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Molecular systematics requires the establishment of a robust phylogenetic framework including extensive geographical and taxonom-ic sampling. In this work, we proposed systematic changes in the genus Helianthemum based on phylogenetic trees obtained by both maximum likelihood and Bayesian analyses of GBS data. The implications of these phylogenetic results for the systematics of Helianthemum entail the establishment of a new subgenus and novel re-ascriptions of sections and species along with some nomenclatural novelties. The following new combinations are proposed: Helianthemum subg. Eriocarpum (Dunal) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio; H. oelandicum subsp. conquense (Borja & Rivas Goday ex G.López) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio; H. nummularium subsp. cantabricum (M.Laínz) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio; H. nummularium subsp. tinetense (M.Mayor & Fern.Benito) Martín-Hernanz, Velayos, Al-baladejo & Aparicio., La sistemática molecular requiere un marco filogenético robusto, que incluya un alto porcentaje de los taxones del grupo de estudio y una amplia representación geográfica. En este trabajo presentamos cambios en el género Helianthemum derivados de reconstrucciones filogenéticas con datos tipo GBS analizados tanto con métodos bayesianos como de máxima verosimilitud. Los resultados filogenéticos apoyan la descripción de un nuevo subgénero dentro de Helianthemum, así como la readscripción de taxones a diferentes niveles taxonómicos y algunas novedades nomenclaturales. Se proponen las siguientes combinaciones: Helianthemum subg. Eriocarpum (Dunal) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio; H. oelandicum subsp. conquense (Borja & Rivas Goday ex G.López) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio; H. nummularium subsp. cantabricum (M.Laínz) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio; H. nummularium subsp. tinetense (M.Mayor & Fern.Benito) Martín-Hernanz, Velayos, Albaladejo & Aparicio

[ES] Discinesia Ciliar Primaria (DCP) es un trastorno hereditario de carácter autosómico recesivo que se caracteriza por la inmovilidad ciliar. El diagnóstico de la enfermedad es complicado debido a la similitud de síntomas a los de otras enfermedades respiratorias y consiste en la combinación de varias pruebas de alta complejidad. La European Respiratory Society (ERS) y la American Thoracic Society recomienda en su último Task Force guideline on PCD hacer enfoque diagnóstico en la realización de estudios genéticos mediante secuenciación masiva. Con el objetivo de comprobar la utilidad de dicha técnica en el ambiente clínico ha sido realizado un estudio retrospectivo de los datos clínicos y el estudio genético mediante técnicas de la secuenciación de nueva generación en el grupo de 10 pacientes con sospecha DCP. Ha sido identificado cinco variantes candidatas en uno de los 44 genes del panel diseñado, cuatro de los cuales no descritas en la literatura previamente. Considerando resultados genéticos ha sido posible definir el diagnostico en pacientes participantes y ampliar conocimiento sobre causas y curso clínico de la enfermedad., [EN] Primary Ciliary Dyskinesia (PCD) is an inherited autosomal recessive disorder characterized by ciliary immobility. The diagnosis of the disease is complicated due to the similarity of symptoms to those of other respiratory diseases and consists of the combination of different high complexity tests. The European Respiratory Society (ERS) and the American Thoracic Society recommend in their latest Task Force guideline on PCD to make a diagnostic approach in genetic studies using massive sequencing. In order to determine its diagnostic utility, the retrospective study of clinical data and genetic study were performed using the new generation sequencing methods in the group of 10 patients with suspected PCD. Five candidate variants were found in one of the 44 genes from designed gene panel, four of them were not previously described in the literature. Considering genetic results, it was possible to define the diagnosis in participants and extend knowledge about causes and clinical course of the disease.

