Search

Objectives Major objective is the evaluation of the medical effectiveness of different therapeutical approaches and the cost effectiveness with relevance for Germany. Methods This health technology assessment (HTA) evaluates systemically randomized controlled studies (RCT) on the therapy of atopic dermatitis which were published between 1999 and 2004. Further it includes some important clinical studies which have been published after 2004 and other updates the English HTA report by Hoare et al. . Results Topical corticosteroids and topical calcineurin-inhibitors are the principal substances which are currently used for anti-inflammatory therapy in atopic dermatitis. These substances have shown a significant therapeutic efficacy in controlled studies. In newer controlled studies no difference was observable when corticosteroids were applied once or more than once daily onto the skin. Moreover, there is now one controlled study available which points to the fact that an interval therapy with a stronger topical corticosteroid over a limited time (some weeks) may lower the risk of recurrent flares of atopic dermatitis. Both topical calcineurin-inhibitors pimecrolimus and tacrolimus have shown a significant therapeutical efficacy in a number of placebo-controlled prospective studies. The wealth of data is high for these substances. Both substances have been shown to be efficient in infants, children and adult patients with atopic dermatitis. The importance of a so-called basic therapy with emollients which have to be adapted to the current status of skin is generally accepted in clinical practice. Controlled studies show the efficacy of "basic therapy" - although the level of evidence is quite low for this approach. The skin of patients with atopic dermatitis is colonized in the majority with Staphylococcus aureus, a gram-positive bacterium. Therefore, a therapeutical approach for the treatment of atopic dermatitis is the anti-bacterial or anti-septic treatment of the skin. Due to the lack of randomized controlled studies there is still not certain proof that antimicrobial or anti-septic treatment of non-infected eczematous skin is efficient for the treatment of atopic dermatitis. A reduction of Staphylococcus aureus is observable during an anti-inflammatory treatment of the skin with topical corticosteroids and/or the topical calcineurin-inhibitor tacrolimus. Antihistaminic drugs which are orally applied in atopic dermatitis may support the therapy of the itching skin disease. One controlled study showed a rapid reduction of itch during the use of a non-sedating antihistaminic drug. There are, however, no controlled studies which show the efficacy of antihistaminic drugs on the skin condition in atopic dermatitis.Dietetic restrictions should be applied only after a specific allergological diagnostic clarification. The "gold standard" is still a (blinded) oral provocation test which has to show an influence of a given food on the skin condition. There is sufficient evidence that there is no general dietetic approach which shows efficacy in atopic dermatitis. The treatment of patients with lactobacillae is still controversially discussed. Available studies which showed an efficacy show methodological weaknesses so that this approach can not be generally recommended for clinical practice at the time now. Approaches reducing house dust mite in the surroundings of patients with atopic dermatitis can have an effect on the skin condition so that at least in mite sensitized patients this approach appears to be reasonable. The specific immunotherapy with house dust mite showed clinical efficacy in a controlled study and in some open studies. The education of patients with atopic dermatitis or their parents is a further efficient approach in the management of this chronic skin disease. Interdisciplinary approaches in patients' education containing also psychological elements appear to be an attractive new approach for the treatment of atopic dermatitis.Phototherapy is a further possibility of intervention in atopic dermatitis in adolescent or adult patients. The available evidence points to the fact that UVB radiation (both small and broad spectrum), UVA-1 radiation and balneo-phototherapy are efficient therapeutical options for atopic dermatitis. The systemic treatment with the immunosuppressive substance cyclosporine A is efficient in the treatment of severe atopic dermatitis. Cyclosoprine A is approved for the treatment of adult patients with this skin disease. The immunosuppressive substance azathioprine showed a high clinical efficacy in two controlled studies for severe atopic dermatitis in adults. There are still controversial results for the application of antagonists to leucotriens in the treatment of atopic dermatitis: in some open studies a therapeutical efficacy was described which was, however, not reproducible in a newer controlled study. The phosphodiesterase-4-inhibitor cipamphyllin was efficient in the treatment of atopic dermatitis in a controlled study but weaker than a topical class II (i. e. moderate strength) corticosteroide. The HTA assessment further describes so-called complementary therapeutical approaches which have either not properly been studied in controlled clinical trials or which have been shown to be of no value for the treatment of atopic dermatitis.Altogether six full health-economic evaluations were found which did not cover the whole therapy spectrum of atopic dermatitis. The choice of the most cost effective treatment option of topic corticosteroids depends less on application frequency, but rather on the drug price and more used or unused quantity of the standard packages, so even smallest improvements justify a more frequent application. The results from health economic evaluations of calcineurin-inhibitors are not reliable. The therapy of severe atopic dermatitis in adults with ciclosporin shows comparable cost effectiveness in comparison to UVA/UVB therapy. Discussion The spectrum of therapeutical procedures has increased for atopic dermatitis but is still not sufficient. The spectrum of established substances is much smaller compared to psoriasis, another chronic and common inflammatory skin disease. There is need for the development new substances which can be applied topically and which are aimed to treat atopic dermatitis in early childhood. Another need for new developments can be found for the treatment of severe atopic dermatitis in adults. Conclusions The spectrum of therapeutical procedures has increased for atopic dermatitis but is still not sufficient. The spectrum of established substances is much smaller compared to psoriasis, another chronic and common inflammatory skin disease. There is need for the development new substances which can be applied topically and which are aimed to treat atopic dermatitis in early childhood. Another need for new developments can be found for the treatment of severe atopic dermatitis in adults. Due to lack of health economic evaluations therapy decisions in the treatment of atopic dermatitis must take place on the basis of clinical decision criteria. The prescription of topic corticosteroids should prefer low priced drugs. Reliable statements about the cost effectiveness of the new calcineurin-inhibitors tacrolimus and pimecrolimus. Fragestellung und Methodik Der HTA-Bericht fasst kontrollierte klinische Studien von 1999 bis 2004 sowie den HTA-Bericht von Hoare et al. des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE-HTA) zur Therapie der Neurodermitis systematisch zusammen. Die zwischen 1999 und Juni 2004 neu erschienene Literatur wird hinsichtlich der medizinischen Effektivität und der Kosteneffektivität mit Relevanz für Deutschland systematisch bewertet. Studien zwischen 2004 und 2006 werden ergänzend dargestellt. Ergebnisse Hinsichtlich der medizinischen Effektivität ist aus publizierten kontrollierten Studien zusammenfassend abzuleiten: Zur äußerlichen (topischen) antientzündlichen Behandlung der Neurodermitis stehen gegenwärtig topische Kortikosteroide sowie topische Calcineurininhibitoren zur Verfügung. Diese Substanzgruppen zeigen im Placebovergleich einen deutlichen Therapieeffekt. In neueren Studien konnte in Bezug auf die topischen Steroidanwendung kein Unterschied im Therapieeffekt bei einmaliger versus einer häufiger täglichen Anwendung gezeigt werden. Darüber hinaus existiert eine kontrollierte Studie, die darauf hinweist, dass eine Intervalltherapie mit stärkeren topischen Steroiden über einen begrenzten mehrwöchigen Zeitraum das Risiko eines Rezidivs bei Neurodermitis senken kann. Die beiden topischen Calcineurininhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus zeigten in zahlreichen placebokontrollierten Studien einen deutlichen Therapieeffekt. Die Datenlage ist insofern sehr gut. Beide Substanzen waren in kontrollierten Studien sowohl bei Kindern als auch bei erwachsenen Patienten mit Neurodermitis wirksam. Der Wert der wirkstofffreien Basistherapie, die stadiengerecht dem Hautzustand angepasst werden muss, steht im Bezug auf die Neurodermitis außer Frage. In kontrollierten Studien zeigte sich (allerdings bei einem relativ niedrigen Evidenzgrad) die Wirksamkeit der Basistherapie. Die Haut von Patienten mit Neurodermitis ist in der Mehrzahl mit dem Bakterium Staphylococcus aureus besiedelt. Es gibt jedoch bislang nur Evidenzen aus offenen Studien, dass eine antimikrobielle/antiseptische Behandlung bei nicht infizierter, sondern lediglich mit Staphylococcus aureus kolonisierter Neurodermitis therapeutisch effektiv ist. Zur Reduktion der Dichte von Staphylococcus aureus dient auch eine effektive