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Céline Mirjolet,1 Julien Boudon,2 Alexis Loiseau,2 Sandy Chevrier,1 Romain Boidot,1 Alexandra Oudot,3 Bertrand Collin,3 Etienne Martin,1 Pattayil Alias Joy,4 Nadine Millot,2 Gilles Créhange1 1Department of Radiation Oncology, Center Georges-François Leclerc, Dijon, France; 2Laboratoire Interdisciplinaire Carnot de Bourgogne, Dijon, France; 3Preclinical Imaging Platform, Nuclear Medicine Department, Center Georges-François Leclerc, Dijon, France; 4CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Pune, India Abstract: Around 40% of high-risk prostate cancer patients who undergo radiotherapy (RT) will experience biochemical failure. Chemotherapy, such as docetaxel (DTX), can enhance the efficacy of RT. Multidrug resistance mechanisms often limit drug efficacy by decreasing intracellular concentrations of drugs in tumor cells. It is, therefore, of interest to develop nanocarriers of DTX to maintain the drug inside cancer cells and thus improve treatment efficacy. The purpose of this study was to investigate the use of titanate nanotubes (TiONts) to develop a TiONts-DTX nanocarrier and to evaluate its radiosensitizing in vivo efficacy in a prostate cancer model. In vitro cytotoxic activity of TiONts-DTX was evaluated using an MTS assay. The biodistribution of TiONts-DTX was analyzed in vivo by single-photon emission computed tomography. The benefit of TiONts-DTX associated with RT was evaluated in vivo. Eight groups with seven mice in each were used to evaluate the efficacy of the nanohybrid combined with RT: control with buffer IT injection ± RT, free DXL ± RT, TiONts ± RT and TiONts-DXL ± RT. Mouse behavior, health status and tumor volume were monitored twice a week until the tumor volume reached a maximum of 2,000 mm3. More than 70% of nanohybrids were localized inside the tumor 96 h after administration. Tumor growth was significantly slowed by TiONts-DTX associated with RT, compared with free DTX in the same conditions (P=0.013). These results suggest that TiONts-DTX improved RT efficacy and might enhance local control in high-risk localized prostate cancer. Keywords: prostate cancer, docetaxel nanocarrier, titanate nanotubes, radiosensitivity, nanoparticle

Le cancer de la prostate est le plus fréquent chez l'homme et, au stade localisé, les schémas d'hypofractionnement de la radiothérapie sont devenus des standards, mais l'absence de risque aggravé de toxicité aiguë et tardive génito-urinaire et gastro-intestinale de l'escalade de dose reste à prouver. La population étudiée comprenait tous les patients pris en charge à l'institut Curie de février 2016 à mars 2018 pour un adénocarcinome prostatique localisé traité par irradiation externe délivrée par un accélérateur linéaire en technique conformationnelle avec modulation d'intensité guidée par l'image à la dose totale de 75 Gy en 30 fractions de 2,5 Gy dans le volume cible prévisionnel comprenant la prostate et les vésicules séminales proximales, et pouvait associer une radiothérapie prophylactique ganglionnaire de 46 Gy en 23 fractions avec la technique de boost intégré. En tout, 166 patients ont été inclus, dont 114 étaient atteints de cancer de risque au moins intermédiaire défavorable (soit 68,7 %). L'âge et le suivi médians étaient de 71,4 ans et 3,96 ans. Cent quarante-neuf patients ont reçu une radiothérapie ganglionnaire (soit 89,8 %). Cent trente et un patients ont reçu une hormonothérapie (soit 78,9 %). Une toxicité génito-urinaire de grade 2 ou plus a été notée en cours de radiothérapie, à 6 mois, 1 an et 5 ans respectivement dans 36,7 %, 8,8 %, 3,1 % et 4,7 % des cas. Deux patients ont souffert à 5 ans d'une toxicité de grade 4 (soit 1,6 %). Une toxicité gastro-intestinale de grade 2 ou plus a été notée en cours de radiothérapie, à 6 mois, 1 an et 5 ans dans respectivement 15,1 %, 1,9 %, 14,6 % et 9,3 % des cas. Parmi ces derniers, huit patients ont souffert d'une toxicité de grade 3 (soit 6,2 %). Il n'y a eu aucune toxicité de grade 4. Les analyses n'ont pas mis en évidence de facteur prédictif de toxicité. Les taux de survie globale, sans progression et spécifique à 5 ans étaient respectivement de 82,4 %, 85,7 % et 93,3 %. La concentration sérique d'antigène spécifique de la prostate et les facteurs de risque cardiovasculaires ont été retrouvés comme facteurs prédictifs d'une dégradation de la survie globale (p = 0,0028 pour les deux). La radiothérapie externe pour un cancer prostatique localisé avec notre schéma modérément hypofractionné avec escalade de dose est bien tolérée. En l'absence de toxicité tardive majorée, l'analyse des modes de rechutes à long terme sera intéressante pour déterminer l'intérêt de cette escalade de dose sur les rechutes locales et à