Resumen: Las cardiopatías familiares son un grupo de enfermedades con alta heterogeneidad clínica y genética. Debido a que pueden heredarse y a su asociación con la muerte súbita, se recomienda efectuar un estudio clínico y genético del individuo afectado y su familia a través de una unidad especializada. Con la implementación de la secuenciación masiva se ha facilitado el acceso a los estudios genéticos en la práctica clínica de forma más rutinaria. Sin embargo, dada la gran cantidad de información obtenida se hacen necesarios el análisis y la interpretación adecuada de los resultados para garantizar un diagnóstico correcto. Este nuevo modelo de medicina amplía nuestra comprensión sobre estas patologías, gracias a que optimiza el diagnóstico, da una mejor aproximación pronóstica de los pacientes e identifica individuos asintomáticos en riesgo. Este artículo pretende realizar una revisión de la arquitectura genética de las enfermedades cardíacas hereditarias y proporcionar un enfoque práctico acerca de la utilidad de la Medicina genómica en el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el estudio familiar en pacientes con este tipo de patologías. Abstract: The familial heart diseases are a group of diseases with high clinical and genomic heterogeneity. As they can be inherited and are associated with sudden death, it is recommended to perform a clinical and genetic study of the individual affected, as well as the family, in a specialised unit. The implementation of massive sequencing has meant that access to genetic studies is available in the most routine clinical practice. However, due to the large amount of information obtained, the results have to analysed and interpreted to ensure a correct diagnosis. This new medicine model widens the understanding of these diseases, as due to the diagnosis being optimised, it provides a more accurate prognosis for the patients, and identifies asymptomatic individuals at risk. A review is presented on the genetic architecture of heritable heart disease and provides a practical approach on the usefulness of Genomic Medicine in the diagnosis, risk stratification, and the familial study in patients with these types of heart diseases. Palabras clave: Miocardiopatías, Muerte súbita cardiaca, Asociación genotipo-fenotipo, Secuenciación masiva, Keywords: Cardiomyopathies, Sudden cardiac death, Genotype-phenotype association, Massive sequencing

[ES] El síndrome de Usher (USH) es un trastorno raro autosómico recesivo definido principalmente por sordera neurosensorial (SNHL), y una distrofia retiniana conocida como retinosis pigmentaria (RP). La patología muestra heterogeneidad genética, puesto que se conocen al menos 10 genes responsables. No obstante, las mutaciones en USH2A son la causa más frecuente de la enfermedad, en gran medida por la recurrencia de la variante patogénica c.2299delG. En esta tesis se ha desarrollado un ensayo de edición génica para revertir dicha anomalía genética por medio del sistema CRISPR/Cas9. Se diseñaron y probaron varios complejos CRISPR específicos de locus, y el más eficiente fue usado para la corrección de la mutación c.2299delG en células derivadas de pacientes. La tasa de corrección de la mutación obtenida fue del 2.5%. Otro objetivo de esta tesis ha sido la caracterización genética de pacientes USH aún sin diagnóstico molecular. Una primera fase implicó la secuenciación masiva dirigida de las regiones codificantes de todos los genes asociados a la enfermedad. Este estudio, cuya cohorte incluyó 58 pacientes no escrutados previamente, permitió la identificación de 42 nuevas mutaciones presuntamente patológicas, y una tasa general de detección de alelos responsables de la enfermedad de prácticamente el 83%. Sorprendentemente, uno de los sujetos presentaba mutaciones en CEP250, uno de los últimos genes correlacionados con la enfermedad. Una exhaustiva revisión clínica reveló que la degeneración retiniana se trataba en realidad de una distrofia de conos y bastones en lugar de RP clásica, lo cual permitió consolidación del gen CEP250 como responsable de un fenotipo similar al USH. El resto de casos sin resolver induce a sospechar de la existencia de otros genes vinculados con USH. Así pues, se analizó el exoma íntegro de dichos casos negativos del panel por medio de secuenciación de exoma completo, lo cual proporcionó resultados relevantes en seis de las muestras estudiadas. Uno de tales sujetos resultó ser un claro caso de fenocopia de USH, al albergar mutaciones patogénicas en dos genes independientes, TECTA y REEP6, siendo el primero responsable de la SNHL y el segundo de la RP. De forma parecida, en otro paciente se detectaron variantes patológicas para RP en el gen EYS, pero no se identificó paralelamente ningún cambio genético que explicara la SNHL. Tres individuos adicionales resultaron haber sido erróneamente diagnosticados como USH, dada la conclusiva inexistencia o ambigüedad de la