antientzündliche Behandlung mit topischen Steroiden oder Calcineurininhibitoren. Während eine kontrollierte Studie für ein nicht-sedierendes Antihistaminikum eine rasche Juckreizreduktion beschrieb, existieren keine kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit von Antihistaminika auf den Hautzustand zeigten. Diätetische Restriktionen sollten nur nach gezielter allergologischer Abklärung erfolgen. Als Goldstandard wird eine orale Provokationstestung vorgeschlagen, um den Einfluss eines Nahrungsmittels auf den Hautzustand zu sichern, bevor eine längerfristige, evtl. einschränkende Diät eingeleitet wird. Es gibt keine Diät, die generell bei Neurodermitis eine Wirksamkeit zeigt.Die Behandlung von Patienten mit Lactobazillen wird kontrovers diskutiert. Die vorhandenen Studien, die eine Wirksamkeit zeigten, weisen methodische Schwächen auf, so dass auch dieser Ansatz zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht zu empfehlen ist. Hausstaubreduzierende Maßnahmen können einen Effekt auf den Hautzustand der Neurodermitis haben, so dass bei entsprechend sensibilisierten Patienten dieser Ansatz sinnvoll erscheint. Die Hyposensibilisierung mit Hausstaubmilbenallergenen zeigte in einer kontrollierten und mehreren offenen Studien eine klinische Wirksamkeit. Die Neurodermitisschulung von Patienten bzw. von Eltern von kleinen Kindern mit Neurodermitis stellt einen wirksamen Ansatz im Management der chronischen Hauterkrankung dar. Die Phototherapie ist eine mögliche Interventionsbehandlung bei Neurodermitis für Jugendliche und Erwachsene. Aufgrund der vorhandenen Evidenzen kann geschlossen werden, dass UVB-Bestrahlung (sowohl Schmalband als auch Breitband), UVA1-Bestrahlung und auch eine Balneophototherapie wirksame Therapieoptionen bei der Neurodermitis sein können.Die systemische Behandlung mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin ist bei der Therapie der schweren Neurodermitis wirksam. Das Immunsuppressivum Azathioprin zeigte in zwei kontrollierten Studien ebenfalls eine klinische Wirksamkeit. Für das Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil gibt es lediglich offene Studien, die auf eine klinische Wirksamkeit hinweisen.Für den Leukotrienantagonisten gibt es widersprüchliche Studienergebnisse, der Phosphodiesterase-4-Inhibitor Cipamphyllin zeigte sich über Placebo wirksam, war jedoch einem topischen Steroid der Wirkstoffklasse 2 unterlegen. Der HTA-Bericht erwähnt weiterhin komplementäre Therapieansätze, wie chinesische Kräuter, Massagetherapie, Bioresonanztherapie/Biofeedback oder Homöopathie, die allerdings für die Praxis entweder mangels Wirksamkeitsnachweis oder mangels allgemeiner Verfügbarkeit nicht empfohlen werden können.Insgesamt fanden sich sechs vollständige gesundheitsökonomische Evaluationen, die bei weitem nicht das Therapiespektrum bei Neurodermitis abdeckten. Die Wahl der kosteneffektivsten Behandlungsoption topischer Kortikosteroide hängt weniger von der Applikationsfrequenz ab, sondern vielmehr vom Preis des jeweiligen Wirkstoffs und verbrauchter bzw. nicht-verbrauchter Menge der Standardpackungen, so dass selbst kleinste Erfolgsverbesserungen eine häufigere Applikation rechtfertigen. Die Ergebnisse aus den gesundheitsökonomischen Evaluationen zu den Calcineurininhibitoren sind bis dato methodisch gesehen eher ernüchternd, so dass zuverlässige Aussagen bis dato nicht möglich sind. Die Therapie schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen mit Ciclosporin zeigt im Vergleich der UVA/UVB-Therapie eine vergleichbare Kosteneffektivität. Diskussion Es gibt vielfältige Ansätze im Management der Neurodermitis, deren Spektrum sich in den letzten Jahren vergrößert hat. Allerdings besteht noch weiterer Entwicklungsbedarf. Auch ist hervorzuheben, dass Therapieverfahren, für die die Evidenzen aus kontrollierten Studien nicht sehr hoch sind, nicht automatisch untauglich für die Therapie der Neurodermitis sind. Die Suchstrategie des HTA-Berichts - Einschluss von randomisierten, kontrollierten Studien - führte zum Ausschluss vieler etablierten ergänzender Verfahren, die in Kombination mit anderen Verfahren in der Praxis ebenfalls eingesetzt werden können. Auch führt die angewandte Strategie, die Behandlung der Neurodermitis für alle Altersgruppen gleichermaßen zu besprechen, zu Abgrenzungsschwierigkeiten, da bestimmte Therapieverfahren (systemische Immunsuppression, Phototherapie und andere) vornehmlich im Erwachsenenalter angewendet werden, während z. B. diätetische Verfahren einen höheren Stellenwert im frühen Kindesalter haben. Schlussfolgerungen Aus medizinischer Sicht ist es zu begrüßen, dass sich das Spektrum der therapeutischen Verfahren für die chronische bzw. chronisch rezidivierende Hautkrankheit Neurodermitis in den letzten Jahren vergrößert hat. Hervorzuheben sind hier Entwicklungen bei der antiinflammatorischen Behandlung der Neurodermitis mit topischen Calcineurininhibitoren oder mit Kortikosteroiden mit einem günstigeren Wirksamkeits-/Nebenwirkungsquotienten. Aufgrund der in den letzten Jahren deutlich angewachsenen Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Hautkrankheit ist zu antizipieren, dass sich die Zahl der therapeutischen Interventionsmöglichkeiten in naher Zukunft weiter vergrößern wird. Besondere Bedeutung können hier gezielte allergologische Interventionen wie die spezifische Immuntherapie oder der Einsatz neuer topischer Medikamente wie topische Phosphodiesterase-4-Inhibitoren erlangen.Studienbedarf besteht weiterhin für die Therapieansätze, die sich schlecht oder gar nicht mit randomisierten oder kontrollierten Studiendesigns untersuchen lassen, wie physikalische, balneologische Ansätze oder Klimatherapien und auch die komplexe rehabilitative Therapie, für die sehr wahrscheinlich günstige therapeutische Effekte im Bezug auf die Neurodermitis bestehen. Mangels gesundheitsökonomischer Evaluationen müssen bis auf weiteres Therapieentscheidungen in der Behandlung der Neurodermitis auf der Basis klinischer Entscheidungskriterien erfolgen. Die Verordnung topischer Kortikosteroide sollte preisgünstige Präparate präferieren. Zuverlässige Aussagen über die Kosteneffektivität der neuen Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus können bis dato nicht gegeben werden.

Objective and methods This health technology assessment (HTA) report synthesises systematically randomized controlled studies (RCT) on the therapy of moderate and severe psoriasis vulgaris which were published between 1999 and 2004; it includes some important clinical studies which have been published after 2004 and thus updates the English HTA report by Griffiths et al. . The major objective is the evaluation of the medical effectiveness of different therapeutical approaches and the cost effectiveness with relevance for Germany. Results The major conclusions from the results of medical RCT on moderate and severe psoriasis vulgaris are: Oral fumarates are effective in the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris. However, fumarates quiet frequently cause moderate side effects. Cyclosporine and methotrexate are both effective in the treatment of severe psoriasis vulgaris. Both substances have a different spectrum of side effects which may limit the individual applicability. Acetritin is only moderately effective in the treatment of severe psoriasis of the plaque type. Calcipotriol or UV-radiation used at the same time can increase the clinical effectiveness of acetritin. Systemic PUVA, balneo-PUVA and UVB therapy are all effective for the treatment of severe psoriasis. The combination of UV therapy with vitamin D3 analogues or with topical steroids is more effective than the treatment with UV radiation alone. Saltwater baths increase the effectiveness of UVB therapy. No RCT on the therapeutical effects of topical tar or of dithranol in combination with UV therapy have been published so far. A continuous therapy with PUVA should not be applied due to its proven photocarcinogenicity. Three substances from the group of biologicals (Efalizumab, Etanercept, and Infliximab) are now available in Europe and a further substance (Alefacept) is available in the USA for the treatment of moderate to severe psoriasis. All biologicals have been effective in placebo controlled studies. The substances differ in the times until a clinical effect is observable, in the spectrum of side effects and in their efficiency on psoriasis arthritis. From health-economic studies considering both costs and clinical efficiency oral fumarates appear to be superior to acitretin or cyclosporine (although cyclosporine appears to be more effective in severe psoriasis). From the health economic view methotrexate is equivalent with UVB or PUVA and superior to cyclosporine. The therapy options UVB, UVB plus calcipotriol and PUVA are equivalent and superior to balneo-phototherapy. Biologicals are cost intensive and should be used when other approaches are not sufficient or are not applicable due to their side effects. The HTA report summarizes some health-economic studies on dithranol, on calcipotriol and on the combination with tar and UV light. No RCT have been published for the treatment of severe psoriasis with these agents alone but it appears to be certain that these substances are effective in severe psoriasis as well. Discussion The spectrum of therapeutical options has fortunately increased during the last years. It must be emphasized that a number of therapeutical procedures exist which are not discussed in detail in this HTA. This is due to the search strategy of literature: Only RCT performed with patients with moderate and/or severe psoriasis vulgaris were included