D des activités électriques neuronales. Au cours de cette thèse, nous avons conçu et fabriqué un micro-dispositif qui permet d'enregistrer l'activité électrique en 3D des cultures neuronales. Cette nouvelle stratégie technologique se présente sous la forme d'un couplage de deux micro-dispositifs : une MEA planaire afin de recueillir l'activité électrique sur un plan, et d'un implant flexible à base de Parylene C pour un échantillonnage spatial en profondeur du tissu. Ce choix s'est notamment décidé parce que nous avons acquis au cours de précédentes thèses au LAAS une méthodologie de fabrication de ces deux systèmes. Divers procédés de la microélectronique, comme la photolithographie et la gravure plasma, utilisés communément pour le développement de microsystèmes, ont été utilisés pour la conception du micro-dispositif 3D. Après le procédé de fabrication, nous avons focalisé notre étude sur les performances électriques du dispositif. L'utilisation d'électrodes micrométriques, avec un diamètre de 20 à 40 microm, permet de localiser les zones d'enregistrement à l'échelle du neurone unique. Cependant, la réduction de la taille des électrodes conduit à une augmentation de l'impédance ce qui dégrade la qualité d'enregistrement des signaux neuronaux. Ici, un polymère conducteur, le poly(3,4-ethylenedioxythiophene) poly(styrene-sulfonate) (PEDOT:PSS), a été utilisé pour améliorer les caractéristiques électriques d'enregistrement d'électrodes de petites dimensions et obtenir un meilleur rapport signal sur bruit durant des enregistrements neuronaux. Des cultures de neurones de rongeurs ont été réalisées sur cette plateforme 3D et une activité électrique spontanée (potentiels d'action) a pu être enregistrée pendant 48 jours. Dans la seconde partie de cette thèse, nos travaux ont porté sur le suivi de l'activité métabolique dans le milieu extracellulaire. Nous avons choisi d'étudier l'intégration d'un capteur de pH dans le dispositif à matrice de microélectrodes. En effet, La possibilité de suivre ce paramètre dès les premiers stades du procédé biologique d'une culture neuronale 3D représente un avantage considérable pour un développement de tissu nerveux in vitro plus pertinent. Pour le capteur, nous avons développé une couche sensible au pH à base d'oxyde d'iridium (IrOx) électrodéposé sur or. L'influence de différents paramètres (méthode d'électrodéposition, épaisseur et nature du substrat) sur la réponse au pH de ces couches a été étudiée. Les capteurs développés présentent une bonne sensibilité au pH dans la plage de pH de 2-12, approchant la valeur de 74 mV/pH. Les tests de stabilité à long terme ont montré une dérive potentielle des micro capteurs, entraînant une imprécision de la détection du pH à long terme. En conclusion, les systèmes d'enregistrement 3D de l'activité électrique neuronale conçus au cours de cette thèse présentent des caractéristiques prometteuses pour l'échantillonnage 3D des modèles de cultures in vitro.

Cette étude s’intéresse au lien entre les dynamiques cérébrales et les capacités cognitives, cette problématique a déjà été explorée auparavant en imagerie cérébrale, notamment à l’aide de tâches effectuées pendant l’imagerie. Cependant la caractérisation de l’activité spontanée a principalement été faite soit avec une faible précision spatiale (capteur EEG/MEG), soit en IRMf qui a une faible résolution temporelle. L’objectif de cette thèse est de caractériser l’activité spontanée au repos au niveau cortical associée à différents processus cognitifs et leur performance. Le second chapitre cherche à établir les corrélats neuronaux de la performance de la mémoire au repos à l’aide des puissances spectrales localisées au niveau des sources corticales. Le troisième chapitre cherche à répliquer les méthodes utilisées dans l’article 1 avec les mêmes participants, mais dans un autre domaine cognitif afin d’établir les corrélats neuronaux de la fluence verbale ainsi que de discriminer une composante verbale et exécutive. Ces deux composantes ont été mises en évidence en utilisant une factorisation avec un test purement exécutif (Trail making test- condition 4) et un autre purement verbal (richesse du vocabulaire). Dans le quatrième chapitre, nous répliquons encore la méthode de l’article 1 avec les mêmes sujets, mais sur un test d’apprentissage verbal. Lors de l’apprentissage verbal, deux stratégies d’apprentissage (sériel et sémantique) possibles sont utilisées de manière concurrente, nous avons cherché à établir si des différences comportementales se traduisaient par des patrons d’activation différents. Dans le cinquième chapitre, nous avons cherché à établir des différences fonctionnelles entre les survivants de la leucémie et des sujets contrôles, puis à établir un lien entre la neurotoxicité et le déficit cognitif rencontré chez cette population, finalement nous avons établi un modèle intégrant neurotoxicité, performance cognitive et marqueur neurophysiologique fonctionnel cérébral. Cette recherche aura approfondi les connaissances sur l’état de repos et principalement fourni les premiers travaux qui mettent en lien l’activité cérébrale spontanée au repos au niveau des sources corticales avec plusieurs tests neuropsychologiques comportementaux. Les résultats ont amené des patrons d’activation spatio-fréquentielle différents, démontrant des spécificités reliées à certains tests comportementaux ou des traitements de l’information (sériel ou sémantique). Finalement les travaux sur les survivants de la leucémie ont montré que l’état de repos pouvait caractériser le fonctionnement des déficits cognitifs à long terme et être un marqueur de remédiation pour de futurs traitements., This study is interested in the link between brain dynamics and cognitive abilities. This problem has already been explored before in brain imaging, notably with the help of task performed during imaging. However, the characterization of spontaneous activity has mainly been done either with weak spatial resolution (EEG/MEG sensor) or in fMRI which has a low temporal resolution. The objective of this thesis is to characterize the spontaneous activity at rest at the cortical level associated with different cognitive processes and their performance. The second chapter seeks to establish the neural correlates of resting memory performance using spectral powers localized at cortical sources. The third chapter seeks to replicate the methods used in article 1 with the same participants but in another cognitive domain in order to establish the neural correlates of verbal fluency as well as to discriminate a verbal and an executive component. These two components were highlighted using a factorization with a purely executive test (Trail making test-condition 4) and another purely verbal one (vocabulary richness). In the fourth chapter, we replicate the method of article 1 with the same subjects, but on a verbal learning test. During verbal learning, two possible learning strategies (serial and semantic) are used concurrently, we sought to establish whether behavioural differences translate into different activation patterns. In the fifth chapter, we sought to establish functional differences between leukemia survivors and control subjects, then to search for a link between neurotoxicity and the cognitive deficit encountered in this population; finally we established a model integrating neurotoxicity, cognitive performance and functional neurophysiological brain markers. This research will have deepened the knowledge on the resting state and mainly provided the first works that link the spontaneous brain activity at rest at the level of cortical sources with several behavioural neuropsychological tests. The results led to different spatio-frequential activation patterns, showing specificities related to certain behavioural tests or information processing (serial or semantic). Finally, work on leukemia survivors has shown that resting states could characterize the functioning of long-term cognitive deficits and be a remediation marker for future treatments.

My thesis project focuses on the study of impulse control disorders (ICD) induced after treatment with dopaminergic agonists in the context of Parkinson’s disease (PD). Indeed, this pharmacological strategy allows a restoration of motor deficits of PD but generates these side effects after a few months to a few years of treatment. These studies investigate the impact of dopaminergic degeneration of the nigrostriatal pathway and chronic pramipexole treatment (dopaminergic agonist D3/D2) on different behaviours. Thus, the first axis of my thesis project is focused on the study of cognitive flexibility in a rat model of PD and highlighted an individual susceptibility as for the deleterious effect of dopaminergic degeneration and pramipexole on this executive function. Flexible animals are the most impaired. In addition, there is no IDC animal model which would be common, reproducible and easy to set up. Then, a second axis of my thesis project has been to develop a model of ICD, based on the study of different behavioural tests, spontaneous (food hoarding) or operant compulsive behaviour (Post Training Signal Attenuation task). We did not find any cumulative impact of dopaminergic degeneration and chronic pramipexole treatment in tests based on the study of animals’ natural behaviours. In contrast, an increase of the interaction with food pellets is induced by the pramipexole treatment, in sham and lesioned animals. The operant behavioural PTSA test turned out to be more discriminating. Indeed, the nigrostriatal denervation followed by a pramipexole treatment induce an increase of uncompleted trials during the extinction phase although this effect was modest. Then, the involvement of the orbitofrontal cortex in executive functions and its compromised engagement after nigrostriatal denervation and treatment led us to study the associative loop in the orbitofrontal cortex toward dorsomedian striatum pathway. Previous studies on motor loops highlighted synaptic plasticity deficits in a context of dyskinesias after treatment of PD and we wanted to draw a parallel with some possible alterations of synaptic plasticity on associative loops in a context of non-motor side effects (ICD) after dopaminergic treatment. Finally, the last axis of this project is based on the electrophysiological study of synaptic plasticity parameters in the orbitofrontal cortex and dorsomedian striatum pathway. This project allowed us to highlight an inversion of plasticity induced by nigrostriatal pathway degeneration and by pramipexole treatment while the combination of the two does not restore it. Our studies strengthened our knowledge of the pathophysiology of pramipexole induced ICD identifying individual risk factors such as the premorbid abilities on executive function. In fact, the premorbid abilities in cognitive flexibility would determine the impact of nigrostriatal lesion and pramipexole treatment. However, these results still need to be underpinned and the development of an animal model mimicking strongly the ICD remains a goal to reach. We have obtained different results on the study of spontaneous and operant behaviour respectively with an impact of pramipexole treatment only and by the combination effects of nigrostriatal lesion and pramipexole treatment. Moreover, our electrophysiological investigation highlights a similar effect of nigrostriatal lesion, pramipexole treatment and nigrostriatal lesion combined with pramipexole treatment on the associative loop mediated by the orbitofrontal cortex / dorsomedian striatum pathway and visualized by a synaptic plasticity deficit., Mon travail de thèse porte sur l’étude des troubles du contrôle des impulsions (TCI) induits après la prise de traitement aux agonistes dopaminergiques dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP). Cette stratégie pharmacologique permet une restauration des déficits moteurs de la MP mais engendre ces effets secondaires après quelques mois à quelques années de traitements. Les études que j’ai menées avaient pour but d’explorer l’impact d’une dégénérescence dopaminergique de la voie nigrostriée et d’un traitement chronique au pramipexole (agoniste dopaminergique D3/D2) sur différents comportements. De ce fait, le premier axe de ma thèse est focalisé sur l’étude de la flexibilité cognitive dans un modèle de rat de MP. J’ai ainsi mis en évidence une susceptibilité individuelle quant à l’effet délétère de la dégénérescence dopaminergique et du pramipexole sur cette fonction exécutive, les animaux caractérisés comme flexibles étant les plus impactés. D’autre part, il n’existe pas de modèle de TCI courant, reproductible et facile à mettre en place. Le second axe de mon travail a donc été d’en générer un en se basant sur différents tests comportementaux, spontané (l’amassement de nourriture) ou opérant (le Post-Training Signal Attenuation). Nous n’avons pas mis en évidence d’impact cumulé de la dégénérescence dopaminergique et du traitement chronique au pramipexole dans le test d’amassement de nourriture. En revanche, une augmentation de l’interaction avec la nourriture est induite par le traitement, chez les individus contrôles et lésés. Le test opérant de PTSA s’est révélé plus discriminant. Effectivement, les animaux dénervés dans la voie nigrostriatale et sous traitement chronique au pramipexole sont ceux qui réalisent le plus d’essais non complétés dans la phase d’extinction du signal bien que cet effet soit modeste. Par la suite, l’implication du cortex orbitofrontal dans les fonctions exécutives et son désengagement après dénervation nigrostriatale et traitement au pramipexole nous a amené à étudier la boucle associative dans la voie cortex orbitofrontal vers le striatum dorsomédian. Des travaux antérieurs sur les boucles motrices ont mis en évidence des déficits de plasticité synaptique dans le cadre des dyskinésies et nous avons cherché à faire le parallèle avec de possibles altérations de la plasticité synaptique dans les boucles associatives dans le cadre des effets secondaires non moteurs que sont les TCI. Pour finir, ce dernier axe de ce travail s’est donc basé sur l’étude électrophysiologique des paramètres de plasticité synaptique dans la voie cortex orbitofrontal et striatum dorsomédian. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une inversion de plasticité induite par la lésion de la voie nigrostriée ainsi que par le traitement au pramipexole tandis que la combinaison des deux ne restaure pas la plasticité synaptique normale. Nos travaux ont donc permis de renforcer nos connaissances sur la physiopathologie des effets secondaires non moteurs induits par le traitement au pramipexole en identifiant des facteurs de risques individuels comme le niveau prémorbide de fonctions exécutives. En effet, les performances prémorbides de flexibilité cognitive détermineraient l’impact de la lésion et du traitement. Cependant, ces résultats sont encore à étayer et le développement d’un modèle animal reproduisant les TCI observés chez les patients reste un objectif à atteindre. Nous avons effectivement obtenu des résultats différents sur l’étude des comportements spontanés et opérants avec respectivement des effets du pramipexole seul et des effets combinés de la lésion et du traitement. De plus, notre investigation électrophysiologique a permis de mettre en évidence un impact identique de la lésion, du pramipexole, et de la lésion combinée au traitement au pramipexole sur les boucles associatives médiée par la voie cortex orbitofrontal / striatum dorsomédian, visualisé par un défaut de plasticité synaptique.