sordera. Uno de ellos fue definido como homocigoto de una mutación en CNGB1, ya reconocido como responsable de RP. En el segundo de dichos sujetos se identificó una mutación en homocigosis en el gen GRN, cuyos defectos en estado heterocigoto están asociados a demencia frontotemporal y más raramente combinada con RP si ambos alelos se encuentran alterados. Por otro lado, el tercer paciente fue resuelto como heterocigoto compuesto de variantes en WDR19, un gen asociado en mayor medida a una distrofia retiniana acompañada de trastornos renales y, más raramente, a la forma aislada del síntoma. En el último de los seis casos resaltados de este objetivo se detectó una mutación homocigota sin sentido en el gen ASIC5, cuyo papel en el organismo todavía se desconoce. Sin embargo, se han correlacionado funciones visuales y auditivas para miembros de la misma familia proteica. En conjunto, los hallazgos obtenidos en este trabajo avalan la importancia del uso de las más novedosas tecnologías en la búsqueda de soluciones para enfermedades raras, las cuales presentan por ahora un pronóstico terapéutico bastante desamparado. Asimismo, otras consecuencias positivas en cuanto a la caracterización genética de los pacientes son la corroboración (o rectificación) del diagnóstico inicial, así como la contribución a la estimación demográfica y correlaciones de genotipo-fenotipo, que en definit, [CA] La síndrome d'Usher (USH) és una malaltia rara autosòmic recessiu definit principalment per sordera neurosensorial (SNHL) i una distròfia retiniana coneguda com a retinosi pigmentària (RP). La patologia mostra heterogeneïtat genètica, ja que es coneixen almenys 10 gens responsables. No obstant això, les mutacions en USH2A són la causa més freqüent de la malaltia, a causa de la recurrència de la variant patogènica c.2299delG. En aquesta tesi s'ha desenvolupat un assaig d'edició gènica per a revertir la dita anomalia genètica per mitjà del sistema CRISPR/Cas9. Es van dissenyar i van probar diversos complexos CRISPR específics de locus, i el més eficient va ser usat per a la correcció de la mutació en cèl·lules derivades de pacients. La taxa de correcció de la mutació obtinguda va ser del 2.5%. Un altre objectiu d'aquesta tesi ha sigut la caracterització genètica de pacients USH encara sense diagnòstic molecular. Una primera fase va implicar la seqüenciació massiva dirigida de les regions codificants de tots els gens associats a la malaltia. Aquest estudi, la cohort de la qual va incloure 58 pacients no escrutats prèviament, va permetre la identificació de 42 noves mutacions presumptament patològiques, i una taxa general de detecció d'al·lels responsables de la malaltia de pràcticament el 83%. Sorprenentment, un dels subjectes presentava mutacions en CEP250, un dels últims gens correlacionats amb la malaltia. Una exhaustiva revisió clínica va revelar que la degeneració retiniana es tractava en realitat d'una distròfia de cons i bastons en lloc de RP clàssica. Aquestes troballes han permés la consolidació del gen CEP250 com a responsable d'un fenotip similar al USH. La resta de casos sense resoldre induïx a sospitar de l'existència d'altres gens vinculats amb USH. Així, doncs, es va analitzar l'exoma íntegre dels casos negatius del panell a través de seqüenciació d'exoma complet, cosa que va proporcionar resultats rellevants en sis de les mostres estudiades. Un de tals subjectes va resultar ser un clar cas de fenocopia d'USH, a l'albergar mutacions patogèniques en dos gens independents, TECTA i REEP6, sent el primer responsable de la SNHL i el segon de la RP. De forma semblant, en un altre pacient es van detectar variants patològiques per a RP al gen EYS, però no es va identificar paral·lelament cap canvi genètic que explicara la SNHL. Tres individus addicionals van resultar haver sigut erròniament diagnosticats com USH, donada la final inexistència o ambigüitat de la sordera. Un d'ells va ser definit com a homozigot d'una mutació en CNGB1, ja reconegut com a responsable de RP. En el segon d'aquestes subjectes es va identificar una mutació en homozigosi en el gen GRN, els defectes del qual estan associats a demència frontotemporal en estat heterozigot, i més rarament en combinació amb RP si ambdós al·lels es troben alterats. D'altra banda, el tercer pacient va ser resolt com a heterozigot compost de variants en WDR19, un gen associat en major grau a una distròfia retiniana acompanyada de trastorns renals i, més rarament, a la forma aïllada del símptoma. En l'últim dels sis casos ressaltats d'aquest objectiu es va detectar una mutació homozigota sense sentit en el gen ASIC5, el paper en l'organisme del qual encara es desconeix. Amb tot, s'han correlacionat funcions visuals i auditives per a membres de la mateixa família proteica. En conjunt, les troballes obtingudes en aquest treball avalen la importància de l'ús de les més noves tecnologies en la recerca de solucions per a malalties rares, les quals