into this evaluation. This led to the exclusion of a number of substances which are traditionally used alone or in combination for the treatment of moderate or severe psoriasis vulgaris (e.g. dithranol, salicyc acid, tar, corticosteroids and topical retinoids). Moreover, other approaches which include neither drugs nor UV light are not discussed in this HTA although the authors believe in the importance of psychotherapeutical interventions, educational approaches and combined medical and non-medical approaches in rehabilitational medicine in the management of psoriasis vulgaris. The transferability of the health economic evaluations is strongly limited by the fact that all included health economic evaluations except one were not aligned to a German setting. A future research question will be the evaluation of the duration of remission and relapse ratios in the context of different therapy options of moderate and severe psoriasis. Moreover, the consideration of combined outcomes such as the improvement of psoriatic symptoms and the decrease of symptoms in accompanying psoriasis arthritis represents a future requirement of health assessment. Conclusions From the clinical point of view it is positive that the spectrum of therapeutic procedures for a chronic severe skin disease has increased continuously during the last years. In cases of individual contraindications or individual inefficacies it is now possible to try alternative approaches. Moreover the risk of long-term side effects can be reduced by changing the therapeutical procedure after some time (so-called rotation therapy). The therapeutical algorithm for severe psoriasis vulgaris now includes photo(chemo-)therapy in combination with topical substances, oral fumaric acid esters, retinoids (in combination with phototherapy or topical substances), methotrexate, cylosporine and the new biologics. Future studies should address therapeutical approaches which can not easily be studied by RCT, e.g. physical, balneological, climate approaches, educational programs and complex rehabilitation therapy which all may have positive effects on individuals with severe psoriasis. As in medical therapy management of moderate and severe psoriasis the economic evaluation also points out the way of a strategic therapy concept which corresponds to a large extent to the algorithm in medical practice. Fragestellung und Methodik Der HTA-Bericht fasst kontrollierte klinische Studien aus den Jahren 1999 bis 2004 sowie einen publizierten HTA-Bericht von 2000 von Griffiths et al. zur Therapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris systematisch zusammen. Wichtige klinische Studien, die nach Abschluss der systematischen Literatursuche 2004 publiziert wurden, wurden möglichst ebenfalls berücksichtigt. Ziel ist es, anhand der aktuellen Literatur zu kontrollierten Studien die medizinische Effektivität und Kosteneffektivität mit Relevanz für Deutschland zu bewerten. Ergebnisse Hinsichtlich der medizinischen Effektivität ist aus publizierten kontrollierten Studien zusammenfassend abzuleiten: Orale Fumarate sind wirksam in der Therapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis, verursachen allerdings relativ häufig leichtere unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Ciclosporin und Methotrexat sind wirksam in der Behandlung der schweren Psoriasis. Die beiden Substanzen weisen unterschiedliche Nebenwirkungsspektren auf, die die Anwendung im Einzelfall limitieren. Acetritin ist bei schwerer Plaque-Psoriasis als Monotherapie nur mäßig wirksam, Calcipotriol (CAL) oder eine gleichzeitig angewandte UV-Therapie können die klinische Wirksamkeit von Acetritin jedoch verstärken. Die systemische PUVA, die Bade-PUVA und die UVB-Therapie sind wirksam zur Behandlung der schweren Psoriasis. Die Kombination von UV-Therapie mit Vitamin D3 Analoga oder mit topischen Steroiden ist wirksamer als die Behandlung mit jeweils einem Therapieprinzip allein. Starksolebäder erhöhen die Effektivität der UVB-Therapie. Es gibt keine auswertbaren kontrollierten Studien, die die Effekte von zusätzlichem topischen Teer oder von Dithranol zur UV-Therapie vergleichen. Eine Dauertherapie mit PUVA verbietet sich aufgrund der nachgewiesenen Photokarzinogenität. In den letzten Jahren wurden in Europa aus der Gruppe der so genannten Biologics drei Substanzen (Efalizumab, Etanercept, Infliximab) und in den USA zusätzlich Alefacept zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris zugelassen. Die genannten Substanzen erwiesen sich in placebokontrollierten Studien als unterschiedlich wirksam, allerdings fehlen direkt vergleichende Studien zu anderen Therapieprinzipien und zu den Biologics untereinander. Unterschiede zwischen den vier Biologics bestehen im Hinblick auf die Stärke der therapeutischen Wirksamkeit, den Wirkungseintritt, das Nebenwirkungsspektrum sowie die Effektivität der Mitbehandlung einer gegebenenfalls gleichzeitig bestehenden Psoriasis-Arthritis. Aus den gesundheitsökonomischen Studien, die sowohl die Kosten als auch die Effektivität einbeziehen, ist abzuleiten, dass Fumarate im direkten Vergleich günstiger als Acitretin und Ciclosporin sind (wobei bei der schweren Psoriasis Ciclosporin individuell deutlich effektiver sein kann als die beiden anderen Substanzen). Methotrexat ist aus ökonomischer Sicht gleichwertig mit UVB oder PUVA und günstiger als Ciclosporin. Die Therapieoptionen UVB, UVB plus CAL und PUVA sind aus gesundheitsökonomischer Sicht als etwa gleichwertig zu beurteilen und in dieser Hinsicht der Balneo-Phototherapie überlegen. Die relativ neu verfügbaren Biologics sind aufgrund der derzeitigen Preise am wenigsten kosteneffektiv, so dass sie aus ökonomischer Sicht zurzeit erst nach den vorgenannten Therapieoptionen bei der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris eingesetzt werden sollten. Es werden im HTA-Bericht weiterhin gesundheitsökonomische Studien zu den Therapieprinzipien Dithranol, CAL-Monotherapie sowie Kombinationstherapien mit Teer und UV-Licht dargestellt, die wahrscheinlich wirksam in der Therapie der mittelschweren Psoriasis sind, auch wenn hierzu bislang keine kontrollierten Studien zur Effektivität vorliegen. Diskussion Das Therapiespektrum hat sich für die mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris in den letzten Jahren - erfreulicherweise - kontinuierlich vergrößert. Es ist hervorzuheben, dass Therapieverfahren, die hier nicht dargestellt werden, nicht automatisch untauglich für die Therapie der schweren Psoriasis vulgaris sind, denn die Suchstrategie - Einschluss nur von RCT, die mit Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Psoriasis vulgaris durchgeführt worden waren - führte zum Ausschluss vieler etablierter ergänzender Verfahren, die in Kombination mit anderen Verfahren auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Hierzu gehören u. a. die topischen Wirkstoffe Dithranol, Salizylsäure, Teerbestandteile, Kortikosteroide und topische Retinoide. Weiterhin wurden Ansätze, in denen weder Medikamente noch UV-Strahlen untersucht wurden, nicht in den Bericht aufgenommen, obwohl die Autoren den hohen Stellenwert gezielter psychotherapeutischer Interventionen, interdisziplinärer Schulungsansätze oder kombinierter medikamentöser und nicht-medikamentöser rehabilitativer Ansätze inklusive Klimatherapie anerkennen. Die Übertragbarkeit der dargestellten Studienergebnisse aus den gesundheitsökonomischen Evaluationen wird deutlich durch die Tatsache eingeschränkt, dass die Studien bis auf eine Ausnahme nicht auf ein deutsches Setting ausgerichtet waren. Eine zukünftige Forschungsfrage muss auch aus gesundheitsökonomischer Sicht die Bewertung von Remissionsdauer und Rückfallquoten im Rahmen der einzelnen Therapieverfahren der mittelschweren und schweren Psoriasis sein. Auch die Berücksichtigung eines kombinierten Outcomes wie verbessertes Hautbild, Erhöhung der Lebensqualität und/oder Rückgang der Symptomatik einer gleichzeitigen Psoriasis-Arthritis, stellt eine Herausforderung für künftige gesundheitsökonomische Studien dar. Schlussfolgerung Zusammenfassend ist es aus medizinischer Sicht zu begrüßen, dass sich das Spektrum der therapeutischen Verfahren für eine schwere chronische Hautkrankheit wie die schwere Psoriasis vulgaris in den letzten Jahren kontinuierlich vergrößert hat. Dieses schafft Ausweichmöglichkeiten bei Kontraindikationen oder bei individueller Unwirksamkeit bestimmter Verfahren und die Möglichkeit, durch abwechselnde Verfahren (Rotationstherapie) das Risiko einzelner Nebenwirkungen zu verringern. Für die schwere Plaque-Psoriasis hat sich, in Abhängigkeit von den individuellen Erfahrungen der Therapeuten und bestehenden Kontraindikationen der Patienten ein therapeutischer Algorithmus etabliert, der als wirksame Interventionstherapien Photo(-chemo-)therapien in Kombination mit externen Wirkstoffen, Fumarsäureester, gegebenenfalls Retinoide (in Kombination mit Phototherapien und externen Wirkstoffen), Methotrexat, Ciclosporin und seit kurzer Zeit auch die neueren Biologics beinhaltet. Studienbedarf besteht weiterhin zu den Therapieansätzen, die sich schlecht oder gar nicht mit randomisierten kontrollierten Studiendesigns untersuchen lassen. Als Beispiele seien genannt: physikalische, balneologische Ansätze, Klimatherapien, Patientenschulung und auch die komplexe rehabilitative Therapie, für die wahrscheinlich günstige therapeutische Effekte in Bezug auf die Psoriasis bestehen. Wie im Therapiemanagement in der medizinischen Praxis weist auch die ökonomische Bewertung den Weg eines strategischen Therapiekonzepts, der weitgehend dem Algorithmus der medizinischen Praxis entspricht.