distance. Prostate cancer is the most frequent cancer among men and radiotherapy hypofractionation regimens have become standard treatments for the localized stages, but the absence of increased risk of acute and late genitourinary or gastrointestinal toxicity of the dose escalation still must be demonstrated. The study population included all patients with localized prostatic adenocarcinoma treated at the institut Curie from February 2016 to March 2018 by external radiation delivered by a linear accelerator using an image-guided conformal intensity modulation technique at a total dose of 75 Gy in 30 fractions of 2.5 Gy in the planning target volume that included the prostate and the proximal seminal vesicles, and could be paired with a prophylactic lymph node radiotherapy at 46 Gy in 23 fractions with simultaneous integrated boost. A total of 166 patients were included. Among them, 68.6% were unfavourable intermediate or (very) high risk. The median age and follow-up were 71.4 years and 3.96 years. One hundred and forty-nine patients received prophylactic lymph node radiotherapy (89.8%). One hundred and thirty-one patients received hormonotherapy (78.9%). Genito-urinary toxicity events of grades 2 or above during radiotherapy, at 6 months, 1 year and 5 years were respectively 36.7%, 8.8%, 3.1% and 4.7%. Two patients had late grade 4 toxicity at 5 years (1.6%). Grade 2 gastrointestinal toxicity events during radiotherapy, 6 months, 1 year and 5 years were respectively 15.1%, 1.9%, 14.6% and 9.3%. Of these, eight patients had grade 3 toxicity (6.2%). There was no grade 4 toxicity. Analyses did not reveal any predictive factor for toxicity. The 5-year overall, progression-free, and specific survival rates were respectively 82.4%, 85.7%, and 93.3%. Serum prostate specific antigen concentration and cardiovascular risk factors were found to be predictive factors of deterioration in overall survival (P = 0.0028 for both). External radiotherapy for localized prostatic cancer with our moderately hypofractionated dose escalation regimen is well tolerated. In the absence of increased late toxicity, the analysis of the modes of long-term relapses will be interesting to determine the benefit of this dose escalation on local and distant relapses. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le traitement du cancer de l'œsophage non résécable et/ou chez des patients inopérables repose sur une chimioradiothérapie concomitante. Toutefois, la persistance ou la rechute locorégionale représentent le mode d'échec thérapeutique le plus fréquent. Ceci a conduit à l'émergence d'études évaluant l'intérêt d'escalader la dose au volume tumoral macroscopique au-delà de 50 Gy dans l'objectif d'améliorer le taux de contrôle locorégional. De nombreuses séries rétrospectives et méta-analyses ont conclu à des résultats discordants, certaines montrant un bénéfice à l'escalade de dose et d'autres ne montrant pas de différence. À l'heure actuelle, trois essais prospectifs randomisés (INT0123, ARTDECO [Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer] et CONCORDE) ont conclu à l'absence d'amélioration du taux de contrôle locorégional ou de celui de survie globale avec l'escalade de dose. Cet article décrit les résultats des principales études d'escalade de dose en chimioradiothérapie néoadjuvante et exclusive à partir d'une revue de la littérature. For non-operable, localized esophageal cancer, definitive concurrent chemoradiotherapy is the standard treatment. Currently, the radiation dose recommended is 50 to 50,4 Gy. However, the optimal radiation dose remains controversial. Many studies have demonstrated that locoregional failure remains a common failure pattern, most likely to occur within the original gross tumor volume. Several retrospective studies have indicated that higher radiation dose may improve local control and survival while others failed to demonstrate improved oucomes. In three randomized trials (INT0123, ARTDECO, and CONCORDE), dose escalation did not improve locoregional control nor survival, establishing 50 Gy as the standard chemoradiation dose for patients who will not undergo surgery. Here, we reviewed the results of dose escalation in the literature in the neoadjuvant and definitive settings. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