My thesis project focuses on the study of impulse control disorders (ICD) induced after treatment with dopaminergic agonists in the context of Parkinson’s disease (PD). Indeed, this pharmacological strategy allows a restoration of motor deficits of PD but generates these side effects after a few months to a few years of treatment. These studies investigate the impact of dopaminergic degeneration of the nigrostriatal pathway and chronic pramipexole treatment (dopaminergic agonist D3/D2) on different behaviours. Thus, the first axis of my thesis project is focused on the study of cognitive flexibility in a rat model of PD and highlighted an individual susceptibility as for the deleterious effect of dopaminergic degeneration and pramipexole on this executive function. Flexible animals are the most impaired. In addition, there is no IDC animal model which would be common, reproducible and easy to set up. Then, a second axis of my thesis project has been to develop a model of ICD, based on the study of different behavioural tests, spontaneous (food hoarding) or operant compulsive behaviour (Post Training Signal Attenuation task). We did not find any cumulative impact of dopaminergic degeneration and chronic pramipexole treatment in tests based on the study of animals’ natural behaviours. In contrast, an increase of the interaction with food pellets is induced by the pramipexole treatment, in sham and lesioned animals. The operant behavioural PTSA test turned out to be more discriminating. Indeed, the nigrostriatal denervation followed by a pramipexole treatment induce an increase of uncompleted trials during the extinction phase although this effect was modest. Then, the involvement of the orbitofrontal cortex in executive functions and its compromised engagement after nigrostriatal denervation and treatment led us to study the associative loop in the orbitofrontal cortex toward dorsomedian striatum pathway. Previous studies on motor loops highlighted synaptic plasticity deficits in a context of dyskinesias after treatment of PD and we wanted to draw a parallel with some possible alterations of synaptic plasticity on associative loops in a context of non-motor side effects (ICD) after dopaminergic treatment. Finally, the last axis of this project is based on the electrophysiological study of synaptic plasticity parameters in the orbitofrontal cortex and dorsomedian striatum pathway. This project allowed us to highlight an inversion of plasticity induced by nigrostriatal pathway degeneration and by pramipexole treatment while the combination of the two does not restore it. Our studies strengthened our knowledge of the pathophysiology of pramipexole induced ICD identifying individual risk factors such as the premorbid abilities on executive function. In fact, the premorbid abilities in cognitive flexibility would determine the impact of nigrostriatal lesion and pramipexole treatment. However, these results still need to be underpinned and the development of an animal model mimicking strongly the ICD remains a goal to reach. We have obtained different results on the study of spontaneous and operant behaviour respectively with an impact of pramipexole treatment only and by the combination effects of nigrostriatal lesion and pramipexole treatment. Moreover, our electrophysiological investigation highlights a similar effect of nigrostriatal lesion, pramipexole treatment and nigrostriatal lesion combined with pramipexole treatment on the associative loop mediated by the orbitofrontal cortex / dorsomedian striatum pathway and visualized by a synaptic plasticity deficit., Mon travail de thèse porte sur l’étude des troubles du contrôle des impulsions (TCI) induits après la prise de traitement aux agonistes dopaminergiques dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP). Cette stratégie pharmacologique permet une restauration des déficits moteurs de la MP mais engendre ces effets secondaires après quelques mois à quelques années de traitements. Les études que j’ai menées avaient pour but d’explorer l’impact d’une dégénérescence dopaminergique de la voie nigrostriée et d’un traitement chronique au pramipexole (agoniste dopaminergique D3/D2) sur différents comportements. De ce fait, le premier axe de ma thèse est focalisé sur l’étude de la flexibilité cognitive dans un modèle de rat de MP. J’ai ainsi mis en évidence une susceptibilité individuelle quant à l’effet délétère de la dégénérescence dopaminergique et du pramipexole sur cette fonction exécutive, les animaux caractérisés comme flexibles étant les plus impactés. D’autre part, il n’existe pas de modèle de TCI courant, reproductible et facile à mettre en place. Le second axe de mon travail a donc été d’en générer un en se basant sur différents tests comportementaux, spontané (l’amassement de nourriture) ou opérant (le Post-Training Signal Attenuation). Nous n’avons pas mis en évidence d’impact cumulé de la dégénérescence dopaminergique et du traitement chronique au pramipexole dans le test d’amassement de nourriture. En revanche, une augmentation de l’interaction avec la nourriture est induite par le traitement, chez les individus contrôles et lésés. Le test opérant de PTSA s’est révélé plus discriminant. Effectivement, les animaux dénervés dans la voie nigrostriatale et sous traitement chronique au pramipexole sont ceux qui réalisent le plus d’essais non complétés dans la phase d’extinction du signal bien que cet effet soit modeste. Par la suite, l’implication du cortex orbitofrontal dans les fonctions exécutives et son désengagement après dénervation nigrostriatale et traitement au pramipexole nous a amené à étudier la boucle associative dans la voie cortex orbitofrontal vers le striatum dorsomédian. Des travaux antérieurs sur les boucles motrices ont mis en évidence des déficits de plasticité synaptique dans le cadre des dyskinésies et nous avons cherché à faire le parallèle avec de possibles altérations de la plasticité synaptique dans les boucles associatives dans le cadre des effets secondaires non moteurs que sont les TCI. Pour finir, ce dernier axe de ce travail s’est donc basé sur l’étude électrophysiologique des paramètres de plasticité synaptique dans la voie cortex orbitofrontal et striatum dorsomédian. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une inversion de plasticité induite par la lésion de la voie nigrostriée ainsi que par le traitement au pramipexole tandis que la combinaison des deux ne restaure pas la plasticité synaptique normale. Nos travaux ont donc permis de renforcer nos connaissances sur la physiopathologie des effets secondaires non moteurs induits par le traitement au pramipexole en identifiant des facteurs de risques individuels comme le niveau prémorbide de fonctions exécutives. En effet, les performances prémorbides de flexibilité cognitive détermineraient l’impact de la lésion et du traitement. Cependant, ces résultats sont encore à étayer et le développement d’un modèle animal reproduisant les TCI observés chez les patients reste un objectif à atteindre. Nous avons effectivement obtenu des résultats différents sur l’étude des comportements spontanés et opérants avec respectivement des effets du pramipexole seul et des effets combinés de la lésion et du traitement. De plus, notre investigation électrophysiologique a permis de mettre en évidence un impact identique de la lésion, du pramipexole, et de la lésion combinée au traitement au pramipexole sur les boucles associatives médiée par la voie cortex orbitofrontal / striatum dorsomédian, visualisé par un défaut de plasticité synaptique.

In neurons, cation-chloride cotransporters (CCCs), such as the potassium-chloride cotransporter type 2 (KCC2) and the sodium-potassium-chloride cotransporter type 1 (NKCC1), control intraneuronal chloride ion homeostasis and, subsequently, the efficiency and polarity of gamma-aminobutyric acid (GABA) synaptic signaling. In many neurological disorders, including epilepsy, reduced KCC2 expression or function may result in depolarizing and paradoxically excitatory GABA signaling that may then contribute to pathological activities and seizures. Compensating for the dysregulation of CCC function in the pathology therefore appears as a promising therapeutic strategy. Bumetanide, an antagonist of the NKCC1 transporter, failed to prevent acute neonatal seizures in clinical trials and instead induced side effects such as ototoxicity. Instead, two compounds - prochlorperazine (PCPZ) and CLP257 – recently identified from library screening as candidate KCC2 enhancers, appear to improve symptoms in several animal models of disorders associated with KCC2 suppression. However, their mode of action in cortical neurons and their therapeutic potential in epilepsy remain unknown or even controversial. During my thesis, I first compared the mode of action of these two compounds in rat hippocampal neurons and showed that both of them enhance KCC2 function. This effect was accompanied for CLP257 by a positive allosteric modulation of extrasynaptic GABAA receptors. Interestingly, both compounds reduce the lateral diffusion of KCC2 in the plasma membrane and increases its clustering, without altering its total or membrane expression or the phosphorylation level of its canonical residues. I demonstrated that both compounds effectively suppress spontaneous interictal-like discharges recorded in postoperative hippocampal tissue resected from intractable, mesial temporal lobe epilepsy (mTLE) patients. Furthermore, chronic administration of PCPZ reduced seizure onset and the frequency of epileptiform activities in a mouse model of mTLE. My results thus decipher the mode of action of two candidate KCC2 enhancers in hippocampal neurons and demonstrate for the first time their therapeutic potential in pharmacoresistant epilepsy., Dans les neurones, les co-transporteurs cation-chlorure (CCCs) tels que le co-transporteur potassium-chlorure de type 2 (KCC2) et le co-transporteur sodium-potassium-chlorure de type 1 (NKCC1), contrôlent l'homéostasie intraneuronale des ions chlorure et, par conséquent, l'efficacité et la polarité de la signalisation synaptique par l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Dans de nombreuses affections neurologiques dont l'épilepsie, une réduction de l'expression ou de la fonction de KCC2 peut conduire à une signalisation GABAergique dépolarisante et paradoxalement excitatrice, et ainsi contribuer à l’émergence d’activités pathologiques et de crises. Compenser la dérégulation de la fonction des CCCs dans la pathologie apparaît donc comme une stratégie thérapeutique prometteuse. Le bumétanide, un antagoniste du transporteur NKCC1, ne parvient pas à prévenir les crises néonatales aiguës lors d’essais cliniques et au contraire induit des effets secondaires tels qu’une ototoxicité. En revanche, deux composés – la prochlorperazine (PCPZ) et le CLP257 – récemment identifiés par criblage de banques de petites molécules et proposés comme potentialisateurs de KCC2, semblent améliorer les symptômes dans différents modèles animaux d’affections associées à une perte d’expression de KCC2. Cependant, leur mode d'action dans les neurones corticaux et leur potentiel thérapeutique dans l'épilepsie restent inconnus, voire controversés. Au cours de ma thèse, j’ai tout d'abord comparé le mode d'action de ces composés dans des neurones hippocampiques de rat et mis en évidence que tous deux améliorent la fonction de KCC2. Cet effet s'accompagne pour le CLP257 d'une modulation allostérique positive des récepteurs GABAA extrasynaptiques. De façon intéressante, ces deux composés réduisent la diffusion latérale de KCC2 à la membrane plasmique et augmentent l’agrégation du transporteur, sans modifier son expression totale ou membranaire, ni le niveau de phosphorylation de ses résidus canoniques. J’ai mis en évidence que ces deux composés suppriment efficacement les décharges spontanées de type interictal, enregistrées in vitro dans le tissu hippocampique postopératoire réséqué de patients souffrant d’épilepsie du lobe temporal (ELT). De plus, l'administration chronique de PCPZ permet de réduire l'apparition de crises et la fréquence des activités épileptiformes dans un modèle souris d'ELT. Mes résultats décryptent donc le mode d'action de deux candidats potentialisateurs de KCC2 dans des neurones hippocampiques et démontrent pour la première fois leur potentiel thérapeutique dans une épilepsie pharmacorésistante.

The proper action selection, initiation and execution of movement, orchestrated by the brain, is necessary for the survival of any organism. Such processes largely rely on the basal ganglia-thalamo-cortical loops. The striatum constitutes the main input nucleus of the basal ganglia and the acquisition of a behavioral repertoire has been associated with striatal plasticity. Thus, the striatum appears as a key structure for memory formation. The dorsal striatum is composed of two main anatomical-functional regions, the dorsomedial striatum (DMS) and the dorsolateral striatum (DLS), based on topographic cortical glutamatergic afferents. Two main glutamatergic inputs onto the striatum have been identified to convey striatal activity for action initiation and execution: corticostriatal (CS) and thalamostriatal (TS) inputs (mostly from the parafascicular nucleus (Pf)). The striatal-projecting neurons (the medium-sized spiny neurons, MSNs) act as coincidence detectors of cortical and thalamic activity. While extensive research addressed the contribution of CS projections, little is known about the role of TS projections. Therefore, characterizing the TS plasticity and its interactions with the CS plasticity is essential for a better understanding of the role of the striatum in procedural. In order to investigate the interaction of TS and CS plasticity at the level of a single MSN. We characterized input timing-dependent plasticity (ITDP) at CS and TS synapses in brain slices, and we explored supra- and sub-threshold regimes in ITDP protocols for the first time, as opposed to previous studies have focus only on subthreshold activities. We found that most combinations of activities induced LTP at both CS and TS synapses, with the exception of cases when supra-threshold thalamic activity preceded cortical activity. In these situations, LTD was observed, highlighting the crucial impact of synchronizing cortical and thalamic activities for the memory engram at striatal synapses. Next, we used the horizontal ladder set-up to develop a behavioral task that would involve the cortex and the Pf. To address this question, we performed electrophysiological recordings within the DLS while optogenetically activating TS and CS terminals. Therefore, we were able to record in vivo plasticity in mice engaged in procedural learning of a horizontal ladder and found CS-LTP of ChR2-evoked LFP upon learning on a rung pattern #1 (without modification of TS-evoked-LFP), whereas this plasticity was reversed upon novelty (sudden change for a rung pattern #2) to the profit of a TS-LTP. Finally, ex vivo occlusion experiment showed that CS and TS plasticity were engaged during motor learning and novelty, respectively. The ability of TS plasticity to override CS plasticity could enable flexible behavior, aiding the exit of an existing motor program in favor of a novel behavioral strategy. The results presented in this manuscript further extend our knowledge on the interplay between cortico-/thalamo-striatal plasticity and the striatal synaptic plasticity process involved in procedural memory and its reprogramming., La planification, l'initiation et l'exécution correcte des mouvements, orchestrées par le cerveau, sont nécessaires à la survie de tout organisme. De tels processus reposent sur les boucles cortex – thalamus-ganglion de la base. Le striatum constitue la principale entrée des ganglions de la base. L'acquisition d'habileté et d’automatismes cognitivo-moteurs ont été associés à la plasticité synaptique striatale. Ainsi, le striatum apparaît comme une structure clé dans l’encodage de la mémoire procédurale. Le striatum dorsal est composé de deux principales régions anatomiques-fonctionnelles, le striatum dorsomédial (DMS) et le striatum dorsolatéral (DLS), en fonction des afférences (anatomo-fonctionnelles) corticales reçues. Le striatum reçoit deux majeures entrées glutamatergiques : les entrées cortico-striatales (CS) et thalamo-striatales (TS) (principalement du noyau parafasciculaire (Pf)). Les neurones de sortie du striatum (les neurones épineux de taille moyenne, MSN) agissent comme des détecteurs de coïncidence des activités corticale et thalamique et appartiennent à deux voies trans-striatales anatomiques distinctes, la voie directe avec les D1-MSNs et la voie indirecte avec les D2-MSNs. Alors qu'un grand nombre de publications ont documenté la contribution des projections CS, le rôle des projections TS reste mal connu. Par conséquent, la caractérisation de la plasticité TS et de ses interactions avec la plasticité CS est essentielle pour une meilleure compréhension du rôle du striatum dans l'apprentissage procédural. Afin d'étudier l'interaction des plasticités TS et CS au niveau d'un MSN, nous avons caractérisé la plasticité de type input-timing-dependent plasticity (ITDP) au niveau des synapses CS et TS dans des tranches de cerveaux de souris en distinguant les D1- et D2-MSNs ; nous avons exploré pour la première fois les régimes supra- et sub-liminaires dans les paradigmes d’ITDP. Nous avons constaté que la plupart des combinaisons d'activités induisent une LTP aux synapses CS et TS, sauf lorsque l'activation supra-liminaire du Pf précède l'activité corticale. Dans ces situations, une LTD est observée dans les deux voies. Par la suite, nous avons utilisé la tâche comportementale de l’échelle horizontale pour développer une tâche qui implique le cortex et le Pf. Nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans le DLS tout en réalisant des stimulations optogénétiques des synapses TS et CS. Nous avons enregistré l’évolution des poids synaptiques CS et TS in vivo chez des souris engagées dans un apprentissage procédural sur l’échelle horizontale et nous avons constaté que le poids synaptique CS augmente lors de l'apprentissage du pattern #1 (sans modification au niveau TS), tandis que cette plasticité est inversée lorsque la souris est exposée à un changement de motif de l’échelle (changement soudain pour un pattern #2) au profit d'une augmentation du poids synaptique TS. Enfin, des expériences d'occlusion ex vivo indiquent que les plasticités CS et TS sont engagées lors de l'apprentissage procédural et de l’exposition à la nouveauté respectivement. La capacité de la plasticité TS à moduler la plasticité CS pourrait permettre un comportement flexible, en facilitant la sortie d'un programme moteur existant en faveur d'une nouvelle stratégie comportementale. Les résultats présentés dans ce manuscrit approfondissent nos connaissances sur l'interaction entre la plasticité cortico-/thalamo-striatale et les processus de plasticité synaptique striatale impliqués dans la mémoire procédurale et sa reprogrammation.