Background The ischaemic stroke (IS) is one of the most frequent cause of death in Germany. Besides of non-drug many drug-based interventions are used in primary or secondary prevention of IS, among them the thrombocyte aggregation inhibitors (TAI). Objectives The evaluation addresses the questions on medical efficacy and cost-effectiveness of the TAI administration in the prevention of IS as compared to the management of risk factors alone as well as to the use of anticoagulant drugs. Methods The literature search for articles published after 1997 was conducted in December 2003 in the most important medical and economic databases. The medical analysis was performed on the basis of the most up-to date meta-analyses of randomised controlled trials (RCT) as well as of new published RCT. The data from the studies for stroke, bleeding complications as well as for the combined endpoint "severe vascular events" (SVE: death or stroke or myocardial infarction) were summarised in meta-analyses. In order to include grey literature contact has been taken up with the pharmaceutical manufacturers of TAI. Results are presented in a descriptive way. Results The medical analysis included data from 184 RCT (vs. placebo) and from 22 RCT (vs. anticoagulant drugs). The absolute reduction of IS (4.8% vs. 6.6%; p

Introduction Arteriosclerotic changes can lead to circulatory disturbances in various areas of the human vascular system. In addition to pharmacological therapy and the management of risk factors (e. g. hypertension, diabetes, lipid metabolism disorders, and lifestyle), surgical interventions also play an important role in the treatment of arteriosclerosis. Long-segment arterial occlusions, in particular, can be treated successfully with bypass sur-gery. A number of different materials are available for this type of operation, such as autologous vein or pros-thetic grafts comprised of polytetrafluoroethylene (PTFE) or Dacron®. Prosthetic materials are used especially in the treatment of peripheral artery disease, such as in aortoiliac or femoropopliteal bypass surgery. The present report will thus focus on this area in order to examine the effectiveness of different bypass materials. Among the efforts being made to refine the newly introduced DRG system in Germany, analysing the different bypass materials used in vascular surgery is particularly important. Indeed, in its current version the German DRG system does not distinguish between bypass materials in terms of reimbursement rates. Differences in cost structures are thus of especial interest to hospitals in their budget calculations, whereas both private and statutory health insurance funds are primarily interested in long-term results and their costs. Objectives The goal of this HTA is to compare the different bypass materials used in vascular surgery in terms of their medical efficiency and cost-effectiveness, as well as with regard to their ethical, social and legal implications. In addition, this report aims to point out the areas in which further medical, epidemiological and health economic research is still needed. Methods Relevant publications were identified by means of a structured search of databases accessed through the German Institute of Medical Documentation and Information (DIMDI), as well as by a manual search. The for-mer included the following electronic resources: SOMED (SM78), Cochrane Library - Central (CCTR93), MEDLINE Alert (ME0A), MEDLINE (ME95), CATFILEplus (CATLINE) (CA66), ETHMED (ED93), GeroLit (GE79), HECLINET (HN69), AMED (CB85), CAB Abstracts (CV72), GLOBAL Health (AZ72), IPA (IA70), El-sevier BIOBASE (EB94), BIOSIS Previews (BA93), EMBASE (EM95), EMBASE Alert (EA08), SciSearch (IS90), Cochrane Library - CDSR (CDSR93), NHS-CRD-DARE (CDAR94), NHS-CRD-HTA (INAHTA), and NHS-EED (NHSEED). The present report included German and English literature published between the years 1999 and 2004. A list of the search parameters can be found in the appendix. No limits were placed on the target population, and the methodical quality of the included studies was determined using standardised checklists. Results The studies included in this health technology assessment compared the following bypass materials: autologous vein, human umbilical vein (HUV) and synthetic materials such as PTFE or Dacron®. Both the systematic reviews and the randomised controlled trials comparing autologous vein grafts to other bypass materials come to the conclusion that autologous vein is superior to all other materials. From a medical viewpoint, there are no clear differences between the various synthetic materials. To date, the subject of bypass materials in vascular surgery has not been addressed comprehensively from an economic point of view. Indeed, we were able to identify only one publication that compared the cost of various bypass materials. The remaining health economic studies did not compare costs, cost effectiveness, or quality of life associated with the use of various bypass materials. Discussion When deciding which bypass material to use, vascular surgeons take a number of medical considerations into account, including the bypass area, the availability of autologous vein, the amount of operation time available, and the health status of the patient. The studies included in this health technology assessment demonstrate that autologous vein is usually the preferred material for bypass grafts. In contrast, comparisons of various synthetic materials did not show any specific differences. It remains to be seen whether studies on newly developed synthetic materials will show these to have any particular advantages. The randomised controlled trials included in the present report were limited by a number of methodological weaknesses, such as different methods for determining patency rates, sample size and power problems, the interpretation of non-significant results, and a lack of consideration of additional factors. From an economic point of view, there is still great need for further research, and we have attempted to describe a number of pressing questions for health economic studies in the present report. Einleitung Arteriosklerotische Veränderungen können zu Durchblutungsstörungen in verschiedenen Bereichen des menschlichen Gefäßsystems führen. Neben der medikamentösen Therapie und Einstellung verschiedener Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck, Diabetes, Fettstoffwechselstörungen, Veränderung des Lebensstils) sind vor allem interventionelle und operative Maßnahmen in der Behandlung der Arteriosklerose von erheblicher Bedeutung. Vor allem langstreckige Gefäßverschlüsse können durch die Anlage eines Bypasses überbrückt werden. Dabei kommen verschiedene Materialien zum Einsatz. Neben dem autologen Bypass mit körpereigenen Venen werden alloplastische (künstliche) Bypassmaterialien wie Polyetrafluorethylen (PTFE) oder Dacron® verwendet. Vor allem im Bereich der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit finden alloplastische Bypassmaterialien, z. B. bei der Anlage eines aortoiliakalen oder femoropoplitealen Bypasses, ihre Verwendung. Für die Untersuchung der Effektivität unterschiedlicher Bypassmaterialien wird der Fokus daher auf diesen Bereich gesetzt. Vor dem Hintergrund der Weiterentwicklung des DRG-Systems hat die Betrachtung unterschiedlicher Bypassmaterialien in der Gefäßchirurgie eine besondere Bedeutung. Im derzeitigen DRG-System ist keine Unterscheidung der Vergütung bei unterschiedlichen Bypassmaterialien vorgesehen. Unterschiede in den Kostenstrukturen sind daher für die Kalkulation in Krankenhäusern von besonderem Interesse, wohingegen bei Krankenkassen Langzeitergebnisse und ihren Kosten in den Mittelpunkt der Betrachtung rücken. Fragestellung Ziel des vorliegenden HTA-Berichts ist es, die verschiedenen in der Gefäßchirurgie verwendeten Bypassmaterialien im Hinblick auf ihre medizinische Effizienz, ökonomische Effektivität sowie ethische, soziale und juristische Aspekte zu vergleichen. Zudem soll mit diesem Bericht der medizinisch-epidemiologische und gesundheitsökonomische Forschungsbedarf aufgezeigt werden. Methodik Die relevanten Publikationen wurden über eine strukturierte Datenbankrecherche durch das DIMDI sowie mittels Handrecherche identifiziert. Die strukturierte Datenbankrecherche wurde in folgenden Datenbanken durchgeführt: SOMED (SM78), Cochrane Library - Central (CCTR93), MEDLINE Alert (ME0A), MEDLINE (ME95), CATFILEplus (CATLINE) (CA66), ETHMED (ED93), GeroLit (GE79), HECLINET (HN69), AMED (CB85), CAB Abstracts (CV72), GLOBAL Health (AZ72), IPA (IA70), Elsevier BIOBASE (EB94), BIOSIS Previews (BA93), EMBASE (EM95), EMBASE Alert (EA08), SciSearch (IS90), Cochrane Library - CDSR (CDSR93), NHS-CRD-DARE (CDAR94), NHS-CRD-HTA (INAHTA) sowie NHS-EED (NHSEED). Die Literaturrecherche bezog sich auf deutsche und englische Literatur der Jahre 1999 bis 2004. Eine Aufstellung der Suchparameter findet sich im Anhang. Die Zielpopulation wurde nicht eingeschränkt. Die Bewertung der methodischen Qualität der Studien erfolgte unter Berücksichtigung standardisierter Checklisten. Ergebnisse In den eingeschlossenen medizinischen Studien werden die folgenden Bypassmaterialien verglichen: die autologe Vene (Vena saphena), die humane Umbilikalvene (HUV) und synthetische Materialien wie PTFE oder Dacron®. Sowohl die systematischen Reviews als auch die RCT, die die autologe Vene mit anderen Bypassmaterialien vergleichen, kommen zu dem Schluss, dass die autologe Vene jedem anderen Material überlegen ist. Beim Vergleich verschiedener synthetischer Materialien lässt sich aus medizinischer Sicht insgesamt kein eindeutiger Unterschied feststellen. Aus ökonomischer Sicht ist das Thema Bypassmaterialien in der Gefäßchirurgie bisher nicht umfangreich evaluiert worden. Es konnte lediglich eine Publikation identifiziert werden, die die Kosten bei verschiedenen Bypassmaterialien vergleicht. Die weiteren gesundheitsökonomischen Studien nehmen keinen Vergleich zwischen Kosten bzw. Kosteneffektivität oder Lebensqualität bei der Verwendung verschiedener Bypassmaterialien vor. Diskussion Der Gefäßchirurg trifft die Entscheidung über das Bypassmaterial aus medizinischen Gesichtspunkten. Die Wahl des Bypassmaterials hängt von dem Gebiet des zu legenden Bypasses, der Verfügbarkeit der autologen Vene, der zur Verfügung stehenden Operationszeit und der Situation des Patienten ab. Die Studien zeigen, dass grundsätzlich die autologe Vene das Bypassmaterial der ersten Wahl ist. Beim Vergleich unterschiedlicher synthetischer Materialien ergibt sich kein eindeutiger Unterschied. Es bleibt abzuwarten, welche Ergebnisse sich aus Studien zu neu entwickelten synthetischen Materialien ergeben. Die eingeschlossenen RCT weisen in verschiedener Hinsicht methodische Mängel auf; darunter fallen die unterschiedliche Bestimmung der Offenheitsraten, die geringe Anzahl an untersuchten Patienten (Fallzahl-, Powerprobleme), die Interpretation nicht-signifikanter Ergebnisse sowie fehlende Berücksichtigung von weiteren Einflussfaktoren. Es besteht aus ökonomischer Sicht erheblicher Forschungsbedarf, so dass eine Zusammenstellung interessanter Fragestellungen für gesundheitsökonomische Studien aufgezeigt wird.