En raison des propriétés physiques de la radiothérapie par faisceau de protons (PT), qui permet de déposer l'énergie à une profondeur spécifique avec une chute rapide de la dose au-delà de cette profondeur, la protonthérapie présente plusieurs avantages théoriques par rapport à la radiothérapie par photons pour le cancer de l'œsophage. Les protons ont le potentiel de réduire la dose reçue par les tissus sains et de permettre, plus sûrement, le traitement des tumeurs proches d'organes critiques, l'augmentation de la dose, le traitement trimodal et la réirradiation. Au cours des dernières années, des études rétrospectives multicentriques de plus grande envergure ont été publiées, démontrant d'excellents taux de survie, de toxicité plus faibles que prévus et même de meilleurs résultats avec la protonthérapie qu'avec la radiothérapie par photons avec la RCMI ou l'arcthérapie volumétrique modulée (VMAT). Bien que la protonthérapie soit associée à une réduction des toxicités, des complications postopératoires et des durées d'hospitalisation par rapport à la radiothérapie par photons, ces études comportaient toutes des biais inhérents à la sélection des patients pour la protonthérapie. Ces observations ont été récemment confirmées par une étude randomisée de phase II qui a montré une diminution significative de la toxicité avec les protons par rapport à la RCMI chez des patients atteints de carcinome de l'œsophage. Actuellement, deux essais randomisés de phase III (NRG-GI006 aux États-Unis et PROTECT en Europe) sont menés pour confirmer l'intérêt des protons dans les cancers de l'œsophage localement évolués et résécables. Because of the physical properties of proton beam radiation therapy (PT), which allows energy to be deposited at a specific depth with a rapid energy fall-off beyond that depth, PT has several theoretical advantages over photon radiation therapy for esophageal cancer (EC). Protons have the potential to reduce the dose to healthy tissue and to more safely allow treatment of tumors near critical organs, dose escalation, trimodal treatment, and re-irradiation. In recent years, larger multicenter retrospective studies have been published showing excellent survival rates, lower than expected toxicities and even better outcomes with PT than with photon radiotherapy even using IMRT or VMAT techniques. Although PT was associated with reduced toxicities, postoperative complications, and hospital stays compared to photon radiation therapy, these studies all had inherent biases in relation with patient selection for PT. These observations were recently confirmed by a randomized phase II study in locally advanced EC that showed significantly reduced toxicities with protons compared with IMRT. Currently, two randomized phase III trials (NRG-GI006 in the US and PROTECT in Europe) are being conducted to confirm whether protons could become the standard of care in locally advanced and resectable esophageal cancers. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Il existe de nombreuses options de traitement pour les cancers de prostate localisés, incluant la surveillance active, la curiethérapie, la radiothérapie externe et la prostatectomie radicale. La qualité de vie reste un objectif primordial en l'absence de supériorité d'une stratégie par rapport à une autre en termes de survie spécifique avec des taux de contrôles biochimiques à long terme équivalents. Malgré une diminution significative de la toxicité digestive et urinaire grâce à la RCMI guidée par l'image, la radiothérapie externe reste un traitement étalé sur environ deux mois ou 1,5 mois, en association avec la curiethérapie. Compte tenu d'une radiosensibilité différente de cette tumeur, plusieurs études randomisées ont montré qu'un traitement hypofractionné est non inférieur en termes de contrôle biochimique et de toxicité, permettant de diviser le nombre de séances par un facteur 2 à 8. Bien que réservé encore à une population de patients sélectionnés présentant un cancer de prostate localisé, l'hypofractionnement extrême devient un vrai compétiteur de la radiothérapie externe classique ou de la curiethérapie. There are many treatment options for localized prostate cancers, including active surveillance, brachytherapy, external beam radiotherapy, and radical prostatectomy. Quality of life remains a primary objective in the absence of superiority of one strategy over another in terms of specific survival with similar long-term biochemical control rates. Despite a significant decrease in digestive and urinary toxicities thanks to IMRT and IGRT, external radiotherapy remains a treatment that lasts approximately 2 months or 1.5 months, when combined with a brachytherapy boost. Given the specific radiosensitivity of this tumor, several randomized studies have shown that a hypofractionated scheme is not inferior in terms of biochemical control and toxicities, allowing to divide the number of fractions by a factor 2 to 8. Given that SBRT becomes a validated therapeutic option for a selected population of patients with localized prostate cancer, extreme hypofractionation is becoming a strong challenger of conventional external radiotherapy or brachytherapy. [ABSTRACT FROM AUTHOR]