The heart is a spontaneously active organ whose contractile activity is dependent of a spontaneous intrinsic electrical activity, which refers to one of the fundamental cardiac properties: cardiac automaticity. The electrical signal is generated in the sino-atrial node tissue (SAN) and is then propagated throughout the heart, triggering cardiomyocytes contraction. Cardiac automaticity relies on the capacity of pacemaker sino-atrial node cells (SANC) to spontaneously depolarize (diastolic depolarization, DD) which brings membrane potential to the threshold of the sinoatrial action potential (AP). Complex and not entirely understood yet, diastolic depolarization results from a robust interplay of membrane ion channels activity (hyperpolarization-activated HCN4 channels, L-type Cav1.3 and T-type Cav3.1 calcium channels) and intracellular calcium dynamics with spontaneous local calcium releases (LCRs) from the sarcoplasmic reticulum via the ryanodine receptors (RyR). By triggering cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A (cAMP/PKA) catecholaminergic stimulation of pacemaker activity by sympathetic autonomic nervous system accelerates the firing frequency of SANC.The objective of my PhD was to determine the role of L-type Cav1.3 calcium channels in the catecholaminergic regulation of SANC. Patch-clamp experiments on isolated mouse SANC showed that pharmacologic inhibition of Cav1.3 channels completely reversed the effects of adrenergic stimulation on the frequency. Imaging of intracellular calcium further revealed that LCRs synchronization under activation of adrenergic receptors was dependent of Cav1.3 channels activity. Hence, L-type Cav1.3 calcium channels seem to be the main mediator of the positive chronotropic response of pacemaker activity in mouse SANC., Le cœur est un organe autonome dont l’activité contractile est dépendante d’une activité électrique intrinsèque spontanée. Au niveau de l’oreillette droite se situe le nœud sinoatrial (NSA) au sein duquel une impulsion électrique spontanée est initiée puis propagée à l’ensemble du tissu cardiaque provoquant alors la contraction des cardiomyocytes. La clé de l’automaticité cardiaque réside dans le fait que les cellules sinusales (SANC) ou « pacemaker » sont capables de se dépolariser spontanément (dépolarisation diastolique, DD) ce qui amène progressivement leur potentiel de membrane jusqu’au seuil de déclenchement du potentiel d’action (PA) sinusal. Complexe et encore non entièrement comprise, la dépolarisation diastolique est due à une robuste interaction entre l’activation séquentielle de canaux ioniques de la membrane cellulaire (canaux s’ouvrant par hyperpolarisation HCN4, canaux calciques de type L Cav1.3 et de type T Cav3.1) et une dynamique calcique intracellulaire avec des relargages calciques spontanés (LCRs) diastoliques par le réticulum sarcoplasmique via les récepteurs à la ryanodine (RyR). En déclenchant la voie de signalisation adénosine monophosphate cyclique/protéine kinase A (AMPc/PKA) la régulation adrénergique par le système nerveux autonome sympathique permet d’accélérer la fréquence de dépolarisation des SANC.L’objectif de ma thèse était de déterminer le rôle des canaux calciques de type L Cav1.3 dans la régulation adrénergique des SANC. La technique de patch-clamp sur SANC isolées de souris a montré que l’inhibition pharmacologique des canaux Cav1.3 inversait complètement les effets de la stimulation adrénergique sur la fréquence de dépolarisation des SANC. Les expérimentations d’imagerie calcique ont permis de révéler que la synchronisation des LCRs sous stimulation adrénergique était dépendante des canaux Cav1.3. Ainsi, les canaux calciques de type L Cav1.3 semblent être les régulateurs majoritaires de la réponse chronotrope positive chez la souris.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP., Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

Les contractions rythmiques résultent de l’activité stimulatrice du nœud sinusal dans le cœur et des cellules interstitielles de Cajal (CICs) dans les intestins. Nous avons découvert un nouveau syndrome résultant d’une combinaison de la maladie du nœud sinusal (MNS) et de la pseudo-obstruction intestinale chronique (POIC). Ce syndrome, que nous avons nommé Chronic Atrial and Intestinal Dysrhythmia (CAID), résulte d’une mutation récessive du gène SGO1 (K23E). Cependant, les rôles connus de SGO1 n'expliquent pas l'apparition postnatale du syndrome ni la pathologie spécifique, suggérant que des rôles non canoniques de SGO1 conduisent aux manifestations cliniques observées. Cette hypothèse est supportée par la comparaison de CAID avec les autres cohésinopathies qui présentent principalement des phénotypes développementaux sans ou avec des défauts légers du cycle cellulaire. Ce projet visait à une découverte non biaisée des mécanismes non canoniques expliquant le syndrome CAID en utilisant le dogme de la biologie moléculaire (ADN→ARNm→protéine) comme ligne directrice. Pour ce faire, nous avons effectué des criblages multi-omiques sur des fibroblastes de peau de patients CAID et de contrôles sains. Les résultats des criblages ont été validés par électrophysiologie, étude des voies de signalisation pertinentes, immunohistochimie, pyroséquençage des rétrotransposons LINE-1 et quantification des marques d’histones. Nos études multi-omiques ont confirmé des changements dans la régulation du cycle cellulaire, mais aussi dans la conduction cardiaque et la fonction des muscles lisses. Plus spécifiquement, plusieurs canaux potassiques étaient sous-régulés. L’électrophysiologie a confirmé une diminution du courant potassique rectifiant entrant (IK1). L'immunohistochimie des coupes intestinales de patients CAID a confirmé l’augmentation de l’expression de SGO1 et BUB1, un régulateur de la voie de signalisation TGF-β. De plus, la voie canonique de TGF-β est augmentée et est découplée de la voie non canonique. Au niveau épigénétique, une signature unique d’hyperméthylation et de fermeture de la chromatine a été observée. Ce qui est soutenu par l’augmentation de la méthylation de H3K9me3 et de H3K27me3. En conclusion, le syndrome CAID est associé à plusieurs changements ayant possiblement un effet cumulatif plutôt que d’une seule voie de signalisation dérégulée. Nos résultats désignent la perturbation du courant IK1, la dérégulation de la signalisation TGF-β, l’hyperméthylation de l’ADN et la compaction de la chromatine comme éléments conducteurs potentiels des manifestations cliniques observées. La voie TGF-β et les changements épigénétiques peuvent être ciblées par des médicaments existants, constituant ainsi des cibles thérapeutiques prometteuses pour le traitement du syndrome CAID., Rhythmic contractions are driven by the pacemaker activity of the cardiac sinus node and the intestinal interstitial cells of Cajal (ICC). We have discovered a new syndrome resulting from a combination of sick sinus syndrome (SSS) and chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO). This syndrome, which we have named Chronic Atrial and Intestinal Dysrhythmia (CAID), results from a recessive mutation in the SGO1 gene (K23E). However, the known roles of SGO1 do not explain the postnatal onset of the syndrome nor the specific pathology, suggesting that non-canonical roles of SGO1 lead to the clinical manifestations observed. This hypothesis is supported by the comparison of CAID with other cohesinopathies which mainly exhibit developmental phenotypes without or with mild cell cycle defects. This project aimed towards an unbiased discovery of noncanonical mechanisms explaining CAID using the molecular biology dogma (DNA→mRNA→protein) as a guideline. We performed multi-omic screens on skin fibroblasts from CAID patients and healthy controls. Screening results were validated by electrophysiology, study of relevant signaling pathways, immunohistochemistry, LINE-1 retrotransposon pyrosequencing, and histone marks quantification. Our multiomics analyses confirmed changes in cell cycle regulation, but also in cardiac conduction and smooth muscle function. More specifically, several potassium channels were downregulated. Electrophysiology studies confirmed a decrease in the inward rectifier potassium current (IK1). Immunohistochemistry in CAID patient’s intestinal sections confirmed overexpression of SGO1 and BUB1, a regulator of TGF-β signaling pathway. Additionally, the canonical TGF-β signaling was increased and decoupled from noncanonical signaling. At the epigenetic level, CAID patient fibroblasts have a unique signature of hypermethylation and chromatin closure. This is supported by the increased methylation of H3K9me3 and H3K27me3. In conclusion, CAID syndrome is associated with several changes that, may have a cumulative effect rather than a single deregulated signaling pathway. Our results reveal the disturbance of the IK1 current, the deregulation of TGF-β signaling, DNA hypermethylation and chromatin accessibility changes as potential conductors of intestinal and cardiac manifestations of CAID syndrome. In particular, the TGF-β pathway and epigenetic changes, may be targeted by existing drugs, thus constituting promising therapeutic targets for the treatment of CAID syndrome.

La promotion de l’activité physique en oncologie pédiatrique est un aspect essentiel des soins pour le patient. En effet, l'activité physique améliore significativement la capacité fonctionnelle, le système musculosquelettique, le système immunitaire, le système cardiovasculaire, ainsi que la santé psychologique des patients atteints. La place de l’activité physique en oncologie pédiatrique est au coeur de cette thèse qui s’est inscrite dans une démarche de cotutelle internationale de thèse répondant à plusieurs questions que se posent les patients atteints de cancer pédiatrique et les survivants de cancer pédiatrique, notamment ceux de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Entre autres, « comment le cancer et ses traitements affectent ma santé à court, moyen et long terme ? » Et « comment l’activité physique peut-elle me venir en aide ? » L’objectif principal est de mieux comprendre le déconditionnement physique et les mécanismes potentiels qui en découle chez les survivants de la LLA, tandis que le second objectif est d’explorer l’impact du diagnostic du cancer et d’un programme d’activité physique sur le comportement en activité physique d’enfants atteints de cancer. Pour répondre à ces questions, cette thèse s’intéresse aux paramètres tant physiologiques que psychologiques. Ainsi, les travaux réalisés au sein de cette thèse sont au nombre de cinq. Ils viennent préciser les effets des traitements contre le cancer sur la santé physique et psychologique des patients atteints ou ayant été atteints de cancer pédiatrique. La première étude de cette thèse vise à explorer les différences physiologiques entre les survivants de la LLA et la population canadienne en santé. Pour ces deux populations, les données en activité physique, ainsi que les données de condition cardiorespiratoire ont été comparées afin de fournir une meilleure compréhension des défis auxquels font face les survivants de la LLA au quotidien. La seconde étude vient apporter des réponses au déconditionnement physique des survivants de la LLA. Elle constitue la première étude au monde d’association génétique entre la condition cardiorespiratoire des survivants de la LLA et les gènes de l’aptitude à l’entraînement physique (trainability genes). Son impact auprès des cliniciens, des survivants, des patients et de leur famille est significatif puisqu’elle pourrait permettre, dans un futur proche, d’offrir un meilleur suivi aux patients atteints de la LLA en adéquation avec leur profil génétique et leur condition cardiorespiratoire. La troisième étude de cette thèse explore les effets néfastes à long terme des traitements contre le cancer sur les paramètres électrophysiologiques. Cette étude vise à mieux comprendre le déconditionnement physique des survivants de la LLA, notamment en ce qui a trait à leur système nerveux autonome qui subit d’importants changements. Ces paramètres, étroitement liés au système nerveux sympathique et parasympathique, sont d’une importance capitale dans la pratique sécuritaire d’une activité physique. Finalement, les deux dernières études sont étroitement liées et font suite au constat alarmant observé chez les survivants de la LLA. En ce sens, ces études découlent aussi de l’intérêt de proposer un programme d’activité physique en oncologie pédiatrique. Ces travaux viennent s’intéresser aux mesures de la théorie du comportement planifié, de l’estime de soi et de la condition physique perçue d’enfants atteints de cancer qui sont en cours de traitements. Le quatrième article de cette thèse documente les effets du diagnostic de cancer sur les paramètres psychologiques cités précédemment et montre l’importance de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. Le cinquième article peut être considéré comme une suite au quatrième article puisqu’il vient proposer un programme d’activité physique supervisé. Cette dernière étude montre les effets positifs de six semaines d’activité physique sur les paramètres physiologiques et psychologiques. Elle montre l’importance du support familial pour améliorer le comportement lié à l’activité physique des enfants et alerte les cliniciens sur le besoin réel et pressant de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic., Physical activity promotion in pediatric oncology is an essential aspect of patient care. Indeed, physical activity significantly improves the functional capacity, musculoskeletal system, inflammatory system, immune system, cardiovascular system, as well as the psychological health of patients. Physical activity in pediatric oncology is central to this thesis, which was part of an international joint supervision approach, answering several questions posed by children with cancer and childhood cancer survivors, in particular those with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Among other things, "How does cancer and its treatments affect my health in the short, medium and long term?" And "How can physical activity help me?". The first aim is to better understand the physical deconditioning of childhood ALL survivors and the potential mechanisms that result from it. The second aim is to explore the impact of cancer diagnosis, as well as a supervised physical activity program on children's physical activity behavior during treatments. To answer these questions, this thesis focuses on physiological, epidemiological, genetic, electrophysiological and psychological parameters. There are five works carried out within this thesis. They specify the effects of cancer treatments on the physical and psychological health of children with cancer and childhood ALL survivors. The first study in this thesis aims to explore the physiological differences between childhood cancer survivors (i.e., ALL survivors) and the healthy Canadian population. For these two populations, physical activity data, as well as cardiorespiratory fitness data, were compared in order to provide a better understanding of the daily challenges faced by childhood ALL survivors. The second study in this thesis provides answers to childhood ALL survivors’ physical deconditioning. This study is the first in the exercise and oncology field to explore the genetic association between childhood ALL survivors’ cardiorespiratory fitness and their trainability genes. These findings have an important impact on clinicians, patients, survivors and their families since they could allow, in the near future, to offer better follow-up to ALL patients, in line with their genetic profile and their cardiorespiratory fitness. The third study in this thesis explores the harmful long-term effects of cancer treatments on the electrophysiological parameters of ALL survivors. This study aims to better understand the physical deconditioning of these survivors, especially in regard to their autonomic nervous system which undergoes significant changes. These parameters, closely linked to the sympathetic and parasympathetic nervous system, are of paramount importance in the safe practice of physical activity. Finally, the last two studies are closely linked and follow up on the alarming observation made in ALL survivors. In this sense, these studies also stem from the interest of proposing a physical activity program in pediatric oncology. This work focuses on measures of the theory of planned behavior, self-esteem and perceived physical condition of children with cancer who are undergoing treatment. The fourth article of this thesis documents the effects of cancer diagnosis on the psychological parameters mentioned above and shows the importance of providing children with cancer with physical activity support as soon as they are diagnosed. The fifth article can be considered as a follow-up to the fourth article since it proposes a supervised physical activity program in pediatric oncology. This latest study shows the positive effects of six weeks of physical activity on the physiological and psychological parameters. It shows the importance of family support to improve behavior linked to physical activity in children and alerts clinicians to the real and pressing need to provide children with cancer with support in physical activity as soon as they are diagnosed., Thèse présentée à l’Université de Montréal, Faculté de médecine, École de kinésiologie et des sciences de l’activité physique et à l’Université Paris Nanterre, Département de Psychologie dans le cadre de la cotutelle internationale de thèse entre les deux établissements