Introduction Influenza is a viral respiratory infection which presents itself as an acute febrile disease. It is contracted by virus-laden respiratory secretions from infected individuals. Symptoms usually last three to seven days and are accompanied by severely limited activities during this time. A definite diagnosis, however, can only be made by laboratory analysis. Every year, about 20% of children and 5% of adults develop symptomatic influenza of the serotypes A or B worldwide. Typical complications of influenza include viral or bacterial infections, as well as deterioration of an existing cardio-vascular or respiratory disease which may lead to hospitalization and death. Current policy recommends that individuals, who are at-risk of developing serious complications (patients over sixty years of age or patients with concomitant chronic diseases), as well as people in direct contact with high risk patients (i.e. nursing staff in living and care facilities), should be annually vaccinated with inactivated influenza strains. Various pharmaceutical agents for the treatment and prophylaxis of influenza have been approved. Amantadine, which inhibits the viral M2-ion channel, is only effective in influenza-serotype A. Neuraminidase inhibitors (NI) represent a new class of antivirals for prophylaxis and treatment of influenza A and B. NI interrupt various central functions that are vital for the life cycle and spreading of the virus. Two drugs of this substance class, Zanamivir (RelenzaTM) and Oseltamivir (Tamiflu®), are licensed for the treatment of influenza. For adults and teenagers over thirteen years of age Oseltamivir is also approved for the prophylaxis of influenza. Zanamivir is a powder which needs to be inhaled, whereas Oseltamivir is licensed as a capsule for oral administration. M2-inhibitors and NI are only effective at an early stage of the influenza infection, i.e. during the first 36 to 48 hours after symptom onset, before replication and spread of the virus begin. Objective The effectiveness of NI during treatment and post exposure prophylaxis (PEP) of an influenza infection are analyzed from a medical and an economical perspective. The effectiveness of NI in seasonal prophylaxis is not investigated in this report. Safety aspects of the drugs are also discussed. Methods The relevant literature was identified by a systematic, structured bibliographic data base review. In addition, a manual search of relevant journals was conducted. The structured electronic data base analysis was supported by DIMDI and comprised the bibliographic data bases MEDLINE, HealthStar, Current Contents/Clinical Medicine, EMBASE, DA-RA, Cochrane Library, CancerLit, as well as Dissertation Abstracts for the period between 1999 and September 2004. Pre-defined key words were linked by AND/OR operators. A manual search of the Cochrane register was conducted for the time period before September 1999. Relevant medical journals were also hand-searched from January to November 2004. Quantitative reviews, randomized, double-blind clinical trials (RCT), and cost-benefit-analyses were considered as relevant if they fulfilled predefined inclusion criteria. Results As compared to placebo, NI shortened the median duration of symptoms by approximately one day in meta-analyses, when the drug was taken within 48 hours after the onset of symptoms. The symptom reduction for other subgroups (such as patients who are at-risk for complicated influenza courses) was even greater. For children under twelve, however, this was not the case. However, the incidence of severe influenza courses which led to hospitalization or death was low in the controlled studies. Pooled analyses nevertheless showed a tendency of a possible benefit of NI with respect to the hospitalization rate. Regarding PEP in homes with one infected household member, the reviewed studies showed a prophylactic effect of inhaled Zanamivir and Oseltamivir if a person started chemoprophylaxis within 48 hours after contact with an infected person. 13 out of 14 international publications evaluated the cost-effectiveness of NI as treatment for influenza. Only one study analyzed the cost-effectiveness of NI in the PEP of influenza. Only two evaluations considered neither Zanamivir nor Oseltamivir to be cost-effective. However, the assumptions made by these two studies were comparatively conservative. All other analyses indicated at least certain circumstances, under which the active agents can be considered cost-effective. NI only saved costs only in a few models under certain assumptions. We identified only one study that evaluated the cost-effectiveness of NI within the German health care system. Discussion Evidence from the investigated studies supported the view that NI are clinically effective under study conditions with regard to the reduction of the duration of symptoms. However, there is considerable uncertainty when these results are transferred into general medical practice. Economic studies try to take into account the uncertainty of diagnoses, while clinical studies oftentimes underestimate this issue and also neglect the fact that treatment with NI is required within the first 48 hours after the onset of symptoms. In senior citizens and high risk patients the cost-effectiveness of NI depends on the reduction of complications and associated hospitalizations and mortality. The medical evaluation, however, did not demonstrate sufficient evidence with regard to these issues. In addition to the problems concerning the medical evaluation, problems arise with regard to the economical evaluation when results of international studies are transferred to the German health care system. Therefore we can only draw limited conclusions about the cost-effectiveness of NI based on the results of international studies. Clinical studies demonstrated the effectiveness of NI in post exposure prophylaxis. Cost-effectiveness, however, can only be assessed based on limited evidence, because, so far, no economic model has been proposed for Germany. In addition, we identified only one international study regarding the cost-effectiveness of NI in PEP. Conclusion From a medical viewpoint, NI are effective in the treatment and PEP of influenza. The clinical relevance, however, is hard to judge. A one-day reduction of the duration of symptoms alone does not justify a general prescription of NI. This decision rather depends on individual factors such as unsuccessful primary prophylaxis (e.g. influenza vaccination) and the risk for complications. NI seem to be economically efficient when a fair amount of diagnostic accuracy is present. Further research is required for the definition of cost-effectiveness and economic evaluation of NI in post exposure prophylaxis of influenza. Einleitung Die Influenza ist eine virale respiratorische Infektion, die durch Tröpfcheninfektion übertragen wird und sich als akut-fiebrige Erkrankung präsentiert. Die Symptome dauern üblicherweise zwischen drei und sieben Tagen an und gehen mit einer deutlich eingeschränkten Aktivität bei den Erkrankten einher. Die klinische Diagnose einer Influenza hat anhand der klinischen Befunde während einer Influenzavirus-Zirkulation in der entsprechenden Region einen hohen Evidenzgrad. Die definitive Diagnose einer Infektion mit dem Influenzavirus ist jedoch nur per Laboranalyse zu stellen. Etwa 20% aller Kinder und 5% der Erwachsenen weltweit entwickeln jedes Jahr eine sympto Influenzainfektion mit den Serotypen A oder B. Typische Komplikationen der Influenza