presenten per ara un pronòstic terapèutic prou desemparat. Així mateix, altres conseqüències positives quant a la caracterització genètica dels pacients són la corroboració (o rectificació) del diagnòstic inicial, així com la contribució a l'estimació demogràfica i correlacions de genotip-fenotip, que en definitiva ajuden en la compressió d'US, [EN] Usher syndrome (USH) is a rare autosomal recessive disorder defined essentially by sensorineural hearing loss (SNHL) and a retinal dystrophy known as retinitis pigmentosa (RP). The condition shows a genetic heterogeneity, since there are at least 10 genes known to be causative of the syndrome. However, mutations in USH2A are the most frequent cause of the disease, due in a large measure to the recurrence of the c.2299delG pathogenic variant. A gene editing assay to reverse this specific genetic anomaly was developed in this thesis by means of the groundbreaking CRISPR/Cas9 system. Several locus-specific CRISPR complexes were designed and tested, and the most efficient was used to proceed with the c.2299delG mutation correction on patient-derived cells. The trial resulted in a mutation correction rate of 2.5%. Another goal of this thesis was the genetic characterization of molecularly undiagnosed USH patients. Given the genetic diversity of the disease, the procedure required the implementation of high-throughput sequencing, a technology that enables in bulk sequencing of any number of selected loci (or the indiscriminate totality) of the genome. The first phase implied the targeted sequencing of the coding-relevant regions of all known causative or disease-associated genes at the moment. The study, comprising a cohort of 58 previously unscreened patients, enabled the identification of 42 novel putative pathogenic mutations, and an etiologic-allele detection ratio shy of 83%. Remarkably, one of the subjects harbored nonsense mutations in CEP250, which is one of the latest USH-associated genes. However, an exhaustive review of the clinical features unmasked the retinal degeneration as a cone-rod dystrophy rather than RP, which reinforced the linkage of the gene to an USH-like phenotype. The remaining portion of unresolved cases lead to suspicion of the existence of other genes accountable for USH. Hence, the complete exome of such panel-negative cases was screened through whole exome sequencing. This venture provided relevant findings in six of the surveyed samples. One subject was plainly exposed as an USH phenocopy by harboring pathogenic splice-site mutations in two independent genes, TECTA and REEP6, the former responsible for the SNHL and the latter for the RP. Similarly, RP-causative variants in EYS were detected in another patient, yet no pathogenic changes explaining the HL were discovered. Three additional individuals were ultimately unveiled as USH misdiagnosed cases, being the HL actually absent or ambiguous. One of the patients in this set was homozygous for a mutation in CNGB1, already known to be accountable for RP. The other two cases showed a more peculiar outcome being compound heterozygous for putatively pathogenic variants in genes generally associated to other disorders. One presented a homozygous mutation in GRN, a gene associated to frontotemporal dementia under heterozygous condition and less commonly to combined RP for homozygous alterations. The third subject was found to be a carrier of mutations in WDR19, a gene best associated with retinal disorders accompanied by renal signs and rarely with the isolated visual symptom. The last case presented a homozygous nonsense variant in the ASIC5 gene, whose role has yet to be learned. However, some correlations to visual and hearing functions have been reported for members of the same protein family. Altogether, the results obtained from this work attest to the importance of applying the most up-to-date technologies in the search of solutions for rare diseases that realistically pose a despairing therapeutic prognosis. In addition, the positive consequences of the genetic characterization of the patients are the corroboration (or else correction) of the initial diagnosis, and the contribution to the appraisal of demographic and genotype-phenotype correlations, which ultimately aid in the understanding USH and other related diseases., This work was financially supported by the Institute of Health Carlos III and FEDER funds (ISCIII; grants PI13/00638, PI16/00425, PI16/00539, and PIE13/00046), Fundación ONCE (grant 2015/0398), XVIII Fundaluce-FARPE, and “Telemaratón: Todos Somos Raros, Todos Somos Únicos” (grant IP58). C.F.-G. is a recipient of a fellowship (grant IFI14/00021) from the ISCIII. R.P.V.-M. is a Miguel Servet researcher (grant CP11/00090 funded by ISCIII, Madrid, Spain). The funds from the ISCIII are partially supported by the European Regional Development Fund. R.-P.V.M. is also a Marie Curie fellow (grant CIG322034 from the European Commission).