Accurate sensory acquisition and perception are key features to survival. Though many parameters underlying the processing of sensory information is known, several aspects are still poorly understood, such as the exact contribution of each cerebral structure. Here, we analyze the cerebellar contribution to sensory processing in the mouse whisker system. We identify an anatomical and physiological disynaptic projection from the cerebellar nuclei to the primary sensory cortex, involving notably by the posterior medial thalamus (POm). The modulation of this strong driver-like cerebello-thalamic projection induces an impairment in a fine sensory discrimination task, and its co-activation along with peripheral inputs induces the increased recruitment of POm projections to layer I of sensory cortex. Taken together, our results show that the cerebellum targets non-motor cortical areas and can directly modulate sensory processing through a higher order thalamic nucleus, the POm., Une acquisition sensorielle et une perception précises sont des éléments clés de la survie. Bien que de nombreux paramètres sous-jacents au traitement des informations sensorielles soient connus, plusieurs aspects sont encore mal compris, comme la contribution exacte de chaque structure cérébrale. Ici, nous analysons la contribution cérébelleuse au traitement sensoriel dans le système des vibrisses de la souris. Nous identifions une projection anatomique et physiologique disynaptique des noyaux cérébelleux vers le cortex sensoriel primaire, impliquant notamment le thalamus postérieur médian (POm). La modulation de cette projection cérébelleuse et thalamique de type "driver" induit un déficit dans une tâche de discrimination sensorielle fine, et sa co-activation avec des entrées périphériques induit le recrutement accru des projections du POm dans la couche I du cortex sensoriel. Dans leur ensemble, nos résultats montrent que le cervelet cible aussi des zones corticales non motrices et peut directement moduler le traitement sensoriel par l'intermédiaire d'un noyau thalamique d'ordre élevé, le POm.

Humans and animals are motivated beings. In world where resources are limited, weconstantly perform actions to reach the goals we set to ourselves. In the first place, we need tomaintain homeostasis by searching food, water or shelter. The concept of motivation does not directlyrefer to these actions, but to the processes that augment the probability to perform them.Nonetheless, orienting these actions require to integrate environmental stimuli that inform us on thepossibility to obtain rewards.The nucleus accumbens (NAc), the ventral part of the striatum, belongs to the basal ganglia systemand is an essential element involved in the processes motivating the actions that allow to reach ourgoals, especially when they are guided by predictive stimuli. However, stimuli have two distinct typesof properties. First, they incentivize our actions and second, they give us instructions about the specificactions to perform to reach the selected goal.In this PhD work, we first sought to understand the implication of the NAc in incentive and instructivestimuli processing. We manipulated and recorded NAc neurons in rats performing a GO/NOGO taskinvolving these two types of stimuli. We observed that pharmacologically inactivating the NAc reducedthe engagement in action in response to incentive stimuli but had no effect in the rats ‘ability tocorrectly respond to instructive stimuli. We observed stronger excitations to the incentive than theinstructive stimuli. Moreover, these neurons displayed incentive stimuli-evoked excitations thatdepended on the motivational level of the animal. We called these neurons MOTIV+. Conversely, weobserved a second population of neurons specifically activated by the incentive stimuli to which theanimals did not engage in action in response to them. We called these neurons MOTIV-. We thenshowed that the population of MOTIV+ neurons was mostly made of medium spiny projection neuronswhile MOTIV- neurons were highly enriched in cholinergic interneurons.In a second study, we sought to determine how satiety information modulated motivation instantiatedby incentive stimuli. The paraventricular nucleus of the thalamus (PVT) strongly projects to the NAcand receives orexin inputs from the lateral hypothalamus, a central player in the integration ofmetabolic information. We observed that in sated rats, PVT stimulation either with optogenetic or withlocal orexin injections was sufficient to restore excitations of MOTIV+ neurons and the engagement inactions in response to the incentive stimulus.The parafascicular nucleus of the thalamus (Pfn) projects to the NAc and synapses preferentially ontocholinergic interneurons. In a third study, we sought to determine whether Pf neuronal activity couldexplain MOTIV- neuronal activity in the NAc. We recorded Pf neurons in response to incentive stimuliin a reward-seeking task. We observed a bidirectional encoding of motivation with MOTIV+ andMOTIV- profiles. The temporal dynamic of Pf responses suggests that Pf MOTIV- neuronal responsescould indeed be responsible for that found NAc MOTIV- neurons. Thus, this structure could play animportant attentional role by inhibiting the stimuli that are not pertinent to the need the animal seeksto satisfy. Together, this work allowed to bring a new light on how the NAc integrates exteroceptivebut also interoceptive information to modulate the level of motivation.; Humain et animaux sont des êtres motivés. Dans un monde aux ressources limitées, nous réalisonsen permanence des actions permettant d’atteindre les buts que nous nous sommes fixés. En premier lieu,il est nécessaire de maintenir l’homéostasie en cherchant de la nourriture, de l’eau ou un abri. Le conceptde motivation ne se réfère pas directement à ces actions, mais aux processus qui vont augmenter laprobabilité de les réaliser. Toutefois, pour guider ces actions motivées, nous avons besoin d’intégrer desstimuli environnementaux qui nous renseignent sur la possibilité d’obtenir des récompenses.Le noyau accumbens (NAc), partie ventrale du striatum au sein du système des ganglions de la base, est unmaillon important dans les processus qui motivent les actions et qui nous permettent d’atteindre nosobjectifs, en particulier quand ceux-ci sont guidés par des stimuli prédictifs. Cependant, les stimuli ont deuxtypes de propriétés. D’une part, ils nous incitent à nous engager dans l’action et d’autre part, nous donnentdes instructions sur le type d’action à réaliser afin d’atteindre l’objectif fixé.Dans ce travail de thèse, nous avons en premier lieu cherché à comprendre l’implication du NAc dans laprise en compte de stimuli aux propriétés incitatives et instructives. Pour cela, nous avons manipulé etenregistré les neurones de cette structure, chez des rats effectuant une tâche de GO/NOGO guidée par cesdeux types de stimuli. Nous avons observé que l’inactivation pharmacologique du NAc réduisaitl’engagement dans l’action en réponse au stimulus incitatif, mais n’affectait pas la capacité à répondrecorrectement aux stimuli instructifs. Nous avons observé de plus fortes excitations aux stimuli incitatifsqu’instructifs. De plus, ces neurones présentaient des excitations aux stimuli incitatifs dépendantes de lamotivation de l’animal. Nous avons appelé cette population : MOTIV+. À l’inverse, nous avons observé uneseconde population de neurones s’activant en réponse au stimulus incitatif uniquement lorsque l’animalne s’engageait pas dans l’action. Nous avons appelé ces neurones MOTIV-. Nous avons par la suite montréque la population MOTIV+ est majoritairement constituée par des neurones de projection épineux moyenstandis que la population MOTIV- était fortement enrichie en interneurones, notamment cholinergiques.Dans un second travail, nous avons cherché à déterminer comment les informations de satiété pouvaientmoduler la motivation en réponse à des stimuli incitatifs prédisant des récompenses alimentaires. Le noyauparaventriculaire du thalamus (PVT) projette fortement au NAc et reçoit des afférences orexinergiques del’hypothalamus latéral, qui joue un rôle central dans l’intégration des informations métaboliques. Nousavons observé que, chez des rats à satiété, la stimulation du PVT, par optogénétique et par injection localed’orexine, était suffisante pour rétablir les excitations des neurones MOTIV+ ainsi que l’engagement dansl’action en réponse au stimulus incitatif.Le noyau parafasciculaire du thalamus (Pfn) projette au NAc et synapse préférentiellement sur lesinterneurones cholinergiques. Dans une troisième étude, nous avons cherché à déterminer si l’activiténeuronale du Pfn pouvait expliquer les réponses des neurones MOTIV- du NAc. Nous avons enregistrél’activité des neurones du Pfn en réponse à des stimuli incitatifs dans une tâche de recherche derécompense. Nous avons ainsi observé un encodage bidirectionnel de la motivation avec des profils MOTIV+et MOTIV-. Le décours temporel des réponses du Pfn suggère qu’effectivement l’activité de neuronesMOTIV- dans le Pfn pourraient être responsable de celle des neurones MOTIV- du NAc. Ainsi, cette structurepourrait jouer un rôle attentionnel important en inhibant les stimuli non reliés aux besoins que l’animalcherche à satisfaire. L’ensemble de ces travaux a permis d’apporter un éclairage nouveau sur la manièredont le NAc intègre des informations extéroceptives, mais aussi intéroceptives afin de moduler le niveaumotivationnel.

La trisomie 21 (T21), le Syndrome X Fragile (SXF), la Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et les mutations SYNGAP1 sont causés par des dysfonctionnements des voies moléculaires qui entraînent notamment un déséquilibre dans l’excitation et l’inhibition de l’activité neuronale qui aurait des impacts sur le développement et le fonctionnement du cerveau. Toutefois, il est difficile de faire le pont entre les déséquilibres moléculaires observés dans les modèles animaux et les particularités structurelles, fonctionnelles et cognitives observées dans ces syndromes chez l’humain. À notre connaissance, peu d’études ont comparé différents syndromes génétiques sur les processus sensoriels, l’apprentissage de base ou encore leurs caractéristiques comportementales en utilisant des paradigmes similaires et translationnels, permettant de mieux comprendre leurs particularités. Le premier volet de cette thèse vise à identifier si l’activité électroencéphalographique serait un biomarqueur adéquat représentant les altérations neurobiologiques tant des processus sensoriels que d’apprentissage chez les humains présentant ces syndromes. L’étude #1 avait comme objectif de décrire le traitement sensoriel auditif, comme il s’agit d’un processus élémentaire, et ce, chez les mutations SYNGAP1 qui représentent une condition génétique encore peu étudiée chez l’humain. Les résultats ont d’ailleurs permis d’identifier une diminution de la synchronisation de phase et une augmentation de la puissance dans la bande gamma qui distinguent cette condition génétique tant des participants sans DI que de la T21. Toujours dans l’esprit d’identifier des biomarqueurs électroencéphalographiques, mais cette fois au niveau d’un processus cognitif de base, l’étude #2 avait pour objectif de comparer tous ces syndromes dans un paradigme de suppression neuronale (SN) afin de vérifier la présence de SN et de comparer l’apprentissage de base chez ces populations. Les résultats ont identifiés que la T21 et le SXF présentaient tous les deux un patron de SN et que le SXF présentait relativement une plus forte habituation indiquant des particularités spécifiques selon les syndromes. Le deuxième volet, davantage clinique, permet de comparer les profils comportementaux associés au fonctionnement adaptatif entre les syndromes et à décrire les pistes d’intervention existantes. L’étude #3 a notamment mis en évidence que le QI et les symptômes de TDAH sont associés au fonctionnement adaptatif auprès de ces différents syndromes dont le SXF et la STB. Cet article a aussi permis de décrire les profils comportementaux de ces mêmes conditions en révélant davantage de difficultés rapportées chez les individus présentant un SXF, alors que la T21 présentait moins de particularités cliniques au niveau comportemental. Enfin, l’article #4 a mis en lumière diverses interventions utilisées auprès de la population présentant une DI notamment des stratégies cognitivo-comportementales et compensatoires. Cette thèse permet donc de dresser un portrait spécifique de ces syndromes génétiques concernant leur signature électrophysiologique lors du traitement sensoriel et de l’apprentissage ainsi que sur le plan des comorbidités comportementales et de leur relation avec le fonctionnement adaptatif, pour ensuite aborder les interventions actuelles en DI. Les diverses particularités identifiées à plusieurs niveaux ont permis de générer des suggestions pouvant guider certaines interventions futures., Down syndrome (DS), Fragile X syndrome (FXS), Tuberous sclerosis complex (TSC) and SYNGAP1 mutations are caused by dysfunctions of the molecular pathways which lead among others to an imbalance in excitation and inhibition of the neuronal activity that would impact the brain development and its functioning. However, it is difficult to directly bridge the gap between the molecular imbalances observed in animal models with the structural, functional and cognitive characteristics observed in human with these syndromes. To our knowledge, few studies have compared those different genetic syndromes on sensory processing, basic learning or on their behavioural issues using similar and translational paradigms then allowing a better understanding of their specificities. The first part of this thesis aims to identify whether electroencephalographic activity would be an adequate biomarker representing neurobiological alterations both in sensory processing and learning in humans with these syndromes. The goal of study #1 was to describe auditory sensory processing, as a very first basic process, in SYNGAP1 mutations being a genetic condition still little studied in humans. Results showed a decrease in phase synchronization and an increase in the power of gamma band which distinguish this genetic condition both from participants without ID and from DS. Still in order to identify electroencephalographic biomarkers, but this time at a basic cognitive level, study #2 aimed to compare all these syndromes in a repetition suppression (RS) paradigm in order to observe the presence of RS and compare basic learning in these populations. The results identified a RS pattern in both DS and FXS. FXS also exhibited relatively higher habituation then indicating specific features according to the syndrome. The second part, addressing clinical aspects, permits to compare the behavioural profiles associated with adaptive functioning between syndromes and to describe existing interventions on ID population. Study #3 notably highlighted that IQ and ADHD symptoms are associated with adaptive functioning especially in FXS and TSC. This article also made it possible to describe the behavioural profiles of these syndromes, revealing more difficulties reported in individuals with FXS, while DS presented fewer behavioural issues. Finally, article #4 highlighted various interventions used with ID population, notably cognitive-behavioural and compensatory strategies. This thesis therefore makes it possible to gain a better understanding of these genetic syndromes concerning their electrophysiological signature during sensory processing and learning as well as in terms of behavioural comorbidities and their relationship with adaptive functioning, to then address current ID interventions. These different syndromic particularities identified at several levels made it possible to generate suggestions that could guide future interventions in this field.