umfassen virale bzw. bakteriell superinfizierte Infektionen sowie Verschlechterungen einer bestehenden kardiovaskulären oder respiratorischen Erkrankung, die mit einer erhöhten Zahl von Krankenhauseinweisungen und Todesfällen einhergehen. Für Personen mit einem erhöhten Risiko für komplizierte Krankheitsverläufe (Erkrankte über 60 Jahre, Patienten mit chronischen Erkrankungen) sowie Personen mit direktem Kontakt zu Risikopatienten (z.B. Pflegepersonal in ständigen Wohn- und Pflegeeinrichtungen) wird daher die jährliche Vakzinierung mit inaktivierten Influenzastämmen empfohlen. Zur pharmazeutischen Behandlung und Prophylaxe der Influenza sind verschiedene Substanzen zugelassen. Amantadin, das die virale M2-Protonenpumpe hemmt, wirkt lediglich gegen den Influenza-Serotypus A. Zur Prophylaxe und Behandlung einer Influenza A und B wurde mit den Neuraminidasehemmern (NI) eine neue Klasse von Medikamenten gegen Influenza entwickelt. NI unterbinden eine Reihe von zentralen Funktionen, die für den Lebenszyklus und die Verbreitung des Virus erforderlich sind. Zwei Vertreter dieser Substanzklasse, Zanamivir (RelenzaTM) und Oseltamivir (Tamiflu®), sind zur Therapie der Influenza zugelassen. Oseltamivir ist zudem für die Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren lizenziert. Zanamivir steht als Pulver, das inhaliert werden muss, zur Verfügung, während Oseltamivir als Kapsel oder Suspension zur oralen Applikation verabreicht wird. M2-Inhibtoren und NI wirken nur in der frühen Phase der Influenzainfektion, d.h. hauptsächlich während der ersten 36 bis 48 Stunden nach Symptombeginn, bevor die Replikation und Ausbreitung des Virus erfolgen. Fragestellung Auf Basis des medizinischen und des sozialökonomischen Hintergrunds sollen die Effektivität von NI in der Behandlung und Postexpositionsprophylaxe (PEP) der Influenzainfektion aus medizinischer und ihre Effizienz aus ökonomischer Sicht analysiert werden. Die Prüfung der Wirksamkeit von NI in der saisonalen Prophylaxe während eines Influenzaausbruchs ist dagegen nicht Teil dieses HTA-Berichts. In die Überlegungen sollen auch Sicherheitsaspekte bei der Einnahme der Medikamente einbezogen werden. Methodik Für die Beantwortung der Fragestellung relevante Literaturquellen wurden mittels einer strukturierten Datenbankanalyse sowie einer Handrecherche extrahiert. Die strukturierte Datenbankanalyse erfolgte mithilfe des DIMDI in den Datenbanken MEDLINE, HealthStar, Current Contents/Clinical Medicine, EMBASE, DA-RA, Cochrane Library, CancerLit, sowie Dissertation Abstracts für die Jahre 1999 bis September 2004 anhand vorab definierter Schlagwörter und ihrer Verknüpfungen mit AND/OR-Operatoren. Die Handrecherche fand im Cochrane Register für den Zeitraum vor September 1999 sowie in verschiedenen Fachzeitschriften von Januar bis November 2004 statt. Für die anschließende Bewertung wurden aus den Recherchetreffern anhand definierter Einschlusskriterien neben quantitativen Literaturübersichtsarbeiten hauptsächlich doppeltblinde, randomisierte klinische Studien (RCT) und Kosten-Nutzwert-Analysen ausgewählt. Ergebnisse In der ansonsten gesunden erwachsenen Population wurde in Metaanalysen eine statistisch signifikante Reduktion der Krankheitsdauer um ca. einen Tag gegenüber Placebo berechnet, wenn die NI innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen wurden. Für andere Subgruppen (wie Risikopatienten für komplizierte Influenzaverläufe), nicht jedoch bei Kindern unter zwölf Jahren war die Reduktion der Symptome zum Teil stärker ausgeprägt. Die Mehrzahl der kontrollierten Studien zeigte in der Verumgruppe eine niedrigere Rate für bakterielle Infektionen infolge einer Influenza und einen daraus folgenden niedrigeren Verbrauch von Antibiotika als in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil schwerer Infektionsverläufe, die zu Hospitalisierungen bzw. Todesfällen führten, war in den kontrollierten Studien jedoch nur sehr gering. Tendenzen für einen möglichen Nutzen von NI mit Bezug auf die Hospitalisierungsrate wurden jedoch in einigen gepoolten Analysen gezeigt. Die bewerteten Studien zur PEP in Haushalten mit einem Influenzaerkrankungsfall zeigen übereinstimmend einen prophylaktischen Effekt bei Inhalation von Zanamivir oder Einnahme von Oseltamivir, wenn die Chemoprophylaxe innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt mit einer erkrankten Person erfolgt ist. Von den insgesamt 14 internationalen in die Bewertung aufgenommenen Studien untersuchen 13 Publikationen die Kosteneffektivität der NI in der Therapie der Influenza. Nur eine Studie analysiert die Kosteneffektivität von NI in der PEP der Influenza. Zu dem Ergebnis, dass Zanamivir bzw. Oseltamivir generell nicht kosteneffektiv sind, kommen lediglich zwei Evaluationen mit vergleichsweise konservativen Annahmen. Alle anderen Analysen geben zumindest Bedingungen an, unter denen die jeweils betrachteten Wirkstoffe als kosteneffektiv zu bewerten sind. Kosten sparend wirken sich NI nur in einigen wenigen Modellierungen unter bestimmten Annahmen aus. Speziell für den deutschen Versorgungskontext wurde ausschließlich eine Studie durchgeführt. Diskussion Die medizinische Effektivität in Bezug auf eine Verkürzung der Krankheitsdauer konnte unter Studienbedingungen umfassend belegt werden. Bei der Übertragung der Ergebnisse in die alltägliche Versorgungspraxis bestehen jedoch große Unsicherheiten. Die bewerteten ökonomischen Evaluationen bemühen sich weitgehend, genau diese Versorgungspraxis zu modellieren. Bei der Bestimmung der Kosteneffektivität spielt die in medizinischen Studien häufig unterschätzte bzw. vernachlässigte Diagnoseunsicherheit eine entscheidende Rolle. Gleiches gilt für die rechtzeitige Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Symptomeintritt. Bei der Population der Senioren und Hochrisikopatienten hängt die Kosteneffektivität der NI besonders stark von einer Verringerung der Komplikationen und damit verbundener Krankenhausaufenthalte sowie Todesfälle ab. Auch bezüglich dieses Punkts hat die medizinische Bewertung eine mangelnde Evidezlage gezeigt. Zusätzlich zu dieser mit der medizinischen Bewertung korrelierenden Problematik kommt es innerhalb der ökonomischen Evaluation zu Schwierigkeiten bei der Übertragung der Ergebnisse internationaler Studien auf das deutsche Gesundheitssystem. Daher lassen sich anhand der Schlussfolgerungen aus internationalen Evaluationen nur tendenzielle Aussagen zur Kosteneffektivität machen. In klinischen Studien konnte die Effektivität der NI in der PEP bestätigt werden. Die Kosteneffektivität lässt sich anhand der vorhandenen Evidenz jedoch schwer beurteilen, da für Deutschland bislang keine ökonomischen Modellierungen existieren und auch international nur eine in der Veröffentlichung befindliche Studie identifiziert werden konnte. Schlussfolgerung Aus medizinischer Sicht sind NI effektiv in der Therapie und PEP der Influenza. Die Frage nach der klinischen Relevanz von NI lässt sich dagegen nur schwer beurteilen. Eine alleinige Verkürzung der Krankheitsdauer um ca. einen Tag rechtfertigt keine generelle Verschreibung von NI. Vielmehr ist die ärztliche Therapieentscheidung von individuellen Faktoren wie einer erfolglosen Primärprophylaxe (Influenzaschutzimpfung) und dem Risiko für Komplikationen abhängig. Die erforderliche ökonomische Effizienz der NI scheint zumindest in der Therapie bei ausreichender Diagnosesicherheit gegeben. Zur detaillierten Bestimmung der Kosteneffektivität und zur ökonomischen Bewertung der PEP sind weitere Forschungsergebnisse erforderlich.