[EN] In recent years the omics disciplines have made their way across a wider spectrum of research groups, thus leading to the generation of multi-omics data sets in a great number of studies. While traditional omics studies only focused on a single biological level, the multi-omics approach has the potential of studying systems in further detail. However, along with this great potential comes the challenge of integrating and analyzing data far more complex in nature than that of a single omic discipline. One of such multi-omics data integration challenges is exemplified by the EU-funded DENAMIC project, which investigated neurotoxic effects of low-concentration mixtures of pesticides and a number of common environmental pollutants in children using a Rattus norvegicus animal model. To meet this feat, several omics platforms were employed using brain tissue samples from rats treated with the aforementioned pollutants: proteomics, metabolomics and transcriptomics (RNAseq and miRNA-seq). Clinical data in the form of learning tests was obtained prior to brain tissue sample extraction as well. This project aimed to develop a strategy for the integration of multi-omics and clinical data for the DENAMIC experimental set up by means of creating multi-omic models regarding the neural response to toxic compounds, as well as to confirm previous conclusions of the DENAMIC project and to obtain new information about the global effect of pesticide developmental exposure at both molecular and physiological levels from a multi-omic point of view. The strategy presented here tackles the different challenges of integrative analysis: First, the preprocessing of multi-omic data and the treatment of missing values; second, the establishment of potential associations between mRNAs, miRNAs, proteins and metabolites, while trying to filter out spurious associations to increase the mapping specificity; third, the visualization of these associations by mapping onto KEGG pathways, which allows the identification and study of relevant pathways and components for the various omics studied as well as their interactions; and finally, the association of molecular changes to phenotypic changes, as represented by the clinical data. The results obtained could potentially help locate markers of neurotoxicity and explain the molecular basis of impaired neurodevelopment., [ES] En los últimos años las ciencias ómicas se han hecho hueco en un espectro cada vez más amplio de grupos de investigación, lo que ha resultado en la generación de datos multiómicos en un gran número de estudios. Mientras que los estudios ómicos tradicionales se centraban en un único nivel biológico, el enfoque multi-ómico permite estudiar los sistemas en mucho más detalle. No obstante, este gran potencial viene acompañado del reto de interpretar y analizar datos de naturaleza más compleja que los de una única ómica. Un estudio que ejemplifica el reto de la integración multi-ómica es el proyecto Europeo DENAMIC, que investigó los efectos neurotóxicos de mezclas de pesticidas a bajas concentraciones y de contaminantes ambientales comunes en niños, utilizando como modelo animal Rattus norvegicus. Para ello, se emplearon distintas plataformas ómicas utilizando muestras cerebrales de ratas tratadas con los pesticidas mencionados anteriormente: proteómica, metabolómica y transcriptómica (tanto RNA-seq como miRNA-seq). Además, se obtuvieron datos clínicos mediante tests de aprendizaje realizados con anterioridad al sacrificio de las ratas y extracción de tejido cerebral. Este proyecto pretende desarrollar una estrategia de integración de datos multi-ómicos y clínicos para el diseño experimental del proyecto DENAMIC mediante la creación de modelos multi-ómicos relacionados con la respuesta neuronal a compuestos tóxicos, así como confirmar conclusiones extraídas en previas etapas del proyecto DENAMIC y obtener nueva información acerca del efecto global de la exposición a pesticidas durante el desarrollo a niveles tanto moleculares como fisiológicos desde un punto de vista multi-ómico. La estrategia que presentamos aborda los retos de los análisis de integración: en primer lugar, el pre-procesado de los datos multi-ómicos y el tratamiento de los valores faltantes. En segundo lugar, el establecimiento de asociaciones potenciales entre mRNAs, miRNAs, proteínas y metabolitos, tratando de filtrar asociaciones falsas. En tercer lugar, la visualización de dichas asociaciones en rutas biológicas de KEGG, permitiendo la identificación y el estudio de rutas y componentes relevantes para las distintas ómicas