Pancreatic islets are multicellular micro-organs involved in glucose homeostasis. Their secretory activity and their interactions are modulated by autocrine and paracrine factors, to provide fine regulation of the storage or production of energy to maintain carbohydrate homeostasis. The β cell is a natural glucose sensor which integrates signals transmitted by other nutrients and hormones. Metabolic activation of ion channels present on the surface of the plasma membrane leads to ionic fluxes responsible for the electrical activity of the β cell.The first study of my thesis concerned the fine regulation of islets involving the neurotransmitter glutamate. The objective was to study the role of the glutamate receptor, GluK2 present in pancreatic α cells, in carbohydrate homeostasis and in the regulation of islet secretion. The technique of extracellular recordings on multi-electrode arrays (MEAs) was used to study the electrical activity of islets of mice transgenic for GluK2 of different ages in a non-invasive manner over the long term of a prandial/postprandial phase.Secondly, I subsequently devoted most of my thesis to the development of new biosensors, organic electrochemical transistors (OECTs). These OECTs are based on organic electronics further enhancing extracellular recordings as already shown with neurons and striated muscle cells. Their semiconductor polymer gives them a mixed electronic / ionic conductivity allowing richer electrical recordings and amplification of local signals with an excellent signal / noise ratio. OECTs are accessible to chemical modifications and making the polymer specific to ions inherent in pancreatic cell function (K+, Na+, Ca2+, Zn2+) would further improve analytical power. The challenge was to develop this OECTs approach for the first time for islets, known for the small amplitude of their signals, by studying their long-term stability, in contact with biological substrates, and by setting up electronic cards for monitoring electrical activity.The first study showed that mutated mice deficient in GluK2 exhibited decreased secretion of glucagon and insulin in-vivo and in-vitro, leading to better glucose tolerance and improved insulin sensitivity, to adulthood and during aging. Removal of this receptor improves carbohydrate homeostasis and preserves it in aging, suggesting that inactivating or blocking GluK2 may be beneficial for carbohydrate homeostasis and may preserve islets during aging.The implementation of OECT technology made it possible to establish non-invasive electrical parameters for their performance in terms of amplification, which is essential for our long-term quantitative biological studies. The developed electronic card is tunable for each OECT channel allowing the electrical parameters to be adjusted according to their level of performance and thus opens the possibility of quantitative studies. We validated the approach using first cardiac muscle cells, already described in the literature and showing electrical signals of large amplitude. These cardiomyocytes were used to determine non-invasive electrical conditions where signal detection is possible with improved signal-to-noise ratios. I subsequently recorded the electrical activity of islets on OECTs by measuring slow potentials (SPs), multicellular coupling signals and action potentials (APs), single-cell fast signals. Thus, we accomplished to use OECTs in quantitative studies on cardiac cells and islets to provide proof of concept. In the future, these OECTs open up the possibility of using ion-specific polymers to monitor the activity of specific ion channels in experiments mimicking physiology or pathophysiological conditions., Les îlots pancréatiques sont des micro-organes multicellulaires impliqués dans l’homéostasie du glucose. Leur activité sécrétoire et leurs interactions sont modulées par des facteurs autocrine et paracrine potentialisant ou non le stockage ou la production de l’énergie pour maintenir une homéostasie glucidique. La cellule β est un capteur naturel du glucose qui intègre les signaux transmis par les autres nutriments et les hormones. L’activation des canaux ioniques présents à la surface de la membrane plasmique conduit à des flux ioniques responsables de l’activité électrique de la cellule β.La première étude de ma thèse concerne la régulation fine des îlots impliquant le neuromédiateur glutamate. L’objectif était d’étudier le rôle du récepteur au glutamate GluK2 présent dans les cellules α pancréatiques, dans l’homéostasie glucidique et dans la régulation de la sécrétion des îlots. La technique d’enregistrements extracellulaires sur matrices de microélectrodes (MEAs) a permis entre autres d’étudier l’activité électrique des îlots de souris transgéniques pour GluK2, de différents âges, de manière non-invasive sur le long-terme.Dans un second temps, j’ai consacré la majeure partie de ma thèse au développement de nouveaux biocapteurs, les transistors électrochimiques organiques (OECTs). Ces OECTs sont basés sur l’électronique organique améliorant davantage les enregistrements extracellulaires comme déjà montré avec les neurones et les cellules musculaires striées. Leur polymère semi-conducteur leur confère une conductivité électronique/ionique mixte permettant des enregistrements électriques plus riches et une amplification des signaux locaux avec un excellent rapport signal/bruit. Les OECTs sont accessibles aux modifications chimiques ; rendre le polymère spécifique à des ions inhérents à la fonction des cellules pancréatiques (K+, Na+, Ca2+, Zn2+) améliorerait davantage le pouvoir analytique. Le challenge fut de développer cette approche OECTs pour la première fois pour les îlots, en étudiant leur stabilité à long-terme, en contact de substrats biologiques, et en mettant en place des cartes électroniques pour le suivi de l’activité électrique.La première étude a montré que les souris mutées déficientes pour GluK2 présentaient une diminution de la sécrétion de glucagon et de l’insuline in-vivo et in-vitro, conduisant à une meilleure tolérance au glucose et une meilleure sensibilité à l’insuline, à l’âge adulte et lors du vieillissement. La suppression de ce récepteur améliore l’homéostasie glucidique et la préserve du vieillissement, suggérant que l’inactivation ou le blocage de GluK2 pourrait être bénéfique pour l’homéostasie glucidique et pourrait la préserver lors du vieillissement.La mise en place de la technologie OECTs a permis d’établir des paramètres électriques non-invasifs pour leur performance en termes d’amplification ce qui est primordial pour nos études biologiques quantitatives long-terme. La carte électronique développée est réglable par OECT permettant d’ajuster les paramètres électriques en fonction de leur niveau de performance. Nous l’avons validée grâce aux cellules cardiaques, déjà testées dans la littérature et montrant des signaux électriques de grande amplitude. Les cellules cardiaques ont permis de déterminer les conditions électriques non invasives pour lesquelles la détection des signaux est possible avec les meilleurs rapports signal/bruit. Nous avons ensuite enregistré l’activité électrique des îlots sur OECTs en mesurant les potentiels lents (PLs), signaux de couplages multicellulaires, et les potentiels d’action (PAs), signaux rapides unicellulaires. Ainsi, nous avons réalisé avec les OECTs des études quantitatives sur cellules cardiaques et îlots pour montrer la preuve du concept. À l’avenir, ces OECTs ouvrent la possibilité d'utiliser des polymères ions-spécifiques pour suivre l’activité de canaux ioniques précis lors d’expériences mimant la physiologie ou des conditions physiopathologiques.

This thesis focuses on the applications of functional ultrasound imaging (fUS) to the study of neurovascular phenomena in rats and non-human primates, in particular the study of inputs into the central nervous system and the integration of information by higher centres of cognition. Initially, it enabled us to study the integration of nociceptive information by the spinal cord in rats. A second part of this thesis allowed us, in the non-human primate, to image a fronto-medial plane containing the supplementary eye field (SEF) and the anterior cingulate cortex (ACC). We showed, for the first time, that the SEF allow the monitoring of motivation as well as a role of the CCA in the will and free will of the primate. Finally, we were interested in the coupling between two techniques: fUS and electrophysiology. The major interest of coupled measurements lies in the ability to directly measure local neuronal activity but also the resulting hemodynamic response, allowing us to link the neuronal response to the vascular response., Ces travaux de thèse portent sur les applications de l’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) à l’étude de phénomènes neurovasculaires chez le rat et le primate non-humain, notamment l’étude des entrées dans le système nerveux central et à l’intégration de l’information par les centres supérieurs de la cognition. Elle nous a, dans un premier temps, permis d’étudier l’intégration de l’information nociceptive par la moelle épinière chez le rat. Une seconde partie de cette thèse nous a permis, chez le primate non-humain, d’imager un plan fronto-médian contenant les champs oculomoteurs supplémentaires (COS) et le cortex cingulaire antérieur (CCA). Nous avons montré, pour la première fois, que les COS permettent le suivi de la motivation ainsi qu’un rôle du CCA dans la volonté et le libre-arbitre du primate. Finalement, nous nous sommes intéressés au couplage entre deux techniques : le fUS et l’électrophysiologie. L’intérêt majeur des mesures couplées réside dans la capacité de mesurer directement l’activité neuronale locale mais aussi la réponse hémodynamique qui en découle, nous permettant de lier la réponse neuronale à la réponse vasculaire.

Electrophysiology is the physiology field that aims at recording the electrical activity of biological tissues. Using microelectrodes in the brain, electrophysiology helped make crucial advancements in the understanding of major neurological mechanisms like memory, language, learning by recording the brain electrical signals. Through these advances, it promised and helped develop treatments and therapeutic devices to cure the major neurological diseases like Parkinson’s, Alzheimer’s or epilepsy. However, recently the need for other sources of information to combine with electrophysiological recordings has raised, as the research and therapeutic approaches over-relying on these recordings did mostly lead to dead-ends. As the brain electrical activity is molecularly supported by a class of molecules called neurotransmitters, their detection in real-time is proposed as a high-potential complementary brain study technique to integrate along with electrophysiological recordings during neural interfacing.During this PhD, we developed a new generation of nanocomposite microelectrodes made of both PEDOT and oxidized carbon nanofibers to meet this combined integration. These electrodes displayed a key characteristic combination in-vitro, with low impedance, high charge injection limit, making them promising candidates for bidirectional electrophysiology, while being capable to detect dopamine (one key neurotransmitter) using two complementary techniques, chronoamperometry and fast-scan cyclic voltammetry. Moreover, these electrodes keep a sufficiently low spatial profile to interface with single cells, making them promising candidates for multifunctional neural interfacing, adding neurochemical detection to electrical recordings. Integrated on flexible implants, these electrodes were first tested in-vivo in brain slices as recording and stimulating electrodes (realizing bidirectional electrophysiology). They showed high performances, being capable to record brain electrical signals on a wider frequency range than standard microelectrodes, with a higher Signal to Noise Ratio (SNR). They also allowed to electrically stimulate brain slices tissues, generating measurable outputs with low inputs compared to standard electrodes.In conclusion, the modified electrodes developed in this thesis showed promising properties for multifunctional neural interfacing at a single cell level, enabling the coupling between electrophysiological recording and electrical stimulation of tissues in-vivo, while also being capable of neurotransmitter electrodetection in-vitro. Through these properties, they constitute meaningful candidates for long-term simultaneous recording of the brain electrical and neurochemical activities for research and therapeutic applications., L’électrophysiologie est le domaine de la physiologie qui vise à enregistrer l’activité électrique des tissues biologiques. En utilisant des microélectrodes implantées dans le cerveau, l’électrophysiologie a permis de réaliser des avancées décisives dans la compréhension des mécanismes neurologiques majeurs, comme la mémoire, le langage et l’apprentissage, grâce à l’enregistrement de l’activité électrique du cerveau. Ces avancées ont permis d’aider au développement de traitements et de dispositifs thérapeutiques pour les principales maladies neurologiques comme Parkinson, Alzheimer ou l’épilepsie. Cependant, la nécessité d’obtenir des sources de signaux complémentaires aux enregistrements électrophysiologiques a récemment émergé, la recherche thérapeutique basée exclusivement sur l’utilisation de ces signaux électriques conduisant le plus souvent à des impasses. Ces signaux électriques étant por! tés par des molécules appelées neurotransmetteurs, leur détection en temps réel devrait être une source pertinente de signaux complémentaires à combiner aux signaux électrophysiologiques. Durant cette thèse, de nouvelles microélectrodes nano-composites à base de PEDOT et de nanofibres de carbone oxydées ont été développées pour réaliser cette combinaison. Ces électrodes présentent d’excellentes caractéristiques in-vitro pour l’électrophysiologie bidirectionnelle, avec une faible impédance et une forte capacité d’injection de charge. Ces électrodes permettent également de détecter électrochimiquement la dopamine (un neurotransmetteur clé) grâce à deux techniques complémentaires, la chronoampérométrie et la voltammétrie cyclique rapide. De plus, ces électrodes modifiées gardent un profil spatial idéal pour s’interfacer avec une cellule unique, ce qui ajouté à leurs autres caractéristiques en font des dispositifs adéquats pour l’interfaçage neuronal multifonctionnel, ajoutant la détection de neurotransmetteurs à l’enregistrement électrique.Intégrées sur des implants flexibles, ces électrodes ont été testées in-vivo dans des tranches de cerveau de souris comme électrodes d’enregistrement et de stimulation électrique, réalisant de l’électrophysiologie bidirectionnelle. Leurs hautes performances ont permis d’enregistrer l’activité électrique du cerveau sur une plage de fréquences plus importante et avec un meilleur rapport Signal sur Bruit que celui obtenu avec des microélectrodes standard.En conclusion, les performances des microélectrodes modifiées développées durant cette thèse sont très prometteuses pour l’interfaçage neuronal multifonctionnel au niveau de la cellule unique. Elles permettent en effet le couplage d’enregistrements électrophysiologiques et de stimulation électrique in-vivo, tout en permettant la détection électrochimique de neurotransmetteurs in-vitro. Ces propriétés en font des dispositifs de pointe pour la recherche et pour des applications thérapeutiques en neuroscience faisant appel à la fois à l’enregistrement des activités électrique et neurochimique.

Accurate sensory acquisition and perception are key features to survival. Though many parameters underlying the processing of sensory information is known, several aspects are still poorly understood, such as the exact contribution of each cerebral structure. Here, we analyze the cerebellar contribution to sensory processing in the mouse whisker system. We identify an anatomical and physiological disynaptic projection from the cerebellar nuclei to the primary sensory cortex, involving notably by the posterior medial thalamus (POm). The modulation of this strong driver-like cerebello-thalamic projection induces an impairment in a fine sensory discrimination task, and its co-activation along with peripheral inputs induces the increased recruitment of POm projections to layer I of sensory cortex. Taken together, our results show that the cerebellum targets non-motor cortical areas and can directly modulate sensory processing through a higher order thalamic nucleus, the POm., Une acquisition sensorielle et une perception précises sont des éléments clés de la survie. Bien que de nombreux paramètres sous-jacents au traitement des informations sensorielles soient connus, plusieurs aspects sont encore mal compris, comme la contribution exacte de chaque structure cérébrale. Ici, nous analysons la contribution cérébelleuse au traitement sensoriel dans le système des vibrisses de la souris. Nous identifions une projection anatomique et physiologique disynaptique des noyaux cérébelleux vers le cortex sensoriel primaire, impliquant notamment le thalamus postérieur médian (POm). La modulation de cette projection cérébelleuse et thalamique de type "driver" induit un déficit dans une tâche de discrimination sensorielle fine, et sa co-activation avec des entrées périphériques induit le recrutement accru des projections du POm dans la couche I du cortex sensoriel. Dans leur ensemble, nos résultats montrent que le cervelet cible aussi des zones corticales non motrices et peut directement moduler le traitement sensoriel par l'intermédiaire d'un noyau thalamique d'ordre élevé, le POm.