Objective Rheumatoid arthritis (RA) is the most prevalent inflammatory rheumatic disorder. It is a chronic and incurable disease that leads to painful inflammation, often irreversible joint damage, and eventually to functional loss. Conventional treatment is based on unspecific immunosuppressive agents, e.g. Methotrexate, Azathioprin or Gold. However, the longterm outcomes of these approaches have been poor with frequently ongoing inflammatory disease activity, functional decline, and temporary or permanent work disability. More recently, antagonists of the human cytokine Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-alpha) have been introduced that are potent suppressors of inflammatory processes. Infliximab is a chimeric antibody against TNF-alpha. Etanercept is a soluble human TNF-alpha receptor. The report assesses the efficacy of TNF-alpha-antagonists to down-regulate inflammation, improve functional status and prevent joint damage in RA with particular regard to the following indications: Treatment of severe, refractory and ongoing disease activity despite adequate use of conventional antirheumatic agents; and treatment of early RA before conventional treatment failure has been demonstrated.Methods A systematic review of the literature is been performed using established electronic databases. The literature search is supplemented by a hand search of journals and publications relevant to RA, reviews of websites of national and international rheumatologic expert societies, as well as contacts to manufacturers. A priori defined inclusion and exclusion criteria are used for literature selection. Analysis and evaluation of included publications are based on standardised criteria sets and checklists of the German Scientific Working Group for Technology Assessment in Health Care.Results Health Technology Assessment reports and metaanalyses cannot be identified. A total of 12 clinical trials are analysed, as well as national and international expert recommendations and practice guidelines. Numerous non-systematic reviews are found and analysed for additional sources of information that is not identified through the systematic search. Case reports and safety assessements are considered as well. A total of 137 publications is included. The primary outcome measures in clinical trials are suppression of inflammatory disease activity and slowing of structural joint damage. Clinical response is usually measured by standardised response criteria that allow a semi-quantitative classification of improvement from baseline by 20%, 50%, or 70%. In patients with RA refractory to conventional treatment, TNF-alpha-antagonists are unequivocally superior to Methotrexate with regard to disease activity, functional status and prevention of structural damage. In patients with early RA, TNF-alpha-antagonists show a more rapid onset of anti-inflammatory effects than Methotrexate. However, differences in clinical response rates and radiologic progression disappear after a few months of treatment and are no longer statistically significant. Serious adverse events are rare in clinical trials and do not occur significantly more often than in the control groups. However, case reports and surveillance registries show an increased risk for serious infectious complications, particularly tuberculosis. Expert panels recommend the use of TNF-alpha-antagonists in patients with active refractory RA after failure of conventional treatment. Studies that compare Infliximab and Etanercept are lacking. There are no pharmacoeconomic studies although decision analytic models of TNF-alpha-antagonists for the treatment of RA exist. Based on the results of the models, a combination therapy with Hydroxychloroquin (HCQ), Sulfaslazin (SASP) and Methotrexate as well as Etanercept/Methotrexate can be considered a cost-effective treatment for Methotrexate-resistant RA.Conclusions TNF-alpha-antagonists are clearly effective in RA patients with no or incomplete response to Methotrexate and superior to continuous use of Methotrexate. It refers to both, reduction of inflammatory disease activity including pain relief and improved functional status, and prevention of structural joint damage. Therefore, TNF-alpha-antagonism is an important new approach in the treatment of RA. There is still insufficient evidence that early use of TNF-alpha-antagonists in RA prior to standard agents is beneficial and further studies have to be awaited. An analytic model suggests that TNF-alpha-antagonists are, due to their clinical effectiveness in patients with no or incomplete response to Methotrexate, a cost-effective alternative to common therapies chosen in the subpopulations of patients. Nevertheless, it has to be borne in mind that the acquisition costs of TNF-alpha-antagonists lead to high incremental costs and C/E ratios, which exceed the common frame of assessing the cost-effectiveness of medical methods and technologies. Hence, society's willingness-to-pay is the critical determinant in the question whether TNF-alpha-antagonists shall be reimbursed or not, or to define criteria for reimbursement. Changes in the quality of life attributable to the use of TNF-alpha-antagonists in RA have not yet been assessed which might assist the decision making. With respect of the questions mentioned above and the potential financial effect of a systematic use of TNF-alpha-antagonists in the treatment of RA, we come to the conclusion that TNF-alpha-antagonists should not introduced as a standard benefit reimbursed by the statutory health insurers in Germany. Fragestellung Rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste Erkrankung des rheumatischen Formenkreises. Sie ist chronisch, bislang nicht heilbar, und äußert sich in schmerzhafter Entzündung sowie in häufig irreversibler Destruktion von Gelenken, was zu Funktionseinbußen des Bewegungsapparats führt. Konventionelle Therapieansätze benutzen unspezifisch immunsuppressive Medikamente wie z.B. Methotrexat (MTX), Azathioprin, oder Goldpräparate, haben aber bislang zu unbefriedigenden Langzeitergebnissen geführt mit häufig anhaltender Entzündungsaktivität, fortschreitender Gelenkschädigung, Funktionseinschränkungen, Berufs- oder Erwerbsunfähigkeit. Seit kurzem stehen gentechnologisch hergestellte Präparate zur Verfügung, die über die Hemmung des körpereigenen Zytokins TNF-alpha eine Suppression des Entzündungsprozesses herbeiführen: Infliximab, ein chimärer Antikörper gegen TNF-alpha, und Etanercept, ein löslicher, humaner TNF-alpha-Rezeptor. Dieser Bericht soll die Wirksamkeit von TNF-alpha-Antagonisten zur Senkung der Entzündungsaktivität, zur Besserung des Funktionsstatus und zur Hemmung der Gelenkdestruktion bei zwei möglichen Einsatzgebieten in der Behandlung der RA analysieren: die Therapie der schweren, refraktären RA mit anhaltender Krankheitsaktivität trotz adäquater konventioneller Therapie, und die Therapie der frühen RA, ohne ein Versagen konventioneller Behandlung abzuwarten. RA ist sowohl aus gesellschaftlicher als auch aus individueller Sicht mit hohen Kosten verbunden. Die Erkrankung verursacht insbesondere hohe indirekte und intangible Kosten. Ein großer Teil der direkten Behandlungskosten von RA ist auf stationäre Leistungen zurückzuführen, während die medikamentöse Therapie von RA bei den Gesamtkosten mit rund 15% einen vergleichsweise geringen Anteil einnimmt. TNF-alpha-Antagonisten werden in Deutschland nur sehr selten verwendet. Es ist nunmehr aus gesundheitsökonomischer Sicht zu bewerten, unter welchen Bedingungen sich die Therapie von RA mit Infliximab und Etanercept als kosteneffektiv erweist. Schließlich soll weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf bestimmt werden.Methode Die Zielpopulation sind erwachsene Patienten mit RA. Eine systematische Übersichtsarbeit der Literatur wird durchgeführt unter Verwendung einschlägiger Literaturdatenbanken. Die Recherche wird ergänzt durch eine Handsichtung relevanter Fachzeitschriften und Internetseiten von Fachgesellschaften sowie durch die Kontaktaufnahme zu Herstellern. Die Literaturselektion erfolgt anhand a priori festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien. Zur Analyse und Bewertung eingeschlossener Literatur werden standardisierte, auf den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin beruhende Kriterien und Checklisten der German Scientific Working Group for Technology Assessment in Health Care benutzt. Die Literaturrecherche zu gesundheitsökonomischen Konsequenzen von TNF-alpha-Antagonisten zur Behandlung von RA umfasst neben einer umfangreichen Handsuche in gesundheitsökonomischen Zeitschriften auch Publikationen, die bei internationalen HTA-Institutionen sowie in einschlägigen Datenbanken (wie DARE, EMBASE, MEDLINE, NEED) verzeichnet sind. Die Publikationen müssen in Deutsch, Englisch oder Französisch verfasst sein.Ergebnisse HTA-Berichte und Metaanalysen zum Thema werden nicht identifiziert. Es werden zwölf klinische Studien analysiert. Nationale und internationale Expertenempfehlungen und Stellungnahmen von Fachgesellschaften liegen vor und werden berücksichtigt. Zahlreiche nicht-systematische Übersichtsarbeiten werden identifiziert und nach Hinweisen auf eventuell in der Recherche sonst nicht gefundene Datenquellen durchsucht. Ebenso werden Fallberichte und Analysen zu Sicherheitsaspekten der Technologie berücksichtigt. Insgesamt werden 137 Publikationen eingeschlossen. Primäre Zielgrößen der Studien sind die Suppression der klinischen Krankheitsaktivität und die Verzögerung fortschreitender struktureller Gelenkdestruktionen. Das klinische Ansprechen wird anhand standardisierter, zusammengesetzter "Responsekriterien" bemessen, die semiquantitativ eine Besserung um 20%, 50% oder 70% des Ausgangsbefunds definieren. Bei Patienten mit refraktärer RA sind TNF-alpha-Antagonisten der Therapie mit MTX bei der Reduktion aktueller Krankheitsaktivität, bei der Besserung von Funktionsstatus und Lebensqualität, sowie bei der Progressionshemmung struktureller Gelenkschäden durchgehend signifikant überlegen. Bei Patienten mit früher RA ist der Wirkeintritt von TNF-alpha-Antagonisten schneller als bei MTX. Klinische Ansprechraten und Progressionshemmung radiologischer Läsionen gleichen sich nach wenigen Monaten jedoch soweit an; dass die Unterschiede nicht mehr signifikant sind. Schwere Komplikationen sind in den klinischen Studien selten und nicht signifikant häufiger als bei den Kontrollgruppen. Fallberichte und Sammelstatistiken weisen auf ein Risiko schwerer Infektionen, insbesondere Tuberkulose (Tbc) hin. Expertengremien und Fachgesellschaften empfehlen den Einsatz von TNF-alpha-Antagonisten bei Patienten mit aktiver refraktärer Erkrankung nach Versagen der Standardtherapie. Es gibt keine Studien zum direkten Vergleich von Infliximab und Etanercept. Aus gesundheitsökonomischer Sicht fehlen weitgehend Arbeiten, abgesehen von Entscheidungsmodellen, Studien zu Kosten und Nutzen einer Therapie mit TNF-alpha-Antagonisten im Vergleich zu der herkömmlichen Behandlung von RA bzw. MTX-resistenter RA. Entscheidungsanalytisch lässt sich zeigen, dass eine Kombinationstherapie von Hydroxychloroquin (HCQ), Sulfaslazin (SASP) und MTX sowie Etanexerpt in Kombination mit MTX grundsätzlich als kosteneffektiv zu bewerten ist.Schlussfolgerung TNF-alpha-Antagonisten sind bei Patienten mit unbefriedigendem Ansprechen auf eine Standardtherapie mit MTX eindeutig wirksam und einer Fortführung der Standardtherapie deutlich überlegen. Dies gilt für die Zielgrößen der Senkung aktueller Entzündungsaktivität, inklusive Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung, aber auch für die Progressionshemmung irreversibler Gelenkschäden. Insofern bedeutet die Technologie eine wichtige Bereicherung des therapeutischen Spektrums. TNF-alpha-Antagonisten eröffnen aufgrund des neuartigen Therapieprinzips, das in einer sehr frühen Phase der Entzündung ansetzt, neue Ansätze zur Behandlung von RA. Hierzu sind allerdings derzeit keine Langzeitdaten verfügbar. Die grundsätzliche Entscheidung für die Verwendung von TNF-alpha-Antagonisten bei der Therapie von RA hängt von der gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft ab. Es besteht erheblicher weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf bezüglich der direkten, indirekten und intangiblen Kosten sowie des langfristigen Nutzens der Therapie mit TNF-alpha-Antagonisten.

