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Le boost de curiethérapie de bas débit de dose par iode 125 augmente la probabilité de survie biochimique au prix d'une toxicité urinaire accrue par rapport à une radiothérapie externe moderne. Nous nous sommes proposé d'étudier la toxicité urinaire et digestive du boost de curiethérapie prostatique de haut débit de dose dans une cohorte monocentrique. Les 263 premiers patients traités de 2010 à 2015 au CHU de Poitiers par irradiation conformationnelle tridimensionnelle de 46 Gy avec tomographie conique quotidienne et boost curiethérapie de haut débit de dose totale de la prostate par iridium 192, avec escalade de dose focale sur lésion index par fusion de l'IRM et de l'ultrasonographie en temps réel ont été inclus. Dix-huit patients ont été exclus, pour second cancer synchrone, atteinte ganglionnaire/métastatique, et radiothérapie externe en dehors du CHU. Il s'agit d'une étude rétrospective de la toxicité aiguë (moins de 6mois) et chronique (selon les Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAEv4.0), initialement à 1 mois, puis annuellement. Les données de 245patients ont été analysées, avec un suivi médian de 4,15 ans [0,6 ;7,5 ans]. Selon la classification du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 49 % des cancers étaient de haut risque, 43 % de risque intermédiaire, 9 % de risque faible avec dépassement capsulaire à l'IRM. Il y a eu 78 % d'hormonothérapies prescrites, dont 81,2 % de longue durée, 7 % de radiothérapies externes ganglionnaires pelviennes. Le volume prostatique moyen était de 35,4 cm3 [11,1 ;88,1 cm3], le nombre moyen d'aiguilles de 20 [14 ;24]. La dose de curiethérapie de haut débit de dose prescrite dans le volume cible anatomoclinique était chronologiquement de 2 × 7,5 Gy (n = 18), 2 × 9 Gy (n = 12), 2 × 10Gy (n = 124), 14 Gy (n = 1) et 15 Gy (n = 88). Le taux de toxicité urinaire de grade 2 aiguë était de 86 %, tardive 62 %, de grade 3 aiguë 0 %, tardive 4,5 % (n = 11) en incidence cumulée (sept urétrotomies internes, une résection prostatique trandurétrale, deux dilatations, une dérivation extra-anatomique de type Bricker), 1,6 % (n = 4) persistaient aux dernières nouvelles (une sonde à demeure pour incontinence secondaire à une urétrotomie, deux pollakiuries horaires, une chirurgie de type Bricker). Le taux de toxicité digestive de grade 2 aiguë était de 20 %, tardive de 16 %, de grade 3 aiguë 0 %, tardive 0,4 % (n = 1) en incidence cumulée (rectorragies résolutives sous caisson hyperbare). La probabilité de survie sans récidive biochimique était de 94,7 %. Pour le cancer de prostate localement évolué, notre étude a retrouvé une toxicité urinaire et digestive cumulée de grade 3 faible en faveur de l'utilisation du boost par curiethérapie de haut débit de dose par rapport au bas débit de dose par iode 125. Ce résultat doit être confirmé en situation prospective et multicentrique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Objectif de l’étude Le traitement total de la prostate par une technique de curiethérapie de rattrapage par iode 125 s’accompagne d’une toxicité urinaire plus sévère quand de première intention. Les deux voies d’amélioration sont la curiethérapie focale, qui nécessite une sélection des patients par cartographie et IRM ou l’utilisation de l’iridium 192 à haut débit de dose. Nous présentons les résultats d’une cartographie permettant une sélection des patients pour une curiethérapie focale de rattrapage de haut débit de dose. Matériel et méthode Nous avons sélectionné les patients en récidive locale (Phoenix, TEP à la choline, IRM 3 T), la confirmation a été faite par cartographie transpérinéale avec le module Varipath du logiciel Vitesse de haut débit de dose. Le traitement était une curiethérapie focale, en temps réel, de haut débit de dose, bifractionnée de 2 fois 10 Gy espacées de 4 à 6 heures. Résultats Sur 28 cartographies successives, la situation initiale comportait 43 % de lésions de bas risque, 43 % de risque intermédiaire, 14 % de haut risque, 18 % de curiethérapies, 82 radiothérapies externes (moyenne : 74,5 Gy, déviation standard : 5,6). Vingt-sept lésions ont été confirmées histologiquement (96 %). Le nombre de biopsies totales était en moyenne de 28,1 (déviation standard : 5,4) ; le nombre de biopsies positives était en moyenne de 6,2 (déviation standard : 5,9). Le nombre de biopsies positives ciblées était en moyenne de 2,4 (déviation standard : 2,1). Les paramètres de curiethérapie étaient le volume de la prostate (moyenne : 24,5 cm3 ; déviation standard : 9,3), le volume cible anatomoclinique (CTV) traité (moyenne 18,1 cm3 ; déviation standard : 9,8), le volume tumoral macroscopique (GTV ; moyenne 1,1 cm3), le volume cible biologique (biological target volume , BTV ; moyenne : 2,1 cm3), le type de curiethérapie : ultrafocale (3 %), hémiglande (14 %), Cross Hockey (25 %), subtotale (25 %), total (28 %). Le taux de contrôle biologique était de 79 % avec un recul médian de 36 mois. Conclusion En situation de récidive locale après une première irradiation, les biopsies ciblées font le diagnostic dans 96 % des cas avec notre méthode. La topographie multifocale et bilatérale de la récidive ne permet pas une prise en charge ultrafocale pour épargner l’urètre. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