International audience; De nombreux modèles théoriques s’accordent sur un rôle central de l’attention en mémoire de travail, qui interviendrait à la fois lors des activités de traitement et de maintien de l’information. En particulier, le maintien en mémoire de travail pourrait reposer sur le mécanisme de rafraîchissement attentionnel. L’objectif du présent article est d’examiner les apports des approches neuroscientifiques pour clarifier l’existence et le fonctionnement d’un tel mécanisme. Les études en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ont permis de montrer l’activation de régions cérébrales spécifiques lors du rafraîchissement. Elles confortent l’hypothèse d’un mécanisme impliqué dans le maintien d’informations de différentes natures, qui permettrait la réactivation des propriétés sensorielles des traces mnésiques. Les études électrophysiologiques mettent en évidence, quant à elles, une relation étroite entre maintien en mémoire de travail et attention et contribuent à décrire le décours temporel du rafraîchissement. Ces études sont en accord avec un mécanisme de maintien présentant les caractéristiques fonctionnelles attribuées au mécanisme de rafraîchissement attentionnel : un mécanisme permettant de maintenir des informations indépendamment de leur nature verbale ou visuelle ou de la modalité sensorielle de présentation et reposant sur l’attention.

Acoustic communication is crucial for social interactions. In humans, it has been suggested that abnormal processing of sensory stimuli plays an important role in social behavior of patients suffering from autism spectrum disorders (ASD), which could be explained by altered activity of cortical networks. Among several hypotheses, that of a deregulation of intracellular Ca2+ reserves have been proposed, although these mechanisms remain to be identified. In cells, endolysosomes release Ca2+ through the activation of two-pore channels (TPC) located at their membrane; the role of these channels in the central nervous system (CNS) is largely unknown.Our team is working on a mouse that does not express the TPC (TPC KO). It has very low plasma oxytocin (OT) levels and social behavior problems, especially mothers who show a maternal behavior deficit. We investigated whether these social behavior problems are related to deficits in cortical processing of communication sounds in TPC KO mice and if this deficit worsens during the transition from virgin to mother. For that, I have analyzed the responses of neurons from the primary auditory cortex of WT (virgin and mother) and TPC KO (virgin and mother) mice to mouse vocalizations (pups and adults) and to guinea pig vocalizations, using two techniques: extracellular electrophysiology in anesthetized mice and calcium imaging in awake mice. We observed that the firing rate, the temporal reliability, the response latency, and more importantly the discrimination between mouse vocalizations are altered in these virgin and mother TPC KO mice, compared to WT mice. Some parameters of cortical responses, but not maternal behavior, were rescued by chronic intranasal administration of OT during the first 9 days postpartum in the TPC KO dam. Our results indicate that there are many changes in the processing of communication sounds, including mouse vocalizations, in the auditory cortex in KO TPC mice during virgin-to-mother transition., La communication acoustique est cruciale pour les interactions sociales. Chez l’Homme, il a été suggéré qu’un traitement anormal des stimuli sensoriels joue un rôle important dans le comportement social des patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA), ce qui pourrait s'expliquer par une activité altérée des réseaux corticaux. Parmi plusieurs hypothèses, celle d’un dérèglement des réserves de Ca2+ intracellulaire a été évoquée, bien que ces mécanismes restent à identifier. Dans les cellules, les endolysosomes libèrent du Ca2+ via l'activation des canaux « two-pore channel » (TPC) situés à leur membrane, canaux dont le rôle dans le système nerveux central (SNC) est largement méconnu.Notre équipe travaille sur une souris n’exprimant pas le canal TPC (KO TPC), qui présente un taux plasmatique en ocytocine (OT) très bas et des problèmes de comportements sociaux, notamment les mères qui montrent un déficit de comportement maternel. Nous avons évalué si ces problèmes de comportements sociaux étaient liés à un déficit de traitement cortical des signaux de communication chez la souris KO TPC et si ce déficit s’aggrave lors du passage de vierge à mère. Pour cela, j’ai analysé les réponses des neurones du cortex auditif primaire de souris WT (vierges et mères) et KO TPC (vierges et mères) à des vocalisations de souris (nouveau-nés et adultes) ainsi qu’à des vocalisations de cobayes, en utilisant deux techniques : l’électrophysiologie extracellulaire sur souris anesthésiée et l’imagerie calcique sur souris vigile. Nous avons observé que le taux de décharge, la reproductibilité temporelle, la latence des réponses, et surtout la discrimination entre des vocalisations de souris sont altérés chez ces souris KO TPC vierges et mères, par rapport aux souris WT. Certains paramètres des réponses corticales, mais pas le comportement maternel, ont été restaurés par l’administration intranasale chronique d’OT lors des 9 premiers jours post-partum chez la mère KO TPC. Nos résultats indiquent qu’il y a bien des modifications anormales du traitement des signaux de communication, notamment des vocalisations de souris, dans le cortex auditif chez les souris KO TPC lors du passage vierge à mère.

Reward-guided decision-making behaviour relies mostly on the meso-cortico-limbic pathway, composed of the Ventral Tegmental Area (VTA), the Nucleus Accumbens and prefrontal cortices (OFC and PFC), also called “reward circuit”. This circuit has been implicated in i) the encoding of value, ii) the representation of contingencies and the prediction of a stimulus’ or an action’s outcome, iii) the initiation and planification or goal-directed actions, iv) and the implementation of adaptive and flexible cognitive strategies to optimise choice behaviours. This system bias future choices towards the repetition of highest value options, a behavior defined as exploitation. However, individuals engage spontaneously and frequently, in actions and behaviours that do not necessarily lead to reward or that seem sub-optimal, especially in uncertain, complex or changing environments. This is called exploration. It is difficult to distinguish experimentally between the different motivational factors that lead to variability and exploration in choices, especially when actions are self-paced.During my thesis, I used a behavioural task in which mice self-determine the initiation, direction, vigor and pace of actions based on contingencies estimation in order to gather rewards in series of successive binary choices. Such goal-directed choices are not triggered by external cues. We identified a sequence of oscillations and firing in VTA DAergic neurons, OFC and PFC that co-encodes and co-determines both the goal, initiation and pace of actions as well as choices. We also found that mice progressively increased their choice variability and reinforced a pseudo-random selection strategy., Les comportements de prise de décision dirigés vers une récompense reposent majoritairement sur la voie méso-cortico-limbique composée de l’Aire Tegmentale Ventrale (VTA), du Noyau Accumbens et des cortex préfrontaux (OFC et PFC), également appelée « circuit de la récompense ». Ce circuit a été impliqué dans i) la représentation des contingences de l’environnement, ii) l’encodage de valeur, iii) l’exécution de comportements dirigés vers un but, et iv) la mise en place de stratégies cognitives adaptatives. Ce système optimiserait les choix futurs vers la répétition d’actions associées aux options de plus haute valeur, ce que l’on définit comme l’exploitation. Cependant, les individus s’engagent fréquemment dans des actions qui ne mènent pas forcément à des récompenses ou qui semblent sous-optimales, en particulier lorsque l’environnement est incertain ou changeant. On parle alors d’exploration. Elle peut être dirigée vers une option informative ou dériver d’une stratégie de décision plus ou moins aléatoire.Au cours de ma thèse, j’ai travaillé avec une tâche dans laquelle les souris réalisent des séquences de choix binaires successifs afin d’obtenir des récompenses, et ce, de manière auto-générée. Nous avons identifié une séquence d’activités oscillatoires et de décharge des neurones dopaminergiques de la VTA, de l’OFC et du PFC qui co-encode et co-détermine le but, l’initiation et le rythme d’exécution de l’action ainsi que la stratégie de choix. Nous avons aussi montré que les souris sont capables d’accroitre stratégiquement la variabilité dans leurs séquences de choix en renforçant une stratégie aléatoire.

The ventral visual stream extends from the occipital to the anterior temporal regions and is specialized in recognizing objects and people through vision. Numerous studies in functional magnetic resonance imaging have focused on the cerebral basis of visual recognition. However, this technique is susceptible to magnetic artefacts in anterior temporal regions and it has led to an underestimation of the role of these regions within the ventral visual stream. The aim of this thesis is to better understand the mechanisms of visual recognition within the ventral occipito-temporal cortex and, more specifically, to clarify the contribution of posterior and anterior temporal structures in the visual recognition of a stimulus and its association with semantic representations. For this purpose, we used a multimodal approach combining neuropsychology, fast periodic visual stimulation (FPVS), and scalp and intracerebral EEG (SEEG) recordings in neurotypical and epileptic participants. We report five empirical studies in which we demonstrate that (1) patients with anterior temporal epilepsy (i.e., the most frequent type of focal epilepsy that undergo intracerebral EEG recordings) show typical performance in individual face discrimination, (2) electrical stimulation of the right anterior fusiform gyrus can lead to a transient deficit that is specific to face recognition, even when no naming is required, (3) familiar face discrimination processes involve a large network of bilateral ventral structures including the anterior and medial temporal regions, (4) some structures of the left ventral anterior temporal lobe are involved in the integration of a familiar face and its name into a unified representation, and (5) the bilateral ventral anterior temporal regions are involved in representing semantic knowledge associated with written words. Overall, this work shows that (1) the visual recognition network follows a progressive hierarchization along the postero-anterior axis of the ventral visual stream, with a graded transition between perceptual representations and increasingly abstract semantic representations, and (2) the regions involved in visual recognition are strongly lateralized in the ventral posterior regions and become bilateral in the ventral anterior temporal regions., La voie visuelle ventrale, s’étendant des régions occipitales aux régions temporales antérieures, est spécialisée dans la reconnaissance, par la modalité visuelle, des objets et personnes rencontrés au quotidien. De nombreuses études en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle se sont intéressées aux bases cérébrales de la reconnaissance visuelle. Toutefois, la susceptibilité de cette technique aux artefacts magnétiques dans les régions du lobe temporal antérieur a conduit à sous-estimer le rôle de ces régions au sein de la voie ventrale. Le but de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes de reconnaissance visuelle au sein du cortex ventral occipito-temporal, et notamment de clarifier la contribution des structures temporales postérieures et antérieures dans la mise en œuvre des mécanismes de reconnaissance visuelle et de mise en lien avec la mémoire sémantique. Pour cela, nous nous appuyons sur une approche multimodale combinant neuropsychologie, stimulation visuelle périodique rapide (FPVS) et enregistrements en EEG de scalp et en EEG intracérébral (SEEG), chez des participants neurotypiques et des participants épileptiques. Nous rapportons cinq études empiriques dans lesquelles nous démontrons que (1) les patients avec une épilepsie temporale antérieure (i.e., le type d’épilepsie focale le plus fréquemment concerné par une procédure en SEEG) présentent des performances typiques en discrimination individuelle de visages, (2) la stimulation électrique du gyrus fusiforme antérieur droit peut entraîner un déficit transitoire spécifique à la reconnaissance des visages, même lorsqu’aucune dénomination n’est requise, (3) le processus de discrimination de visages familiers parmi des visages inconnus sollicite l’engagement d’un large réseau de structures ventrales bilatérales incluant les régions temporales antérieures et médiales, (4) certaines structures du lobe temporal antérieur ventral gauche sont impliquées dans l’intégration d’un visage familier et de son nom en une représentation unifiée, et (5) les régions temporales antérieures ventrales bilatérales sont engagées dans la mise en œuvre de représentations sémantiques associées à des mots écrits. Dans l’ensemble, nos travaux montrent que (1) le réseau de reconnaissance visuelle s’organise le long de la voie visuelle ventrale en suivant une hiérarchisation progressive selon l’axe postéro-antérieur, au sein duquel une transition graduelle s’effectue entre représentations majoritairement perceptives et représentations sémantiques de plus en plus abstraites, et (2) les régions impliquées dans la reconnaissance visuelle sont fortement latéralisées dans les régions postérieures ventrales, et deviennent bilatérales dans les régions temporales antérieures ventrales.

The ventral visual stream extends from the occipital to the anterior temporal regions and is specialized in recognizing objects and people through vision. Numerous studies in functional magnetic resonance imaging have focused on the cerebral basis of visual recognition. However, this technique is susceptible to magnetic artefacts in anterior temporal regions and it has led to an underestimation of the role of these regions within the ventral visual stream. The aim of this thesis is to better understand the mechanisms of visual recognition within the ventral occipito-temporal cortex and, more specifically, to clarify the contribution of posterior and anterior temporal structures in the visual recognition of a stimulus and its association with semantic representations. For this purpose, we used a multimodal approach combining neuropsychology, fast periodic visual stimulation (FPVS), and scalp and intracerebral EEG (SEEG) recordings in neurotypical and epileptic participants. We report five empirical studies in which we demonstrate that (1) patients with anterior temporal epilepsy (i.e., the most frequent type of focal epilepsy that undergo intracerebral EEG recordings) show typical performance in individual face discrimination, (2) electrical stimulation of the right anterior fusiform gyrus can lead to a transient deficit that is specific to face recognition, even when no naming is required, (3) familiar face discrimination processes involve a large network of bilateral ventral structures including the anterior and medial temporal regions, (4) some structures of the left ventral anterior temporal lobe are involved in the integration of a familiar face and its name into a unified representation, and (5) the bilateral ventral anterior temporal regions are involved in representing semantic knowledge associated with written words. Overall, this work shows that (1) the visual recognition network follows a progressive hierarchization along the postero-anterior axis of the ventral visual stream, with a graded transition between perceptual representations and increasingly abstract semantic representations, and (2) the regions involved in visual recognition are strongly lateralized in the ventral posterior regions and become bilateral in the ventral anterior temporal regions.; La voie visuelle ventrale, s’étendant des régions occipitales aux régions temporales antérieures, est spécialisée dans la reconnaissance, par la modalité visuelle, des objets et personnes rencontrés au quotidien. De nombreuses études en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle se sont intéressées aux bases cérébrales de la reconnaissance visuelle. Toutefois, la susceptibilité de cette technique aux artefacts magnétiques dans les régions du lobe temporal antérieur a conduit à sous-estimer le rôle de ces régions au sein de la voie ventrale. Le but de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes de reconnaissance visuelle au sein du cortex ventral occipito-temporal, et notamment de clarifier la contribution des structures temporales postérieures et antérieures dans la mise en œuvre des mécanismes de reconnaissance visuelle et de mise en lien avec la mémoire sémantique. Pour cela, nous nous appuyons sur une approche multimodale combinant neuropsychologie, stimulation visuelle périodique rapide (FPVS) et enregistrements en EEG de scalp et en EEG intracérébral (SEEG), chez des participants neurotypiques et des participants épileptiques. Nous rapportons cinq études empiriques dans lesquelles nous démontrons que (1) les patients avec une épilepsie temporale antérieure (i.e., le type d’épilepsie focale le plus fréquemment concerné par une procédure en SEEG) présentent des performances typiques en discrimination individuelle de visages, (2) la stimulation électrique du gyrus fusiforme antérieur droit peut entraîner un déficit transitoire spécifique à la reconnaissance des visages, même lorsqu’aucune dénomination n’est requise, (3) le processus de discrimination de visages familiers parmi des visages inconnus sollicite l’engagement d’un large réseau de structures ventrales bilatérales incluant les régions temporales antérieures et médiales, (4) certaines structures du lobe temporal antérieur ventral gauche sont impliquées dans l’intégration d’un visage familier et de son nom en une représentation unifiée, et (5) les régions temporales antérieures ventrales bilatérales sont engagées dans la mise en œuvre de représentations sémantiques associées à des mots écrits. Dans l’ensemble, nos travaux montrent que (1) le réseau de reconnaissance visuelle s’organise le long de la voie visuelle ventrale en suivant une hiérarchisation progressive selon l’axe postéro-antérieur, au sein duquel une transition graduelle s’effectue entre représentations majoritairement perceptives et représentations sémantiques de plus en plus abstraites, et (2) les régions impliquées dans la reconnaissance visuelle sont fortement latéralisées dans les régions postérieures ventrales, et deviennent bilatérales dans les régions temporales antérieures ventrales.