Introduction The acute abdomen is the main term for an at first unclear emergency situation of the abdominal cavity. The acute abdomen belongs to the three most important reasons for the admission of patients into the emergency room. Further, this illness ranks 40% of all consultations in the ambulant care sector. The acute abdomen requires an early and direct diagnosis because of its potential of having a life threatening differential diagnosis. This HTA report aimed to assess the ultrasound diagnosis of the acute abdomen considering children and adults. This will be done from a medical and economic perspective. The differential diagnosis respectively the cause of the acute abdomen binds high direct treatment costs, especially in the stationary sector. Ultrasound diagnosis is a procedure that plays a big part in the differential diagnosis process and it is widely used in practise. Other research methods of diagnosing acute abdominal illness are: clinical examinations with inspection and palpation, surgical exploration and laparocopy as well as computer tomography and x-ray examination. Objectives The main objective of this HTA report is to assess what significance sonography should have within the examination strategy of the acute abdomen from the medical and economical view. Second, this HTA report will evaluate under which circumstances the ultrasonographic diagnosis of the acute abdomen, considering medical and economical quality classifications, is the alternative of choice to comparable diagnostic measures. Methods The target population this HTA report is aimed at are children and adults with acute abdomen or embedded differential diagnosis. A systematic literature search was conducted covering all relevant medical and HTA-databases. Furthermore, handsearch was conducted inside of the known data bases of HTA-institutions as well as from medical and economical journals. The following databases were searched in cooperation with DIMDI to identify relevant literature: Biosis-Previews (BA93), Biotechnobase (ET80), Cab-Health (AZ72), Elsevier Biobase (EB94), EMBASE (EM74), Embase Alert (EA08), Ethmed (ED93), Euroethics (EU93), Gerolit (GE79), Heclinet (HN69), IHTA ( HT83), IPA (IA70), MEDLINE (ME90, Medline Alert (MEOA) and SciSearch (IS74). The search parameters were orientated by the embedded differential diagnosis's as well as diagnostic measures considering the acute abdomen. The bibliographic search covered the period from 1990 to 2003. The relevant languages are English, German in connection to French. The evaluation of the information has been graduated. It must be clear that the abstract follows the topic of the acute abdomen. The as such identified literature will be structured by its methodological quality and relevance. This will be analysed and later valued after it is clear that the minimum requirements are met. Results The identified and assessed primary studies, reviews and metaanalytic studies demonstrated the medical effectiveness as well as the economical efficiency of the sonographical diagnosis for individual questions or indications. The evaluated papers of the target population 'children' demonstrated that sonography resp. ultrasound as the basic examination is recommended for children with acute abdominal pain. Discussion The identified studies have not used an extensive setting of the ultrasound diagnosis of the acute abdomen. Instead they focus only on small sections, orientated on certain indications. Blinded medical studies have not been identified. Also, there is no health-economics study that evaluated the diagnostic measures by comparing all available technologies. Altogether, the identified and assessed publications show that sonography is an alternative of choice considering particular questions in comparison to other diagnostic measures of analyzing the acute abdomen. A general deflected dominance from the sonography facing the computer tomography for instance can not be seen as the result of this structured review of the published literature. Conclusion During a structured examination strategy, e.g. guidelines, sonography of children has become the diagnostic method of choice. Taking up sonography as a primary diagnostic evaluation into the guidelines of the analysis of the considered literature is recommended. The usage of already existing ultrasound systems is also recommended. Seeing that existing publications of this subject are scarce, it is not possible to prognose the economical effects of an obligatory primary sonographical diagnostic. Einleitung Das akute Abdomen ist der Oberbegriff für eine ätiologisch zunächst unklare Akutsituation im Bereich des Abdomens. Als 'akuter Bauch(schmerz)' gehört das Syndrom zu den drei wichtigsten Ursachen bei der Aufnahme von Patienten in die Notaufnahme und stellt bis zu 40% der Konsultationen im ambulanten Bereich. Das akute Abdomen erfordert aufgrund seiner potenziell lebensbedrohlichen Differenzialdiagnosen eine frühzeitige und unmittelbare Diagnostik. Ziel dieses HTA-Berichts ist es, die sonographische Diagnostik des akuten Abdomens bei Kindern und Erwachsenen aus medizinischer und aus ökonomischer Perspektive zu bewerten. Die Differenzialdiagnosen bzw. die Ursachen des akuten Abdomens bedingen hohe direkte Behandlungskosten, die in der Regel aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Lage im stationären Bereich anfallen. Als bildgebendes Verfahren ist die Sonographie an der Differenzialdiagnostik beteiligt und in der Praxis bereits weit verbreitet. Neben der Sonographie werden die Untersuchungsmethoden der klinischen Untersuchung mit Inspektion und Palpation, chirurgische Exploration und Laparoskopie, sowie die bildgebenden Verfahren Computertomographie (CT) und Röntgenuntersuchung bei der Diagnostik des akuten Abdomens angewandt. Fragestellung Es ist zu bewerten, welchen Stellenwert die Sonographie innerhalb der Untersuchungsstrategie beim akuten Abdomen aus medizinischer und aus ökonomischer Sicht einnimmt. Dieser HTA-Bericht wird insbesondere die Frage beantworten, unter welchen Bedingungen die sonographische Diagnostik des akuten Abdomens hinsichtlich medizinischer und ökonomischer Gütekriterien eine Alternative der ersten Wahl zu anderen vergleichbaren diagnostischen Maßnahmen ist. Methodik Die Zielpopulation dieses HTA-Berichts sind Kinder und Erwachsene mit akutem Abdomen oder einer der eingeschlossenen Differenzialdiagnosen. Die Literaturrecherche erfolgt per Handrecherche in den Datenbanken der bekannten HTA-Institutionen, in verschiedenen medizinischen und ökonomischen Fachzeitschriften sowie strukturiert mit Hilfe des DIMDI in den Datenbanken Biosis-Previews (BA93), Biotechnobase (ET80), Cab-Health (AZ72), Elsevier Biobase (EB94), EMBASE (EM74), EMBASE Alert (EA08), Ethmed (ED93), Euroethics (EU93), Gerolit (GE79), Heclinet (HN69), IHTA (HT83), IPA (IA70), MEDLINE (ME90), MEDLINE Alert (ME0A) und SciSearch (IS74). Die Suchparameter orientieren sich an den eingeschlossenen Differenzialdiagnosen sowie den diagnostischen Maßnahmen beim akuten Abdomen. Der Suchzeitraum beginnt 1990. Relevante Sprachen sind englisch, deutsch sowie im Zusammenhang mit der Handrecherche französisch. Die Bewertung der Information erfolgt gestaffelt. Aus der Zusammenfassung muss hervorgehen, dass sich dieses mit dem berücksichtigten Themenumfeld des akuten Abdomens befasst. Die so identifizierte Literatur wird strukturiert hinsichtlich ihrer methodischen Qualität und Relevanz analysiert und anschließend bei Erfüllung qualitativer Mindestanforderungen im Rahmen dieses HTA-Berichts bewertet. Ergebnisse Die medizinische Effektivität sowie die ökonomische Effizienz der sonographischen Diagnostik können anhand der identifizierten und bewerteten Studien, Metaanalysen und Übersichtsarbeiten für einzelne Fragestellungen bzw. Indikationen gezeigt werden. Die beurteilten Arbeiten für die Zielpopulation Kinder kommen zu dem Ergebnis, dass die Sonographie als Basisuntersuchung bei akuten abdominellen Schmerzen bei Kindern zu empfehlen ist. Diskussion Die vorliegenden Studien verdeutlichen kein breites und ganzheitliches Bild von der sonographischen Diagnostik des akuten Abdomens, sondern geben jeweils nur einen kleinen Ausschnitt wieder. Leider fehlen weitestgehend medizinische Studien, die eine Verblindung vorgenommen haben. Des Weiteren gibt es keine gesundheitsökonomischen Arbeiten, die die derzeit verfügbaren Technologien bei der Diagnostik des akuten Abdomens im Vergleich zueinander beurteilen. Insgesamt jedoch zeigen die identifizierten und bewerteten Publikationen, dass die Sonographie bei einzelnen Fragestellungen die Alternative der ersten Wahl im Vergleich zu anderen diagnostischen Maßnahmen bei der Untersuchung des akuten Abdomens ist. Eine sich daraus ableitende allgemeine Dominanz der Sonographie gegenüber z. B. der CT kann auf Basis der vorliegenden Literatur nicht bestätigt werden. Schlussfolgerung Im Rahmen einer strukturierten Untersuchungsstrategie, z. B. Leitlinien, ist die Sonographie bei Kindern bereits heute das diagnostische Mittel der ersten Wahl. Die Aufnahme der Sonographie als Primärdiagnostik in die noch aufzustellende Leitlinie für die Untersuchung des akuten Abdomens beim Erwachsenen kann sowohl auf Basis der berücksichtigten Literatur, als auch der bereits breiten Verfügbarkeit sonographischer Geräte empfohlen werden. Konkrete ökonomische Auswirkungen einer obligatorischen sonographischen Primärdiagnostik beim akuten Abdomen können aufgrund der nur begrenzt vorhandenen Publikationen nicht prognostiziert werden.