así como su interacción. Finalmente, la asociación de los cambios moleculares con los cambios en el fenotipo representados por los datos clínicos. Los resultados obtenidos podrían servir para la identificación de marcadores de neurotoxicidad y para explicar las bases moleculares en un neurodesarrollo deficiente., [CA] En els últims anys, les ciències òmiques s'han fet lloc en un espectre cada vegada més ampli de grups d'investigació, la qual cosa ha donat com a resultat la generació de dades multiòmiques en un gran nombre d'estudis. Mentres que els estudis òmics tradicionals se centraven en un únic nivell biològic, l'enfocament multiòmic permet estudiar els sistemes amb molt més detall. No obstant això, aquest gran potencial ve acompanyat del repte d'interpretar i analitzar dades de naturalesa més complexa que els d'una única òmica. Un estudi que exemplifica el repte de la integració multiòmica és el projecte Europeu DENAMIC, que va investigar els efectes neurotòxics de mescles de pesticides a baixes concentracions i de contaminants ambientals comuns en xiquets, utilitzant com a model animal Rattus norvegicus. Per a això, es van fer servir distintes plataformes òmiques emprant mostres cerebrals de rates tractades amb els pesticides mencionats anteriorment: proteòmica, metabolòmica i transcriptòmica (tant RNA-seq com miRNA-seq) . A més, es van obtenir dades clíniques per mitjà de tests d'aprenentatge realitzats amb anterioritat al sacrifici de les rates i extracció de teixit cerebral. Aquest projecte pretén desenvolupar una estratègia d'integració de dades multiòmiques i clíniques per al disseny experimental del projecte DENAMIC per mitjà de la creació de models multiòmics relacionats amb la resposta neuronal a compostos tòxics, així com confirmar conclusions extretes en etapes prèvies del projecte DENAMIC i obtenir informació nova sobre l'efecte global de l'exposició a pesticides durant el desenvolupament, tant a nivells moleculars com fisiològics, des d'un punt de vista multiòmic. L'estratègia que presentem consisteix a abordar els reptes de les anàlisis d’integració. En primer lloc, el preprocessat de les dades multiòmiques i el tractament dels valors faltants. En segon lloc, l'establiment d'associacions potencials entre mRNAs, miRNAs, proteïnes i metabòlits, tractant de filtrar associacions falses. En tercer lloc, la visualització de les dites associacions en rutes biològiques de KEGG, permetent la identificació i l'estudi de rutes i components rellevants per a les distintes òmiques, així com la seua interacció. Finalment, l'associació dels canvis moleculars amb els canvis en el fenotip representats per les dades clíniques. Els resultats obtinguts podrien servir per a la identificació de marcadors de neurotoxicitat i per a explicar les bases moleculars en un neurodesenvolupament deficient.

Acute myeloid leukemia (AML) comprises a biologically and clinically heterogeneous group of aggressive disorders that occur as a consequence of a wide variety of genetic and epigenetic abnormalities in hematopoietic progenitors. Despite significant advances in the understanding of the biology of AML, most patients will die from relapsed disease. Whole-genome studies have identified novel recurrent gene mutations with prognostic impact in AML; furthermore, it is likely that in the near future genome-wide sequencing will become a routine for newly diagnosed patients with AML. Therefore, future clinical trials should aim to identify genetically defined high-risk patients, and further research is necessary to identify effective agents and develop new individualized therapeutic strategies for the treatment of this deadly disease. La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clínica y molecularmente heterogénea, que surge como consecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas adquiridas en células progenitoras hematopoyéticas. A pesar de los avances realizados en el conocimiento de la biología de esta enfermedad, la supervivencia global de los pacientes sigue siendo muy baja debido principalmente a la alta tasa de recaídas. Los estudios de secuenciación masiva han permitido la identificación de nuevas mutaciones recurrentes y con impacto pronóstico en LMA; además, parece probable que en poco tiempo la secuenciación de todo el genoma sea una prueba diagnóstica de rutina, lo que permitirá el diagnóstico molecular de los pacientes. Por tanto, es necesario el desarrollo de dianas moleculares que abran nuevas perspectivas terapéuticas y permitan el tratamiento individualizado de los pacientes con esta enfermedad tan agresiva.