Since 2006, a syndrome known as “colony collapse syndrome” (or CCD) has been responsible for an average mortality of 50% (in extreme cases up to 90%) of bee colonies in certain regions of the world. Although of multifactorial origin, the intensive spraying of insecticides shows a major role in the mortality of pollinators. However, in the absence of protection, 30 to 40% of the world's crops would be destroyed by diseases and pest insects. In 2009, these insects have caused by themselves an average loss of 14%. The fight against these insects is therefore essentially based on the application of synthetic insecticides, whose massive use of which has quickly led to numerous deleterious effects on non-target insects but also on the environment or human health. The acute toxicity of the different classes of insecticidal compounds occurs through their actions on the ion channels. However, the sensitivity of bees to these compounds remains to be determined, in order to consider the development of alternatives to crop protection methods. Among the main objectives of this thesis project, were i) the characterization of the ion channels of Apis mellifera and pest insects (aphid Acyrthosiphon pisum, and varroa Varroa destructor) by the technique of two-electrode voltage clamp electrophysiology, ii) transcriptomic and proteomic analysis of different spider venoms in order to provide molecular tools to accurately decipher the pharmacology and roles of the main ion channel subtypes in the neurobiology of honeybees, but also identify new insecticidal molecules selective for pest insects.; Depuis 2006, un syndrome connu sous le nom de « syndrome d'effondrement des colonies » (ou CCD) est responsable d’une mortalité moyenne de 50% (dans les cas extrêmes jusqu’à 90%) des colonies d’abeilles dans certaines régions du monde. Bien que d'origine multifactorielle, la pulvérisation intensive d'insecticides montre un rôle majeur dans la mortalité des pollinisateurs. Or, en l’absence de protection, 30 à 40% des récoltes mondiales seraient détruites par les maladies et les insectes nuisibles. En 2009, ces insectes ont causé à eux-seuls 14% de perte de récolte, en moyenne. La lutte contre ces insectes repose ainsi essentiellement sur l'application d'insecticides synthétiques, dont l’utilisation massive a rapidement conduit à de nombreux effets délétères sur les insectes non cibles mais également sur l’environnement ou la santé humaine. La toxicité aiguë des différentes classes de composés insecticides se produit via leurs actions sur les canaux ioniques. En revanche, la sensibilité des abeilles à ces composés reste encore à déterminer, afin d’envisager l’élaboration de solutions de remplacement des méthodes de protection des cultures. Parmi les principaux objectifs de ce projet de thèse, citons i) la caractérisation des canaux ioniques d’Apis mellifera et d’insectes nuisibles (puceron Acyrthosiphon pisum, et varroa Varroa destructor) par la technique d’électrophysiologie en double électrode et voltage imposé, ii) l’analyse transcriptomique et protéomique de différents venins d’araignées dans le but de fournir les outils moléculaires permettant de déchiffrer avec précision la pharmacologie et les rôles des principaux sous-types de canaux ioniques dans la neurobiologie des abeilles domestiques, mais aussi d’identifier de nouvelles molécules insecticides sélectives des insectes nuisibles.

Since 2006, a syndrome known as “colony collapse syndrome” (or CCD) has been responsible for an average mortality of 50% (in extreme cases up to 90%) of bee colonies in certain regions of the world. Although of multifactorial origin, the intensive spraying of insecticides shows a major role in the mortality of pollinators. However, in the absence of protection, 30 to 40% of the world's crops would be destroyed by diseases and pest insects. In 2009, these insects have caused by themselves an average loss of 14%. The fight against these insects is therefore essentially based on the application of synthetic insecticides, whose massive use of which has quickly led to numerous deleterious effects on non-target insects but also on the environment or human health. The acute toxicity of the different classes of insecticidal compounds occurs through their actions on the ion channels. However, the sensitivity of bees to these compounds remains to be determined, in order to consider the development of alternatives to crop protection methods. Among the main objectives of this thesis project, were i) the characterization of the ion channels of Apis mellifera and pest insects (aphid Acyrthosiphon pisum, and varroa Varroa destructor) by the technique of two-electrode voltage clamp electrophysiology, ii) transcriptomic and proteomic analysis of different spider venoms in order to provide molecular tools to accurately decipher the pharmacology and roles of the main ion channel subtypes in the neurobiology of honeybees, but also identify new insecticidal molecules selective for pest insects.; Depuis 2006, un syndrome connu sous le nom de « syndrome d'effondrement des colonies » (ou CCD) est responsable d’une mortalité moyenne de 50% (dans les cas extrêmes jusqu’à 90%) des colonies d’abeilles dans certaines régions du monde. Bien que d'origine multifactorielle, la pulvérisation intensive d'insecticides montre un rôle majeur dans la mortalité des pollinisateurs. Or, en l’absence de protection, 30 à 40% des récoltes mondiales seraient détruites par les maladies et les insectes nuisibles. En 2009, ces insectes ont causé à eux-seuls 14% de perte de récolte, en moyenne. La lutte contre ces insectes repose ainsi essentiellement sur l'application d'insecticides synthétiques, dont l’utilisation massive a rapidement conduit à de nombreux effets délétères sur les insectes non cibles mais également sur l’environnement ou la santé humaine. La toxicité aiguë des différentes classes de composés insecticides se produit via leurs actions sur les canaux ioniques. En revanche, la sensibilité des abeilles à ces composés reste encore à déterminer, afin d’envisager l’élaboration de solutions de remplacement des méthodes de protection des cultures. Parmi les principaux objectifs de ce projet de thèse, citons i) la caractérisation des canaux ioniques d’Apis mellifera et d’insectes nuisibles (puceron Acyrthosiphon pisum, et varroa Varroa destructor) par la technique d’électrophysiologie en double électrode et voltage imposé, ii) l’analyse transcriptomique et protéomique de différents venins d’araignées dans le but de fournir les outils moléculaires permettant de déchiffrer avec précision la pharmacologie et les rôles des principaux sous-types de canaux ioniques dans la neurobiologie des abeilles domestiques, mais aussi d’identifier de nouvelles molécules insecticides sélectives des insectes nuisibles.

The plant plasma membrane is subjected to mechanical stress generated by the turgor pressure, the development of the adjacent tissues or external mechanical cues such as wind. Transmembrane proteins, called mechanosensitive channels, permeate ions through the membrane when activated by an increase in the membrane mechanical tension. These nanosensors of mechanical cues directly transduce changes in tension into electrical potential variation, rapidly triggering cell mechanotransduction signaling pathways. The activity of a native mechanosensitive channel permeating calcium was recently recorded at the plasma membrane of the model plant Arabidopsis thaliana with the patch-clamp technique. This mechanosensitive channel, which is dependent on the DEK1 protein, is still not identified and was called Rapid Mechanically Activated (RMA). In the context of this PhD, the dynamics of gating of the RMA mechanosensitive channel were characterised over time and pressure and an activation model was proposed. Moreover, mutant plants knocked-out for genes encoding putative calcium mechanosensitive channels (Piezo, OSCAs) were analysed in order to find out its molecular identity. In parallel, the involvement of RMA in mechanically-induced calcium signaling in roots was investigated using the calcium sensor R-GECO expressed in Arabidopsis seedlings. These seedlings were grown in microponic chips in such way that their root grew in a channel of controlled liquid medium and controlled flow. Roots were subjected either to osmotic shock or to squeezing and calcium signals were recorded. The link between the observations obtained at the molecular and the root scales is discussed in order to give an integrated view of the function of RMA mechanosensitive channel., A la membrane plasmique des cellules végétales se concentrent des contraintes mécaniques générées par la pression de turgescence, la croissance des tissus adjacents ou des stimulations extérieures comme celles produites par le vent. Certaines protéines membranaires comme les canaux mécanosensibles sont activés par ces contraintes mécaniques. Ces canaux ioniques sont des protéines transmembranaires qui forment un pore dont l'ouverture dépend de la tension mécanique dans la membrane. Ils assurent ainsi la transduction directe d'une stimulation mécanique en transport ionique, activant des voies de signalisation cellulaires permettant de répondre à ces contraintes. L'activité d'un canal mécanosensible perméant au calcium a récemment été mise en évidence à la membrane plasmique de la plante modèle Arabidopsis thaliana par la technique de patch clamp. Ce canal mécanosensible, dont l'activité dépend de la protéine DEK1, reste non identifié et a été nommé RMA (Rapid Mechanically Activated). Dans le cadre de cette thèse, l'activation de RMA a été analysée en fonction de la tension membranaire et du temps, ce qui a permis de proposer un modèle d'activation du canal. De plus, différents mutants ont été analysés (Piezo, OSCA) pour trouver l'identité moléculaire de RMA. En parallèle, la participation de RMA à la signalisation calcique a été étudiée par l'expression de la sonde calcique R-GECO dans des plantules d'Arabidopsis. Ces plantules ont été cultivées dans des chambres microfluidiques, de telle sorte que leur racine principale grandisse dans un canal dont on puisse contrôler la composition du milieu liquide et la vitesse du flux. Les racines ont été soumises à des chocs osmotiques ou à une pression et les signaux calciques déclenchés ont été enregistrés. Les observations recueillies aux échelles moléculaire et racinaire sont mises en relation afin de proposer une vue intégrée du fonctionnement du canal RMA.

Insects detect, via their odorant receptors (OR), a variety of volatile compounds found in the environment and use them to carry out vital activities such as identifying food sources and sexual partners. The identification of attractive or repellent semiochemicals that interfere with crop pest behaviors is a major issue for their biocontrol. Yet, their application for the control of pest Lepidoptera mainly targets adults, whereas the caterpillars represent the feeding stage.In this context, my work consisted in searching semiochemicals active on the behavior of caterpillars in a model crop pest, the moth Spodoptera littoralis, using a reverse chemical ecology targeting the larval ORs. First, a transcriptomic study allowed us to identify the repertoire of chemosensory genes expressed in the larva. Then, the function of some ORs was determined via their heterologous expression in Drosophila, in order to identify which olfactory cues are detected by larvae. Last, we combined in silico ligand-targeted modeling, functional analyzes of ORs expressed in Drosophila and behavioral assays to identify new ligands for the targeted ORs that are active on the larval behavior.This work validates the use of ORs as targets to accelerate the discovery of new semiochemicals active on behaviors, which, in the long term could be used for the bioncontrol of herbivorous caterpillars. The data obtained also provide fundamental knowledge in the field of neurobiology and the ethology of larvae., Les insectes détectent, grâce à leurs récepteurs olfactifs (OR), une diversité de composées volatils présents dans l’environnement, qu’ils utilisent pour des activités vitales comme l’identification des sources de nourritures et des partenaires sexuels. Identifier des sémiochimiques qui ont un effet attractif ou répulsif est un enjeu pour manipuler le comportement des insectes nuisibles à des fins de biocontrôle. Appliquées aux Lépidoptères, de telles stratégies visent essentiellement les adultes, alors que le stade ravageur est principalement la chenille.Ainsi mon travail de thèse a consisté à rechercher des sémiochimiques actifs sur le comportement des chenilles chez un ravageur modèle, la noctuelle Spodoptera littoralis, en mettant en œuvre une approche d’écologie chimique inverse à partir des OR. Tout d’abord, une étude transcriptomique a permis d’identifier le répertoire des gènes chimiosensoriels exprimés chez la chenille. Nous avons ensuite étudié la fonction de certains récepteurs en utilisant un système d’expression hétérologue in vivo chez la drosophile, afin d’identifier quels sont les volatils détectés par l’insecte. Enfin, nous avons combiné des approches de modélisation in silico ligand-ciblée, des analyses fonctionnelles in vivo chez la drosophile et des tests comportementaux, afin d’identifier de nouveaux ligands des OR ciblés actifs sur le comportement.Ce travail a permis de valider l’utilisation des OR pour accélérer de découverte de nouveaux sémiochimiques actifs sur les comportements qui, à terme, pourraient servir au bioncontrôle des chenilles herbivores. Les données obtenues apportent également des connaissances fondamentales dans le domaine de la neurobiologie et de l’éthologie des larves.

Notre but était de mieux comprendre les mécanismes associés à la récupération en mémoire à court terme acoustique à l’aide de mesures électrophysiologiques. La tâche utilisée était une version modifiée de la tâche de Sternberg dans laquelle les participants devaient retenir deux, quatre ou six sons purs hors de la gamme musical bien tempérée, ne pouvant pas être facilement recodés verbalement. Après un intervalle de rétention silencieux, ils entendaient un son et devaient indiquer si celui-ci était présent ou absent dans l’ensemble mémoire. En utilisant plusieurs conditions de charge et en contrôlant pour les durées de stimulation, nous avons comparé les effets de position sérielle, ainsi que les effets de charge, sur les données comportementales et sur les données électrophysiologiques mesurées lors du balayage mnésique. Notamment, nous avons trouvé un effet de récence important peu importe le nombre d’items mémorisés, se traduisant par des temps de réponses courts et des taux de bonne réponse presque parfaits, ainsi que par l’augmentation de l’amplitude de la P3, une composante de potentiels reliés aux évènements (PRE). Les données liées aux autres positions sérielles étaient similaires, indépendamment de la charge mnésique, et montraient des performances moins bonnes et une P3 moins ample. Une méthode de décomposition du signal, l’analyse en composantes indépendantes (ACI) nous a permis d’observer et de décrire les différences électrophysiologiques, dans le temps, entre la récupération d’un son parfaitement retenu (le dernier) et celle d’un son peu retenu. Nos résultats suggèrent l’existence de deux sous-types de mémoire sensorielle., We aimed to understand better the processes involved in acoustic short-term memory retrieval using electrophysiology. We used a modified Sternberg task in which participants had to encode two, four, or six pure non-musical tones (out of the well-tempered musical scale) that cannot be readily recoded verbally. After a silent retention interval, we presented them with a probe tone and they had to report its presence or absence in the memory set. By using multiple load conditions, and by controlling for stimulation duration, we compared the serial position effects, as well as the load effects, on behavioral and electrophysiological data during memory scanning. In particular, we found a recency effect, similar across loads, where shorter response times, near perfect accuracy, and an increased P3 amplitude in the event-related potential (ERP) data were observed. Serial position data for all other positions were similar regardless of the memory load and showed lower performances (response times and accuracy), as well as smaller P3 components. We also performed a signal decomposition analysis, the independent component analysis (ICA), which allowed us to observe and describe better the time courses of the electrophysiological data for the retrieval of a perfectly memorised tone (the last one), and a lesser memorised one (any other serial position). Our results suggest the existence of two subtypes of sensory memory.