"Glioma Stem Cells" (GSCs) are known to play a role in glioblastoma (GBM) recurrence. Homologous recombination (HR) defects and cell cycle checkpoint abnormalities can contribute concurrently to the radioresistance of GSCs. DNA repair protein RAD51 homolog 1 (RAD51) is a crucial protein for HR and its inhibition has been shown to sensitize GSCs to irradiation. The aim of this study was to examine the consequences of ionizing radiation (IR) for cell cycle progression in GSCs. In addition, we intended to assess the potential effect of RAD51 inhibition on cell cycle progression. Five radiosensitive GSC lines and five GSC lines that were previously characterized as radioresistant were exposed to 4Gy IR, and cell cycle analysis was done by fluorescence-activated cell sorting (FACS) at 24, 48, 72, and 96 h with or without RAD51 inhibitor. Following 4Gy IR, all GSC lines presented a significant increase in G2 phase at 24 h, which was maintained over 72 h. In the presence of RAD51 inhibitor, radioresistant GSCs showed delayed G2 arrest post-irradiation for up to 48 h. This study demonstrates that all GSCs can promote G2 arrest in response to radiation-induced DNA damage. However, following RAD51 inhibition, the cell cycle checkpoint response differed. This study contributes to the characterization of the radioresistance mechanisms of GSCs, thereby supporting the rationale of targeting RAD51-dependent repair pathways in view of radiosensitizing GSCs.

Background: Radioresistant glioblastoma stem cells (GSCs) contribute to tumor recurrence and identification of the molecular targets involved in radioresistance mechanisms is likely to enhance therapeutic efficacy. This study analyzed the DNA damage response following ionizing radiation (IR) in 10 GSC lines derived from patients., Methods: DNA damage was quantified by Comet assay and DNA repair effectors were assessed by Low Density Array. The effect of RAD51 inhibitor, RI-1, was evaluated by comet and annexin V assays., Results: While all GSC lines displayed efficient DNA repair machinery following ionizing radiation, our results demonstrated heterogeneous responses within two distinct groups showing different intrinsic radioresistance, up to 4Gy for group 1 and up to 8Gy for group 2. Radioresistant cell group 2 (comprising 5 out of 10 GSCs) showed significantly higher RAD51 expression after IR. In these cells, inhibition of RAD51 prevented DNA repair up to 180 min after IR and induced apoptosis. In addition, RAD51 protein expression in glioblastoma seems to be associated with poor progression-free survival., Conclusion: These results underscore the importance of RAD51 in radioresistance of GSCs. RAD51 inhibition could be a therapeutic strategy helping to treat a significant number of glioblastoma, in combination with radiotherapy.

Recent data suggest that inhibition of the Hedgehog pathway could be a therapeutic target for glioblastoma. Alkaloid cyclopamine inhibits Hedgehog signaling, depleting stem-like cancer cells derived from glioblastoma. However, this compound is toxic for somatic stem cells, preventing its use for clinical applications. In this study, we tested a derivatization product of cyclopamine in the form of cyclopamine glucuronide prodrug (CGP-2). This compound was used in vitro and in vivo toward glioblastoma-initiating cells (GIC). Results obtained in vitro indicate that CGP-2 is active only in the presence of β-glucuronidase, an enzyme detected in high levels in necrotic areas of glioblastomas. CGP-2 decreased proliferation and inhibited the self-renewal of all GIC lines tested. Hedgehog pathway blockade by 10 μmol/L of CGP-2 induced a 99% inhibition of clonogenicity on GICs, similar to cyclopamine treatment. Combination of CGP-2 with radiation decreased clonogenic survival in all GIC lines compared with CGP-2 alone. In a subcutaneous glioblastoma xenograft model, a two-week CGP-2 treatment prevented tumor growth with 75% inhibition at 8 weeks, and this inhibition was still significant after 14 weeks. Unlike cyclopamine, CGP-2 had no detectable toxic effects in intestinal crypts. Our study suggests that inhibition of the Hedgehog pathway with CGP-2 is more effective than conventional temozolomide adjuvant, with much lower concentrations, and seems to be an effective therapeutic strategy for targeting GICs., (©2014 American Association for Cancer Research.)