Le but principal de cette thèse était de mieux comprendre la relation entre le déploiement de l’attention visuo-spatiale et la réponse lors de la recherche visuelle. Nous avons combiné des mesures de chronométrie mentale (les temps de réponse; TR) et d’électrophysiologie, permettant le suivi du décours temporel des évènements et la séparation des processus en sous-phases. Trois études ont été effectuées. Dans les deux premières études, la N2pc, un potentiel relié à un événement (PRE), a été utilisé comme indice électrophysiologique de l’attention visuelle vers un stimulus latéral lors d’une tâche de recherche visuelle ayant une cible facilement repérable (qui saute aux yeux) parmi des distracteurs. Cette composante est caractérisée, en électrophysiologie, par une plus grande négativité environ 200 ms suivant la présentation de la stimulation aux sites postérieurs et controlatéraux du champ visuel ciblé. Dans la première étude, la relation entre la composante N2pc et la réponse a été examinée. Pour ce faire, les données électrophysiologiques ont été scindées selon le TR médian. La N2pc était plus ample pour les essais et les participants plus rapides comparés à ceux qui étaient plus lents, suggérant qu’un déploiement attentionnel plus efficace (N2pc plus ample) avait accéléré les processus subséquents (TR plus court). Dans l’étude 2, le traitement depuis le moment du déploiement attentionnel jusqu’à la réponse a été élucidé en examinant le déclenchement de la N2pc par rapport à la réponse et non au stimulus (ce qui est plus utilisé dans les paradigmes classiques). Nous avons été les premiers à utiliser la RLpcN (response-locked posterior contralateral negativity), composée de la composante N2pc et la SPCN (une composante suivant la N2pc reflétant le traitement en mémoire visuelle à court terme). Les résultats ont démontré une augmentation du temps entre le début de la RLpcN et la réponse pour les TR plus lents, reflétant un traitement plus long suivant le déploiement de l’attention spatiale. Nous avons par la suite utilisé cette composante (la RLpcN) pour étudier la recherche visuelle difficile (Étude 3), où la cible n’était pas facilement identifiable parmi des distracteurs, à l’aide de manipulations expérimentales modulant la RLpcN, soit le nombre d’items et de réponses possibles. Plus il y avait d’items dans le champ visuel ou de possibilités de réponses, plus longue était la durée entre le début de la RLpcN et la réponse, démontrant ainsi qu’il est possible d’observer l’activité associée avec les processus sous-jacents à ces manipulations lors d’une recherche difficile. En somme, nous avons montré (1) qu’un déploiement attentionnel plus efficace accélère les processus subséquents, (2) que le traitement déterminant les TR se produit, en majorité, suivant le déploiement de l’attention et, enfin, (3) qu’il est possible d’identifier des marqueurs électrophysiologiques de la sélection de la cible ainsi que de la réponse lors d’une recherche difficile. Dans l’ensemble, les résultats des études constituant la présente thèse vont au-delà des études électrophysiologiques de recherche visuelle typiques, qui utilisent généralement des cibles qui sautent aux yeux, et élucident le décours temporel du traitement lors de recherches plus complexes., The overarching thesis was to understand better the relationship between the deployment of visual spatial attention and the eventual response during visual search. We combined mental chronometry with electrophysiological measures, allowing us to track the temporal sequence of events and bisect processing into sub-phases. The two first studies used the N2pc, an event-related potential (ERP) component, as an electrophysiological marker of visual attention to laterally presented stimuli using a pop-out (i.e., the target stands out) visual search task. The N2pc is characterised by an enhanced negativity emerging around 200 ms after the display onset at posterior sites contralateral to the attended visual field. In Study 1, we first evaluated the relationship between the N2pc component and the moment of response. Electrophysiological data were split according to the response time (RT) median. The N2pc was larger for both fast compared with slow trials and participants, suggesting that a more efficient deployment of attention (larger N2pc) sped up downstream processing (shorter RTs). In Study 2, processing from the deployment of attention to the response was elucidated by examining N2pc onset relative to the response instead of to the display onset. We pioneered the use of the RLpcN (response-locked contralateral negativity), composed of the N2pc and the SPCN (a component following the N2pc and reflecting processing of task-relevant stimuli in visual short-term memory). Importantly, more time passed between RLpcN onset and the response for longer RTs, reflecting more processing time following the onset of visual spatial attention. We then used this component to study difficult search (Study 3), where the target was not easily located, using experimental manipulations designed to modulate the RLpcN. We showed that when there were more items present in the visual field or response selection was more difficult, there was a longer duration between RLpcN onset and the response, demonstrating that it is possible to observe activity associated with specific processes during difficult visual search. In summary, we provide evidence that (1) a more efficient deployment of attention speeds up downstream processing, (2) processing determining RTs occurs, in majority, following the deployment of attention, and (3) it is possible to identify electrophysiological markers of target and response selection during difficult search. Together, the results of these experiments go beyond typical electrophysiological experiments of visual search, which use pop-out targets, and elucidate the time course of processing during more complex search.

Ce qui caractérise principalement le syndrome de Gilles de la Tourette (SGT), c’est la présence de tics moteurs et vocaux chez les individus qui en sont atteints. Toutefois, les tics ne sont que la pointe de l’iceberg pour plusieurs patients. Le SGT s’accompagne souvent de troubles concomitants. Les plus fréquents sont le trouble obsessionnel-compulsif et le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité. De plus, certaines études neuropsychologiques ont rapporté que les patients atteints du SGT présentaient des capacités d’inhibition réduites, ce qui seraient directement associées à la difficulté de contrôler les tics. Toutefois, plusieurs résultats contradictoires ont été publiés à ce sujet. Aussi, plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la génération des tics. Parmi celles-ci, on retrouve notamment certaines études qui ont identifié une suractivité des régions motrices du cerveau. Encore ici, il n’existe pas de conclusion définitive au sein de la littérature. On ne peut guérir du SGT, mais il existe plusieurs traitements qui permettent de diminuer la sévérité des symptômes. La pharmacothérapie est généralement efficace, mais s’accompagne souvent d’effets secondaires indésirables. La thérapie cognitive-comportementale s’avère est une avenue de traitement intéressante, car elle n’entraîne pas d’effets secondaires sur le plan physique. Bien que son efficacité ait été maintes fois démontrée, on ne connaît toujours pas les mécanismes neuronaux impliqués dans son fonctionnement. L’objectif général de cette thèse était de mieux comprendre le fonctionnement cognitif des patients atteints du SGT et d’identifier les substrats neurobiologiques qui sous-tendent ces fonctions. Nous souhaitions observer comment ces fonctions évoluent suite à une thérapie cognitive-comportementale permettant de diminuer les tics. Cet objectif général a été divisé en trois volets. Le premier volet visait à mieux comprendre et à quantifier les déficits d’inhibition retrouvés au sein du SGT, ainsi que les facteurs qui les modulent. Nous voulions également identifier les corrélats électrophysiologiques des capacités d’inhibition. Le deuxième volet concernait les processus de préparation et d’exécution des mouvements et leur lien avec la symptomatologie du SGT. Dans le troisième volet, nous avons investigué l’impact d’une thérapie cognitive-comportementale sur le fonctionnement cérébral des patients atteints du SGT. Nous avons tenté également d’identifier des prédicteurs du succès thérapeutique. Pour répondre à ces objectifs, nous avons d’abord réalisé une méta-analyse pour déterminer si les patients atteints du SGT présentaient des déficits d’inhibition et pour comprendre quels facteurs influençaient les capacités d’inhibition. À l’aide des potentiels évoqués, nous avons aussi évalué les corrélats électrophysiologiques des capacités d’inhibition (P300 No-Go) à l’aide d’une tâche de compatibilité stimulus-réponse qui incluait une composante No-Go. Nous avons aussi évalué les corrélats électrophysiologiques des processus de préparation et d’exécution motrice (sLRP et rLRP) durant cette même tâche. Finalement, nous avons investigué comment une thérapie cognitive-comportementale pouvait modifier l’activité du cerveau, à la fois durant la tâche de compatibilité stimulus-réponse (sLRP et rLRP) et durant une tâche oddball (P300; onde positive apparaissant environ 300 ms après la présentation d’un stimulus et associée à l’évaluation et à la catégorisation des stimuli). Nos résultats ont d’abord démontré que les patients atteints du SGT présentaient des déficits d’inhibition durant les tâches de Stroop, de complétion de phrases, de tracement de cercles, et la Continuous Performance Task. Toutefois, la performance durant les tâches de compatibilité stimulus-réponse et Go/No-Go était quant à elle normale. La présence d’un TDAH ainsi que des tics plus sévères étaient associés à des déficits d’inhibition plus importants. Notre étude électrophysiologique a révélé une P300 No-Go plus ample au niveau frontal chez les patients atteints du SGT, en comparaison avec des sujets sains. Ensuite, dans les conditions compatibles et incompatibles, les patients atteints du SGT ont présenté un délai relatif à l’amorce du sLRP ainsi qu’une plus grande amplitude du rLRP, suggérant ainsi un délai quant à la préparation des mouvements, ainsi qu’une plus grande activité des aires motrices du cerveau lors de l’exécution des mouvements. Cette activité s’est toutefois normalisée suite à la thérapie. La latence de l’amorce du sLRP incompatible combinée à l’amplitude de la N200 (onde négative apparaissant environ 200 ms après la présentation d’un stimulus et associée au contrôle cognitif) incompatible ont permis de prédire 43% de la variance associée à la diminution des tics après le traitement. Finalement, nous avons aussi observé que la thérapie permettait une normalisation de la P300 dans une tâche oddball, ce qui suggère que davantage de ressources cognitives sont désormais mobilisées dans les processus de mémoire de travail. Cette normalisation était localisée au niveau du cortex pariétal. Toutefois, l’activité cérébrale mesurée durant cette tâche ne permettait pas de prédire le succès thérapeutique. Nous avons donc démontré que les patients atteints du SGT présentaient un patron d’activité corticale différent de celui des participants contrôles, en lien avec les fonctions motrices et l’inhibition. Les changements relatifs à la symptomatologie du SGT induits par la thérapie cognitive-comportementale se reflètent aussi au niveau du fonctionnement cérébral des patients, où certaines modifications spécifiques peuvent être vues., Tourette syndrome (TS) is mainly characterized by the presence of motor and vocal tics. However, tics are just the tip of the iceberg for many patients. TS often comes with concomitant disorders, such as obsessive-compulsive disorder and attention deficit hyperactivity disorder. In addition, some neuropsychological studies have reported that TS patients show diminished inhibitory functions, which could be reflected in an incapacity to inhibit tics. However, no consensus has been reached on the matter of inhibitory functions in TS. Also, several hypotheses have been advanced to explain the generation of tics. Some studies that have identified overactivity of motor regions of the brain as a cause of tic generation. Here again, there is no definitive conclusion in the literature. While TS cannot be fully cured, several treatment options exist. These treatments have been shown to reduce tic severity. Pharmacotherapy is usually effective in most patients but is often accompanied by unwanted side effects. Cognitive-behavioral therapy was found to be an interesting treatment avenue since it does not cause physical side effects. Although its effectiveness has been demonstrated many times, its neural mechanisms are still poorly understood. The objective of this thesis was to give a better understanding of the cognitive functioning of TS patients and to investigate the neurofunctional substrates underlying these functions. We also wanted to evaluate the impact of a cognitive-behavioral therapy on these functions. This general objective was divided into three specific objectives. The first objective was to better understand inhibitory deficits found in TS. We also wanted to identify the electrophysiological correlates of inhibitory functions. The second objectives concerned movement preparation and execution processes, as well as the link between these processes and the symptomatology of TS. For the third objective, we investigated the impact of a cognitive-behavioral therapy on the brain function of TS patients and tried to identify predictors of treatment outcome. To this end, we first performed a meta-analysis of inhibitory functions in TS patients. This meta-analysis first aimed to determine if TS patients truly exhibited inhibitory deficits, and then to understand the factors influencing such deficits. Using event-related potentials, we also evaluated the electrophysiological correlates of inhibitory function (P300 No-Go) using a stimulus-response compatibility task that included a No-Go component. We also evaluated the electrophysiological correlates of motor preparation and execution processes (sLRP and rLRP) during the same task. Finally, we investigated how cognitive-behavioral therapy could alter brain activity, both during the stimulus-response compatibility task (sLRP and rLRP) and during an oddball task (P300; a positive wave peaking approximately 300 ms after stimuls onset and associated to stimulus evaluation and categorization). Our results first showed that TS patients had inhibitory deficits during the Stroop task, sentence completion paradigm, circle tracing task, and the Continuous Performance Task. The performance during the stimulus-response compatibility and Go/No-Go compatibility tasks was however normal. The concomitant presence of ADHD as well as more severe tics were associated with greater inhibitory deficits. Our electrophysiological study revealed a larger frontal No-Go P300 in TS patients. Then, in compatible and incompatible conditions, TS patients presented a delayed sLRP onset, as well as a larger rLRP peak. This suggests a delay in movement preparation, as well as an overactivation of motor areas during movement execution. These measures were however normalized following cognitive-behavioral therapy. The latency of the incompatible sLRP onset and the incompatible N200 (a negative wave peaking approximately 200 ms after stimuls onset and associated to cognitive control) amplitude predicted 43% of the variance associated with the decrease in tic severity after treatment. Finally, we also observed that the therapy allowed a normalization of the P300 in an oddball task, which suggests that more cognitive resources are now mobilized by working memory processes. This normalization was localized to the parietal cortex. However, brain activity measured during this task was not predictive of treatment outcome. With regards to motor function and inhibition, TS patients display a pattern of cortical activity that differs from that of control participants. Changes in the symptomatology of TS induced by cognitive-behavioral therapy are also reflected in the cerebral functioning of patients, where specific normalization in brain activity can be found.